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摘要

背景:二尖瓣主动脉瓣(BAV)是最常见的先天性心脏畸形，60-80%的患者伴有升主动脉扩张。在BAV和三尖瓣(TAV)患者之间，已经注意到主动脉壁结构的差异。本研究的目的是分析BAV患者主动脉病变血流动力学与血管壁结构之间可能的相关性。方法:行主动脉瓣置换术的BAV(36例)和三尖瓣(TAV)患者(17例)行术前流量MRI评估，检测近端主动脉最大流量应激区。基于这些MRI数据，在手术中收集成对的主动脉壁样本(即最大射流冲击区域(射流样本)和对侧主动脉壁(非射流样本))。喷射和非喷射样本根据7个组织病理特征进行分级，称为病理评分。结果:比较BAV和TAV的射流和非射流样本，即使修正了主动脉狭窄/反流、主动脉扩张和中缝位置，射流冲击最大的区域在外膜、中膜和外膜的病理评分没有任何差异。在喷射样本中，BAV和TAV的内介质均显示肌动蛋白表达缺失(p<0.0001)，两组患者内膜厚度均显著增大(BAV p=0,0005, TAV p=0,0041)。结论BAV组和TAV组的主动脉壁在射流侧均有内层的激活。

关键字

二尖瓣，切应力，主动脉病，组织病理学，三尖瓣

简介

二尖瓣主动脉瓣(BAVs)与主动脉扩张和剥离的风险增加有关[1,2]。很多研究都集中在BAV患者主动脉病变的发病机制上，大致可分为遗传和血流动力学两大类。BAV和三尖瓣(TAV)患者之间的主动脉壁组织病理学结构存在差异[3-6]。所有BAV患者的升主动脉壁的特征是血管平滑肌细胞(VSMC)[3]的不成熟和较少的老化组织病理学特征，如炎症和囊性内侧变性(CMD)[7]。最近，美国心脏病学会/美国心脏协会在澄清声明中承认了两种瓣膜类型之间的主动脉壁结构差异，指出BAV和TAV之间的升主动脉组织学性质不同，这增加了BAV患者[8]中主动脉壁更容易扩张的可能性。一些研究尝试通过检测分子生物学因素来鉴定那些主动脉明显未扩张但可能增加主动脉并发症易感性的BAV患者[4,9]。

此外，与瓣膜相关的血流动力学在BAV主动脉并发症发生中的作用也在研究中[10-12]。流量敏感心脏磁共振成像(flow -sensitive cardiac magnetic resonance imaging, CMR)具有升主动脉全容积覆盖(4维4D flow CMR)，可以可视化和测量主动脉三维血流模式，如流动射流、涡旋和螺旋流。有研究表明，即使是非狭窄性或反流性的BAVs仍与升主动脉的紊乱流动模式有关，并伴有壁剪切应力的局部增加[13,14]。然而，问题仍然是，射流对升主动脉壁的影响是否足以解释BAV和TAV之间观察到的主动脉壁结构差异。主动脉壁的血流动力学影响是否与升主动脉扩张、瓣叶中缝位置或主动脉瓣狭窄或不全有关尚不清楚。为了寻找解决方案，我们研究了BAV和TAV患者的血流动力学对升主动脉壁组织病理学的影响。我们通过流动磁共振成像测量了最大射流冲击区域，并分析了成对射流和非射流样本的BAV和TAV主动脉壁组织的组织病理学特征。

材料和方法

伦理批准

样本收集和处理是根据巴德贝尔卡中心医院医学伦理委员会的官方指导方针进行的。所有患者均给予书面知情同意。

研究人群和术前心脏相位对比电影磁共振成像检查

从2012年1月到2014年2月，在德国Bad Berka中心医院，对所有伴有狭窄或返流的BAV或TAV患者进行主动脉瓣置换术(AVR)，同时或不同时进行近端主动脉置换术，前瞻性评估。共纳入36例BAV患者(平均年龄55.8±8.7岁，72%为男性)和17例TAV患者(平均年龄60±8.9岁，82%为男性)。BAV和TAV患者根据主动脉扩张、主动脉狭窄或返流及中缝位置(BAV患者)分为6组。术前通过超声心动图和心脏相位对比电影磁共振成像(MRI)评估所有患者主动脉瓣的形态和功能。如果主动脉瓣的二维(2D)短轴成像显示仅存在分隔两个主动脉瓣尖的两条缝，则认为该主动脉瓣为二尖瓣。然而，关于主动脉瓣二瓣畸形的最终决定是基于外科医生对瓣膜解剖结构的术中描述，即存在三个正常的TAV瓣膜和两个正常的BAV瓣膜。根据指南[15]定义主动脉瓣狭窄和反流。

术前通过经胸超声心动图和MRI测量近端主动脉内径。扩张定义为升主动脉壁直径达到45mm或更大[8]。患者特征如表1所示。

表1。病人的特点

变量		TAV-AoS n = 7	TAV-AoR n = 10	BAV-AoS 碾压混凝土/ NCC n = 8	BAV-AoS 碾压混凝土/ LCC n = 14	BAV-AoS 碾压混凝土/ LCC n = 6	BAV-AoR 碾压混凝土/ LCC n = 8
年龄(年)		62±6	58±11	55±10	59±7	60±10	49±3
男性的性别		6 (86%)	8 (80%)	5 (63%)	10 (71%)	5 (83%)	6 (75%)
近端主动脉(毫米)		38±4	50±3	40±4	38±4	49±1	55±5

TAV:三尖瓣，BAV:二尖瓣，AoS:主动脉瓣狭窄。主动脉瓣返流

所有患者术前均行心脏相位对比电影MRI检查，以检测升主动脉近端射流冲击最大的区域。单次心脏无造影剂MRI (Avanto 1.5 t扫描仪;西门子，Erlangen，德国)，包括左心室流出道(LVOT)和近端主动脉的结构、功能和相速度编码成像，如先前所述[16]。图1显示了流速编码窗口中射流的位置和射流与主动脉壁的夹角。

图1所示。图改编自Girdauskas等人(29)。由流速编码相位对比成像(CMR)识别的收缩峰值流速射流与直接接触的主动脉区域之间的夹角。(A)主动脉近端收缩流射流与主动脉壁接触处横断面线;(B)切线，垂直于A线;α = B线与经瓣膜血流矢量的夹角(即射流/主动脉夹角)。心脏磁共振。

组织样本

基于术前MRI分析，我们从仅行孤立AVR的患者的主动脉切开术切口和同时行升主动脉置换术的患者术中切除的主动脉组织中收集了两份主动脉标本。第一个通过MRI分析确定的从最大射流冲击区域获得的主动脉标本被称为“射流样本”。第二个样本从主动脉壁对面采集，称为“非喷射样本”。两种样品均由德国耶拿大学医院病理学研究所固定在4.5% pH缓冲福尔马林中，并嵌入石蜡中。在莱顿大学医学中心，横切面安装在预涂覆的Starfrost载玻片上(Klinipath BV, Duiven, the Netherlands)。

组织病理学参数及分析

横切面(5µm)分别用苏木精-伊红、间苯二酚-品红、α平滑肌肌动蛋白(αSMA)和22α平滑肌肌动蛋白(SM22α)染色。染色方案已在我们小组之前的论文(3)中详细描述。4 μ m切片进行MOVAT五色染色，染色方案与[17]之前描述的一样。

病理学评分是基于总和评分[7,16]和最近发表的关于[18]主动脉手术病理的共识论文。我们选择了组织病理学参数，如果适用的话，对内膜、中膜和外膜进行(半)定量分级。研究如下参数:1)mµm的内膜结构，包括内皮细胞和亚内皮层结构以及内膜绝对厚度(内皮层与第一个主要内部弹性层之间的距离，不包括动脉粥样硬化区)。2)内膜动脉粥样硬化指数从0(无)、2(轻度)、4(中度)到6(重度)。3)内侧VSMC分化,表达式的基础上分化VSMC标记SM22α(19),索引从0(没有表达VSMCs), 2(表达式在不到三分之一的VSMCs), 4(表达式是否所有VSMCs)到6(表达超过三分之二的所有VSMCs), 4)内侧弹性纤维降解(EFD)索引从0(无)、2(轻微),4(温和)6(严重),5)内侧黏液状的细胞外基质堆积(MEMA)索引从0(无)、2(轻微),4(中等)至6(严重)。6)中膜VSMC核丢失(CMD)，编号从0(无)，2(轻度)，4(中度)到6(严重)和7)外膜炎症(外膜中存在细胞浸润)，编号从0(无炎症细胞)，2(少量细胞)，4(细胞群)到6(大簇细胞)。

我们对αSMA在从0(所有VSMCs中不到三分之一表达)到6(所有VSMCs中超过三分之二表达)的内基质中的表达进行了额外的分析。

所有标本由两名独立的研究人员进行评估，他们对主动脉标本的采集地点(即喷射样本与非喷射样本)不知情。

统计分析

患者变量和结果采用标准定义。分类变量用百分比表示，连续变量用有范围的平均值±标准差表示。所有分析均采用IBM SPSS 19.0软件(IBM公司，New York, NY, USA)进行。对于非喷射vs喷射的影响，我们计算了两种情况之间的比值。为了适应重复的，在患者(非喷射vs喷射)，四类有序的结果，我们使用广义估计方程(GEE)应用重复测量顺序逻辑回归来计算非喷射vs喷射状态的优势比，调整可能的其他预测因素。

结果

非喷射型二尖瓣和三尖瓣升主动脉壁标本的差异

描述的病理评分首先在BAV和TAV患者的非喷流样本中进行评估，在比较喷流与非喷流一侧之前，均为非喷流和扩张。

升主动脉壁由三层组成:内膜、中膜(大致由内、中、外中膜等部分组成)和外膜(图2)。

图2。非扩张TAV(非喷流侧)升主动脉壁横切面(5μm)，染色为间氧苄二素(a)、苏木精伊红素(B)和α平滑肌肌动蛋白(αSMA) (C)。箭头表示内膜(i)、中膜(m)、外膜(a)、内膜(im)、中膜(mm)和外膜(om)。规模100μm。

tav组内膜明显较bav组厚(p=0.004)。TAV组内膜动脉粥样硬化较BAV组更为严重(p=0.044)。

在扩张的tav中，培养基显示明显分化的VSMCs (p=0.001)、MEMA (p=0.018)(图3A)，并伴有EFD (p=0.001)(图3B)和CMD (p=0.001)(图3C)。体外炎症在BAV和TAV样本中均不明显。在扩张和非扩张BAV和TAV人群中所描述的内膜和中膜的差异与早期对不同人群的研究一致，除了炎症[3]的发生率外。

图3。升主动脉壁中层横切面，扩张的TAV(非喷流侧)，用MOVAT五色染色(a)，间苯二酚-品红素(B)和α平滑肌肌动蛋白(αSMA)染色(C)。箭头显示2A的细胞外基质积累(MEMA)， 2B的弹性纤维丢失和碎裂，2C的VSMC核丢失。比例尺50μm。

二尖瓣和三尖瓣标本中射流与非射流的差异

为了研究血流动力学的影响，在BAV组和TAV组中对射流侧和非射流侧的病理评分进行了配对比较(表2)。即使修正了主动脉扩张、中缝位置以及主动脉瓣是否狭窄或反流，射流侧和非射流侧的内膜动脉粥样硬化、内侧VSMC分化、EFD、MEMA和CMD的差异仍然不显著。尽管在主动脉外中层和中中层有相同的病理评分，但BAV和TAV的内中层和内膜的射流和非射流样本之间存在一些差异，这些差异没有被病理评分中所研究的参数所涵盖。首先，与BAV和TAV之间内膜厚度的差异无关，正如非射流样本所描述的那样，我们观察到BAV (p=0.0005)和TAV (p=0.0034)患者中射流侧内膜增厚显著增加(图4A-F，图3G)。然而，射流样品和非射流样品之间的膜介质厚度没有显著差异。

表2。结果

2021年版权燕麦。所有权利reserv

特性	分数	BAV-jet n (%)	BAV-non喷射 n (%)	p价值	优势比	95% C.I.
动脉粥样硬化	0	33 (91)	30 (91)	0.371	1.729	0.521 - -0.5733
	2	1 (3)	1 (3)
	4	1 (3)	2 (6)
	6	1 (3)	0 (0)
SMC分化	0	3 (9)	0 (0)	0.395	1.517	0.581 - -3.962
	2		28 (80)		29日(85)
	4		4 (11)		5 (15)
	6		0 (0)		0 (0)
工艺流程图	0	31 (86)	29日(88)	0.744	0.920	0.558 - -1.517
	2	4 (11)	3 (9)
	4	1 (3)	1 (3)
	6	0 (0)	0 (0)
MEMA	0	7 (20)	5 (15)	0.453	1.246	0.702 - -2.210
	2		26日(74年)		27 (82)
	4		2 (6)		1 (3)
	6		0 (0)		0 (0)
CMD	0	29日(81)	32 (94)	0.051	0.235	0.059 - -1.041
	2	7 (19)	2 (6)
	4	0 (0)	0 (0)
	6	0 (0)	0 (0)
动脉粥样硬化	0	8 (57)	11 (69)	0.569	0.828	0.433 - -1.585
	2	4 (29)	4 (25)
	4	1 (7)	1 (6)
	6	1 (7)	0 (0)
SMC分化	0	1 (7)	0 (0)	0.586	1.007	0.982 - -1.034
	2	1 (7)	2 (13)
	4	5 (33)	6 (40)
	6	8 (53)	7 (47)
工艺流程图	0	7 (44)	6 (38)	0.672	1.190	0.532 - -2.660
	2	4 (25)	6 (38)
	4	4 (25)	3 (19)
	6	1 (6)	1 (6)
MEMA	0	1 (8)	1 (7)	0.514	0.715	0.262 - -1.957
	2	5 (39)	8 (53)
	4	7 (54)	6 (40)
	6	0 (0)	0 (0)
CMD	0	6 (40)	5 (33)	0.987	0.994	0.467 - -2.113
	2	3 (20)	5 (33)
	4	4 (27)	3 (20)
	6	2 (13)	2 (13)

我们进一步观察到，与内介质交界的内部弹性片层在射流中比非射流侧更破碎。它呈扇形散开，使内膜和内膜之间的界限模糊。因此，在所有被研究的标本中，内皮层与第一个标记的内部弹性片层之间的距离在射流一侧显得更大(图4A-F)。除了内皮层与内部弹性层之间的距离增大外，内膜层的结构也发生了变化。所有BAV和TAV的非喷流样本内膜几乎没有表达αSMA的细胞(图4C)，而喷流样本中αSMA的表达明显增加，主要在内膜外(图4F)。在内基质中，与外内膜αSMA表达增加相反，BAV和TAV喷流侧αSMA表达显著降低(p<0.0001) (p=0.0074)(图4F，图4H)。内介质中αSMA表达的降低并不伴随弹性纤维的丢失或内介质中核的丢失(图4D,E))。喷射和非喷射样本之间的观察差异与主动脉扩张、中缝位置以及主动脉瓣是否狭窄和反流无关。

图4。扩张BAV中升主动脉壁的横切面(5μm)，比较无射流侧(a - c)和射流侧(D-F)。切片染色为苏木精伊红(HE) (A,D)，间苯二酚品红(RF) (B,E)和α平滑肌动蛋白(αSMA) (C,F)。内膜的边缘和内部媒体由虚线表示,显示明显厚内膜飞机相比non-jet边(图G)。在飞机端增加αSMA表达的外增厚内膜(F,用*表示)以及显著降低αSMA表达内心的媒体(F,表示* *),图H),然而不是伴随着失去弹性的薄片(E)或VSMC核(D)的媒体。规模100μm。

讨论

二瓣畸形是最常见的心脏畸形，增加了主动脉扩张和剥离等并发症的风险。为了寻找导致并发症易感性增加的因素，遗传和血液动力学的解释已经被提出。在本研究中，我们旨在通过研究流动/剪切应力对升主动脉壁结构的影响来探讨血流动力学理论。病理学评分主要关注7个组织病理学参数:内膜结构、内膜动脉粥样硬化、内侧VSMC分化、EFD、MEMA和CMD以及外膜炎症。结果显示，在目前的患者人群中，我们可以证实早期描述的BAV和TAV患者之间的差异[3,7]，我们现在可以补充说，这与主动脉壁无射流和射流侧一致。在成对喷流和非喷流样本之间，BAV和TAV的外膜和中膜的病理评分中描述的组织病理学特征是相似的。即使校正了BAV的中缝位置、主动脉扩张和主动脉瓣功能障碍等因素。

用于病理评分的参数不允许我们检测射流组和非射流组在中、外介质中的差异。然而，在内中膜和内膜中观察到射流相关的变化。

与配对的非喷射样品相比，BAV和TAV喷射样品的内膜厚度显著增加。内基质中VSMC肌动蛋白表达几乎完全缺失。在文献数据[19-23]的支持下，我们提出了一个与流相关的现象。人类VSMC高度专门化，并具有独特的能力，伴随VSMC肌动蛋白的丢失，经历从静止收缩状态到更增殖的合成状态[19]的表型切换。VSMCs从收缩状态到合成状态的去分化可发生在局部环境线索的变化中，如通常调节VSMCs表型的血流动力学环境[20,21,23]。

合成的vsmc增殖、迁移并产生ECM组分[19]。在大动脉转位未经治疗的患者中，已有血流介导的VSMC去分化的报道。肺动脉暴露于来自体循环的剪切应力增加的情况下，也显示VSMC肌动蛋白在内、中介质中的表达缺失，内皮细胞层与内部弹性片[22]之间的距离增加。在人动脉导管内膜增厚的发展过程中，血管受到明显的血流动力学应力，在内膜垫[24]中观察到VSMCs表型αSMA不良群体。生长中的冠状动脉侧支[25]新生内膜中也有VSMCs去分化。在我们的研究中，非射流样品的内介质显示αSMA的表达，而在射流样品中，αSMA的表达丢失，并在内膜层看到表达的增加，这可以与Schaper[25]描述的冠状动脉侧枝血管新内膜的形成相比较。内培养基中SMA表达的缺失和VSMC核的不缺失也是VSMC表型切换到非收缩状态的支持，这通常是迁移和增殖的先决条件[19,26]。因此，我们假设，内基质内的收缩VSMCs在射流的影响下去分化，并迁移到内膜层产生ECM，促进细胞进一步涌入，导致内膜增厚。人造VSMCs的迁移导致内膜增厚在动脉粥样硬化的发病机制中得到了广泛的研究，证实了很大一部分实验性内膜增厚来自VSMCs[19,27,28]。

正常功能的baf与升主动脉血流模式紊乱有关，并伴有射流冲击的区域性增加[13,14]。BAV的功能表型(狭窄或返流)与二尖瓣主动脉病变的严重程度显著相关[29,30]。在我们的研究中，即使对主动脉狭窄/反流、升主动脉扩张和中缝位置进行了校正，我们也无法重现中间中层的这些病理评分特征的差异。

重要的是，20-40%的BAV患者没有发生主动脉并发症，这意味着BAV人群在主动脉疾病的易感性方面是不均匀的。在我们的研究中，所有的BAV患者和研究人员都可以看到主动脉壁内层所描述的射流介导的变化。所观察到的内膜和内中膜组织病理伴随VSMC表型切换是一种更为普遍的血管病理现象，很可能与许多血管重构情况下观察到的血流动力学改变和剪切应力有关[19-26]。

总之，BAV主动脉病变的特征似乎不是由与BAV血流模式改变相关的血流动力学因素介导的。TAV和BAV患者均可观察到与射流相关的内膜增厚，且与扩张无关。因此，BAV中发现的主动脉病变很可能主要与发育障碍有关，也可能是遗传障碍。

确认

没有一个

资助声明

没有一个

的利益冲突

没有一个

参考文献

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