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摘要

粘附分子在几种形式的肾病的发病机制中起着关键作用。在本综述中，讨论了它们在肾病（特别是肾病）中的作用及其作为生物标志物的诊断应用。粘附分子which belong to the chemokine’s family (interleukin-18 and RANTES), and the immunoglobulin superfamily (intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1) are reportedly elevated in diabetic nephropathy, and can thus serve as predictors of the disease. Both intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) are also highly expressed in other nephropathies, such as proliferative grades of lupus nephritis, Ig A nephropathy, gouty nephropathy, membranous nephropathy, and minimal change nephropathy. However, there is still poor documentation on the role of other adhesion molecules like intercellular adhesion molecule-2 (ICAM-2) and P-selectin in nephropathies despite recent reports about the utility of E-selectin and P-selectin as predictive biomarkers of diabetic nephropathy.

关键字

黏附分子、生物标志物、白细胞介素-18、rantes、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、肾病

介绍

粘附分子是指多种配体/受体分子，它们可以促进细胞与其他细胞或细胞外基质[1]的粘附。根据分子、结构和功能的不同，将其分为三大类，分别是整合素、选择素和免疫球蛋白超家族中的整合素。然而，趋化因子作为配体结合特定的内皮细胞或细胞外基质受体已经被描述和认为是粘附分子[2]。

在健康和疾病中，细胞黏附在以下过程中至关重要:白细胞[3]的再循环和运动，细胞分化和组织组织维持组织结构[4]，免疫细胞[5]的激活和通讯，以及肿瘤细胞[6]的增殖和转移扩散。

具体而言，白细胞粘附是炎症中的一个基本事件，因为白细胞已被报道为几种类型的肾小球肾炎、血管炎、肾小管间质肾炎和同种异体移植排斥反应中损伤的重要介质[7,8]。此外，糖尿病肾病患者透析前后粘附分子和细胞因子水平的变化已得到证实：这一发现强调了粘附分子和细胞因子在肾脏微血管并发症中的诊断作用[9]。

在本文中，讨论了粘附分子在肾疾病（特别是肾病）和作为生物标志物的诊断应用中的作用。

粘附分子的主要基团

如前所述，粘附分子的主要家族包括整合素、选择素、免疫球蛋白超家族和趋化因子(趋化细胞因子)()。这些分子表达于白细胞、上皮细胞、内皮细胞和一些非血管细胞类型。有趣的是，它们也在常驻肾细胞上表达。它们在后者细胞上的表达很大程度上形成了它们在肾病中作用的基础。

图1。黏附分子的主要家族及其亚家族成员VLA:极晚期抗原;地震:Interleukin-18;RANTES:激活调控，正常T细胞表达和分泌;ICAM:细胞间粘附分子;血管细胞粘附分子。

整合素家族

整合素是细胞间和细胞基质黏附的基本介质。整合素的生化结构由位于细胞膜上的异源二聚体糖蛋白组成，其有两个亚基:一个较大的α链和一个较小的β链[6]。它们的分类是基于它们的β亚基的结构。因此，以下三个亚家族被确认:-1整合素或极晚期抗原(VLA)， -2整合素或白细胞整合素，和-3整合素或细胞粘附素[5,10,11]。

β -1整合素是β -1链与不同α链结合的产物，根据α链数(α)编号为VLA-1到VLA-6₁为α₆）。这些整联蛋白在白细胞，血小板，成纤维细胞，上皮细胞和内皮细胞上表达，并特征上尤其连接到细胞外基质蛋白质，特别是层粘连蛋白，胶原和纤连蛋白[1]。因此，VLA介导内皮和上皮细胞的附着到下层[12]，血小板粘附到暴露的亚内皮基质，组织修复和白细胞位点在炎症部位的局部化[6]。然而，在淋巴细胞，单核细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上表达的VLA-4起到纤连蛋白和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的受体的作用：免疫球蛋白超小心在内皮细胞上表达的免疫球蛋白的配体。因此，VLA-4促进了白细胞和内皮细胞之间的相互作用。

β-2整合素包括三个在白细胞上特异表达的成员，即LFA-1、Mac-I和p150、95。LFA-1几乎存在于所有免疫细胞上，而Mac-1和p150、95主要表达于单核细胞和粒细胞[1]。鉴于对具有不同笔名的β-2整合素的识别，提倡使用簇命名法（CD）来实现一致性。因此，这些分子也称为CD11a/CD18、CD11b/CD18和CD11c/CD18；CD11和CD18分别指α和β亚单位[13]。

-3整合素在以下细胞上表达:血小板、内皮细胞、多形核细胞和单核细胞。虽然它们都能粘附于纤维蛋白原和血管性血友病因子(VWF)，但也有一些能粘附于纤维连接蛋白和vitronectin。β -3整合素的一个成员，被称为gp IIb/IIIa，是血小板的主要整合素，在那里它能分解可溶性纤维蛋白原和VWF[1]。

选择

选择素是指三种结构相似的表面糖蛋白，包括凝集素和表皮生长因子(EGF)结构域，以及补体结合样模块[14]。命名-选择素-反映了凝集素结构域的功能相关性以及这些分子的分布和功能的选择性[1]。凝集素和EGF结构域对于介导粘附非常重要，而补体结合样模块提供了机械支持，确保凝集素和EGF结构域远离细胞表面。选择素的命名是基于它们最初被识别的细胞类型:e选择素(内皮细胞)，p选择素(血小板)和l选择素(白细胞)。e -选择素只在内皮细胞上表达，p -选择素在血小板和内皮细胞上表达，l -选择素在淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞上表达[15-17]。这三个粘附分子附着在一个或多个碳水化合物配体[18]上。

免疫球蛋白超家族

属于这一类的粘附分子本质上是整合素受体的配体。具有代表性的成员包括ICAM-1、ICAM-2(细胞间粘附分子- i和-2)和VCAM-1。ICAM-1和ICAM-2均在内皮细胞上表达，但后者的表达不受炎症刺激的影响。相比之下，内皮细胞中ICAM-1的表达随着IL-1β、TNF-α或γ-干扰素(炎症标志物[19])的激活而增加数倍。除了内皮细胞外，其他类型的细胞如白细胞、上皮细胞、树突状细胞和成纤维细胞也在炎症刺激后表达ICAM-1。最后，VCAM-1在内皮细胞和几种非血管细胞上表达，如淋巴结和皮肤中的树突状细胞、骨髓基质细胞和滑膜细胞[14]。

趋化因子

趋化因子(趋化性细胞因子)构成了一个具有四个保留半胱氨酸(C)残基的多肽超家族。根据另一个氨基酸(X)在前两个C残基之间(α或C-X-C亚家族)的位置，或这两个C残基相邻的位置(β或C-C亚家族)[1]确定两个亚家族。这两个亚家族的代表成员是白细胞介素-18 (IL-18) [C-X-C型]和R.调节一种ctivation,N正常的T.细胞E.表达和分泌(RANTES) [C-C型];它们都通过参与白细胞补充而参与炎症。这些趋化因子的作用机制类似于粘附分子，而不是经典的趋化因子。它们的细胞分布决定了反应细胞;因此，IL-18受体仅限于中性粒细胞，而RANTES或CCL-5受体则表达于嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞[20]亚群。

粘附分子与肾病

有趣的是，粘附分子也在天然肾细胞上表达。粘附分子在正常肾组织中的表达是了解其在肾病中的致病作用的关键。例如，整合素在肾组织不同部位的表达不同，这取决于整合素亚家族的成员()。在β -1整合素中，VLA-1在系膜、Bowman包膜和所有管状细胞上表达;VLA-2表达于内皮细胞和远端小管;VLA-3在系膜、内脏和顶叶上皮、内皮和远端小管上;VLA-5在系膜和内皮细胞上表达，VLA-6在所有管状细胞[1]上表达。β -2整合素之一，LFA-1，在肾小球、间质和血管的单核细胞/巨噬细胞上表达。在免疫球蛋白超家族中，ICAM-1表达于肾小球和血管内皮，VCAM-1表达于肾小球顶上皮和近端小管。在选择素中，e -选择素在管周毛细血管上表达。

白细胞粘附促进吞噬细胞与肾实质细胞[13]的动态关系。这最终在肾脏炎症的病理生理学中发挥作用。白细胞黏附可能通过促进肾小球细胞和肾小球基底膜附近的活性氧和蛋白酶的释放而导致肾小球细胞损伤和滤过屏障的改变。此外，白细胞粘附可能通过通过细胞途径产生二十烷类化合物，作为炎症部位脂质介质水平和光谱的放大器。具体来说，粘附可能启动吞噬细胞5-脂加氧酶途径，从而促进吞噬细胞产生和释放白三烯A4 (LTA)₄）[21]。

表1。黏附分子在正常肾组织中的表达

粘附分子	肾组织中的表达部位
β-1整合素 -VLA-1 -VLA-2 -VLA-3 -VLA-5 -VLA-6 β-2整合素 -LFA-1	-肾小球系膜、鲍曼囊和所有肾小管细胞 -肾小球内皮和远端小管 -肾小球系膜、内脏和壁上皮、内皮和远端小管 -glomerular mesangium和内皮 -所有小管 -肾小球单核细胞和巨噬细胞
免疫球蛋白超家族 -ICAM-1 -vcam-1	-肾小球内皮和血管内皮 -肾小球顶上皮和近端小管
选择 -E-selectin	-管周毛细血管

射电望远镜:很晚抗原;ICAM-1：细胞间粘附分子-1；VCAM-1:血管细胞粘附分子-1

首先，在肾小球，近端管状细胞和几种炎症性肾脏疾病（如活性新月状肾小球肾炎，MesangioveriferativeLyhonyphris，Ig肾病，Henoch-Schönlein血管炎和Lupus肾炎的增殖等级）中，发生在肾小球肾脏疾病中的表达增加II级和IV）[22-27]。具体地，在先进的硬化疾病中，可以降低肾小球ICAM-1水平。然而，在最小的变化肾病中，ICAM-1含量可以是正常的或变化的，而一份报告表明ICAM-1的循环水平以某种形式的肾小球肾炎[28]升高。

其次,在另一项研究评估VCAM-1表达患者肾活检标本阻力指标疾病,也许可以各种glomerulonephritides和粘附分子被发现本地表达在肾小管细胞与血管炎和新月形肾炎患者,狼疮肾炎(类二世、三世、四世和V)、IgA肾病、非甾体抗炎药(NSAIDs)[29]诱导的急性间质性肾炎。事实上，动物实验研究结果表明，增强ICAM-1和VCAM-1表达可增加狼疮肾炎患者肾实质的黏附性，并作为炎症细胞黏附肾组织并介导肾损害的途径[30,31]。有趣的是，VCAM-1水平在血管炎患者中最高，表达水平与白细胞浸润强度呈弱正相关。VCAM-l的表达模式似乎是可变的，因为尽管存在严重的浸润，但在任何疾病的血管内皮细胞中均未观察到VCAM-l的表达。然而，VCAM-l在糖尿病肾病、痛风肾病、微小变异性肾病和膜性肾病(通常不以肾白细胞浸润为特征)患者的近端小管中也有显著表达。

第三，关于选择素在肾病中的作用，e -选择素的表达尚不明确，尽管早期的报道表明，在一些急性肾小球肾炎、狼疮肾炎和IgA肾病患者的肾小球内皮细胞中，e -选择素的天然表达。但对于局灶性节段性肾小球硬化或膜性肾病[32]则不适用。

最近的研究表明，糖尿病肾病患者血清中ICAM-1、VCAM-1、e -选择素和p -选择素水平升高[9,33]。黏附分子与糖尿病肾病确实存在很强的相关性。据报道，黏附分子在糖尿病[34]患者中升高。在糖尿病肾病的发病轨迹中，由高血糖损伤引发的肾脏结构的改变与若干细胞事件和信号通路[35]的激活有关。糖尿病肾病的主要致病成分包括肾纤维化、系膜扩张、肾小球肥大、氧化应激和小管炎症[36]。鉴于ICAM-1肾小球内皮细胞上的表达和VCAM-1肾小球壁层上皮细胞和近端小管,这是不足为奇的水平这些粘附分子在糖尿病肾病:肾微血管并发症的糖尿病肾小管和肾小球病变是著名的[37]。

最后，尽管最近有报道，但关于其他粘附分子（如ICAM-2、P-选择素或L-选择素配体）在肾病中的作用的信息仍然很少。显然，粘附分子的表达增强发生在通常与白细胞浸润无关的疾病中。这可能意味着白细胞募集不是由驻留肾细胞上粘附分子的分布单独调节的，而是由直接炎症环境中化学吸引物和其他激活信号之间的联系调节的[13]。

作为生物标记的诊断应用

生物标记物可以更准确、更早地识别肾脏病理[38]，因此越来越成为改善肾病诊断和预后的可靠工具。在其他特征中，一个理想的生物标志物应该在潜在可逆的器官损伤后早期表达，并在器官损伤后迅速降低水平，以及快速可靠的测量[39]。在某些肾病的致病作用中，某些粘附分子似乎符合这些标准，因为它们在这些疾病中高度表达()。

例如，在糖尿病肾病中，已经发现了几种新的生物标志物，并被分类为肾小球生物标志物、小管生物标志物、氧化应激生物标志物、炎症生物标志物和其他生物标志物[37]。据报道，在炎症的生物标志物中，趋化细胞因子如TNF-α、IL-18和RANTES是糖尿病患者糖尿病肾病的预测因子。在一份报告中，随着糖尿病肾病进展，尿白蛋白排泄增加，尿TNF-α排泄显著增加的糖尿病患者尿TNF-α水平升高:强调了其作为预测肾微血管并发症[40]的生物标志物的前景。在其他研究中，发现糖尿病患者尿、血清IL-18水平与白蛋白排泄率呈正相关，可作为糖尿病肾病进展的预测因子[41,42]。此外，高滤过患者尿RANTES排泄率明显高于正常滤过1型糖尿病患者，这是由于高肾小球内压导致肾脏炎症(糖尿病肾病[43]的一种致病成分)。根据上述研究结果[9,33]，免疫球蛋白超家族的其他粘附分子和选择素(血清ICAM-1、VCAM-1、e -选择素和p -选择素水平)也可以作为糖尿病肾病的潜在预测因子。与正常对照组相比，在受影响的患者中有显著升高。同样，ICAM-1也可以作为其他肾病的诊断生物标志物，如活动性新月体性肾小球肾炎、血管增生性肾小球肾炎、Ig a肾病和增殖性狼疮肾炎。然而，这些潜在的生物标志物在常规临床使用前仍需要验证。

表2。黏附分子在肾病中的表达及其潜在的生物标志物

粘附分子表达	肾病	潜在/建立的生物标志物
——↑ICAM-1 正常或↓ICAM-1 ——↑VCAM-1 -P-selectin -E-selectin -RANTES -IL-18	糖尿病肾病 搞笑的肾病 -狼疮性肾炎的增殖分级 ——Henoch-Schonlein血管炎 最小的变化肾病 搞笑的肾病 -狼疮性肾炎（II-V类） 糖尿病肾病 痛风肾病 最小的变化肾病 -膜性肾病 糖尿病肾病 -同上 糖尿病肾病 -同上	血清ICAM-1__ 血清VCAM-1__ -血清p选择素和e选择素__ -血清和尿IL-18__ -尿RANTES__

ICAM-1:细胞间粘附分子-1;VCAM-1:血管细胞粘附分子-1;地震:Interleukin-18;RANTES:调节激活，正常T细胞表达和S.亵渎

^__糖尿病肾病潜在/已建立的生物标志物；^↑增加的表情;^↓减少表达

结论

粘附分子在多种肾病的发病机制中起着关键作用。鉴于它们在这些疾病的天然肾细胞中的表达增加，它们有可能成为诊断生物标志物。尽管ICAM-1和VCAM-1被广泛报道为某些肾病的预测因子，但选择素在这些疾病中的作用仍缺乏文献记载，尽管最近的研究表明它们被证明是糖尿病肾病的生物标志物。

承认

作者希望感谢在手稿准备过程中从参考文献1的文章中获得的宝贵信息。

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