阿拉伯联合酋长国总统事务部谢赫哈利法医疗城-阿吉曼医疗诊断司
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DOI: 10.15761 / IMM.1000356
线粒体DNA的母体遗传是其惊人的特征之一。它位于线粒体的基质中。负责产生atp的细胞细胞器是线粒体。很多研究都将线粒体与癌细胞的产生联系起来。癌症细胞是源于细胞核缺陷还是线粒体功能障碍，这一问题在医学研究领域引发了争议。在这篇综述文章中，我将重点介绍线粒体在肿瘤发生中的作用。
线粒体基因组是线粒体的DNA，是母亲严格遗传的，是一个16569碱基对的长圆形双链DNA(外重内轻)，有编码区和非编码区[称为控制区，由高变区1 (HV1)和高变区2 (HV2)组成]，编码区编码2个核糖体RNA基因，22个转移RNA基因，13个参与电子传递链[1]的蛋白质编码序列[ATP合酶的2个亚基，3个细胞色素氧化酶亚基，7个NADH脱氢酶亚基和1个细胞色素b]。线粒体是细胞质的细胞器，它们有双层膜[一个外膜和一个内膜，在膜间空间之间]，ATP合酶和电子传递链蛋白位于线粒体的内膜上[2]。线粒体负责生产能量，为整个细胞提供燃料，这是由三磷酸腺苷[atp]的产生，这些是由氧化磷酸化过程形成的，这被称为线粒体[1]中的柠檬酸循环。此外，还有一些不受线粒体基因组指导的线粒体蛋白质，核DNA可能编码在线粒体核糖体[2]中合成的蛋白质。在这篇综述文章中，我将讨论线粒体在肿瘤发生中的作用，将肿瘤细胞的起源和机制与线粒体的功能联系起来，从而引出这些基本概念。
教条的角色!癌症是一种遗传疾病。教条是无可辩驳的真理，它是一个不再被挑战或研究的概念;教条是牢不可破的。哈纳汉和温伯格在2011年发表了一篇题为《癌症的标志:下一代》的论文，巩固了这一信条。正如他们所宣称的那样，体细胞突变理论是教条的基础，这意味着癌细胞的加速增殖是由于抑制或刺激细胞分裂的基因(肿瘤抑制基因或原癌基因)的突变，当他们声称癌细胞的能量代谢失调是由诱导增殖的癌基因[3]控制时，他们保留了教条。这意味着癌细胞纯粹是正常细胞的核DNA缺陷的结果。另一个维护教条的例子是斯特拉顿、坎贝尔和富特雷的工作，他们已经在他们发表的论文《癌症基因组》中提到。在2009年的研究中发现，癌细胞是由一系列的偶然突变产生的，他们预测一个正常细胞中至少有4个随机突变的积累足以将其转化为一个癌细胞[4]。
塞弗里德,弗洛雷斯、波夫和达戈斯蒂诺他们在2014年发表了一篇论文，题为《癌症是一种代谢疾病:他们强调癌症的转移是阶梯式的，癌细胞1)侵入局部组织，2)进入循环系统，3)在免疫系统中存活，4)免疫抑制免疫系统，5)离开循环系统，6)形成继发肿瘤，这是一个非随机转移级联，很难想象它是由随机的体细胞突变[14]引起的。他们收集了以前挑战体细胞突变理论的实验研究;以便得出结论。
其中一个选择是麦金内尔，戴金斯，拉巴特，他们将三倍体青蛙肾肿瘤细胞的细胞核移植到去核卵中，这些卵已成熟成为蝌蚪，但不能进一步分化为三倍体青蛙，而蝌蚪[从青蛙肾细胞肿瘤细胞核中克隆]与任何肿瘤[6]均无明显区别。另一项备受关注的工作是Li、Connelly、Wetmore、Curran和Morgan的研究，他们通过将髓母细胞瘤的细胞核移植到胚胎干细胞中，研究了髓母细胞瘤(一种脑瘤)，结果是这些胚胎干细胞停止分化，没有出现髓母细胞瘤[7]的迹象。Hochedlinger等人在2004年发表了一篇论文"通过核移植重编程黑素瘤基因组"他们提取黑素瘤肿瘤并从遗传学上描述黑素瘤基因组中的突变，然后他们将黑素瘤肿瘤的细胞核移植到胚胎干细胞中;为了克隆小鼠，他们惊奇地观察到，没有证据表明小鼠是从黑素瘤肿瘤中克隆出来的，因为没有看到肿瘤，而且小鼠流产了[8]。Seyfried, Flores, Poff， & D’agostino指出，在移植的癌细胞细胞核中显然存在某种东西阻碍了受体细胞的发育，并没有引起标志性的表型，这符合癌细胞源于细胞核缺陷的教条，这些发现与肿瘤发生的体细胞突变理论[5]完全不一致。
Kaipparettu等人的一项进化研究题为“来自非癌线粒体的串扰可以通过抑制致癌途径抑制转移细胞的肿瘤特性”。发表于2013年，他们用非癌细胞的线粒体替换了高度恶性的乳腺癌细胞的线粒体，结果很好，癌细胞停止了增殖，然后他们决定逆转实验，这意味着他们用转移性极强的乳腺癌细胞的线粒体替换了生长缓慢的癌细胞的线粒体，有趣的是，他们发现生长缓慢的癌细胞变成了侵略性快速生长的癌细胞[9]。Seyfried, Flores, Poff， & D 'Agostino总结了实验研究Kaipparettu等人。在图1中。因此，这意味着癌症不是由于细胞核的功能障碍，而是由于线粒体的失调，而这种癌症起源的机制被Warburg癌症理论解释了。
图1所示。绿色的细胞核代表正常的细胞核，绿色的细胞质代表正常的线粒体，红色的细胞核代表肿瘤细胞核，红色的细胞质代表肿瘤线粒体
1)和2)不出所料，正常细胞核和正常线粒体产生正常细胞，肿瘤细胞核和肿瘤线粒体产生肿瘤细胞;3)具有正常线粒体的肿瘤细胞核通向正常细胞;4)正常细胞核与肿瘤线粒体结合形成肿瘤细胞。改编自2014年Seyfried、Flores、Poff和D 'Agostino的《癌症作为一种代谢疾病:对新疗法的影响》，癌症能量代谢和治疗，第2页。版权2013牛津大学出版社[5]
奥托·沃伯格于24日发表了一篇论文th1956年2月发表的题为《癌细胞的起源》的论文中，他清楚地阐述了癌细胞是如何工作的。他宣称，从正常细胞到癌细胞的转变是由于细胞呼吸受损，这发生在线粒体中，以及发酵增加，这发生在细胞[10]的细胞质中。葡萄糖通过一种叫做糖酵解的代谢途径被细胞吸收，其结果是葡萄糖转化为丙酮酸(一个葡萄糖分子会分解成两个丙酮酸分子)[10]。丙酮酸分子的目的地将根据细胞中氧气的可用性来确定。如果细胞中有足够的氧气，丙酮酸将进入线粒体中的柠檬酸循环，通过氧化磷酸化(NADH或FADH的电子转移)进行处理2来啊2通过一系列的电子载体];产生36个三磷酸腺苷[atp]分子，这个机制被称为细胞呼吸[10]。
另一方面，在细胞缺氧的情况下，丙酮酸分子通过发酵转化为乳酸[乳酸的去质子化形式]，从而产生2分子三磷酸腺苷[atp]，这种从氧化磷酸化到糖酵解[仅代表发酵]的转变被描述为厌氧糖酵解，称为巴斯德效应[10]。
相比之下，Warburg观察到癌细胞的行为是不同的。Warburg提到癌细胞有充足的氧气，它们不会通过氧化磷酸化来处理丙酮酸盐，而是倾向于进行发酵，他把这个过程描述为有氧糖酵解，命名为Warburg效应[10]。因此，线粒体故障导致细胞呼吸减少或破坏，导致细胞发酵显著增加，这是癌细胞的基本特征，这就是Warburg癌症理论的定义。
2009年，Pavlides等人发表了另一篇论文，介绍了线粒体在肿瘤发生中的新作用，题为“反向Warburg效应:癌症相关成纤维细胞和肿瘤基质中的有氧糖酵解”。癌细胞和周围环境中的细胞(称为基质细胞)之间的交流有助于推动肿瘤的进展[11]。Pavlides等解释说，癌细胞分泌活性氧(ROS)在基质细胞中诱导氧化应激，导致基质细胞线粒体不可避免的损伤，此时基质细胞中以好氧糖酵解为主[Warburg效应]产生乳酸盐作为其副产物，这种乳酸盐被转移到癌细胞中，乳酸盐在乳酸脱氢酶的作用下转化为丙酮酸，它将在癌细胞的线粒体中进入柠檬酸循环，在那里它将被氧化磷酸化处理，以产生大量的三磷酸腺苷[atp]，这种现象被称为反向沃堡效应[11]。这种对Warburg效应的新认识已成为癌症的标志之一。
综上所述，肿瘤细胞不仅仅是细胞核基因组缺陷的结果。事实上，很明显，细胞呼吸失调是肿瘤发生的根源。众所周知，正常的线粒体可以抑制癌细胞的肿瘤发生，而功能失调的线粒体可以刺激非癌细胞的肿瘤发生，这是线粒体在肿瘤发生中的关键作用。
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研究文章
收稿日期:2019年1月15日
录用日期:2019年2月4日
发布日期:2019年2月6日
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Maruta H(2019)线粒体在肿瘤发生中的作用。整合分子医学6:DOI: 10.15761/ im .1000356。
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图1所示。绿色的细胞核代表正常的细胞核，绿色的细胞质代表正常的线粒体，红色的细胞核代表肿瘤细胞核，红色的细胞质代表肿瘤线粒体
1)和2)不出所料，正常细胞核和正常线粒体产生正常细胞，肿瘤细胞核和肿瘤线粒体产生肿瘤细胞;3)具有正常线粒体的肿瘤细胞核通向正常细胞;4)正常细胞核与肿瘤线粒体结合形成肿瘤细胞。改编自2014年Seyfried、Flores、Poff和D 'Agostino的《癌症作为一种代谢疾病:对新疗法的影响》，癌症能量代谢和治疗，第2页。版权2013牛津大学出版社[5]
