甲状腺毒性心力衰竭:心电图诊断和医学临床治疗方法的临床现状及荟萃分析综述

摘要

心力衰竭(HF)是许多心血管疾病(CVD)的最终共同途径。它给患者和卫生保健系统带来了重大的社会经济和卫生保健负担。虽然心衰最常见的原因是缺血性心脏病，但在诊断时也应考虑其他不太常见的原因，如甲状腺功能亢进(甲状腺毒症)，以改善心衰的整体临床管理。甲状腺功能亢进是甲状腺毒性心衰(THF)的一个潜在的可逆和可治愈的原因，在每一个新的心衰患者中，特别是在没有冠状动脉疾病和其他结构性心脏疾病的情况下，应排除甲状腺功能亢进。然而，甲状腺毒性心衰的病因仍不完全清楚——是血液动力学损伤的结果，还是直接毒性作用，还是两者兼而有之?其流行病学也难以评估，因为高血压、缺血性和其他结构性心脏病尚未完全排除。本综述旨在汇总目前发表的关于THF的证据，以提供对其定义、预后、发病机制、表现、诊断和临床管理的全面了解。

关键字

甲状腺机能亢进，心动过速，甲状腺毒性心脏病，甲状腺毒性心肌病，甲状腺毒性心力衰竭

介绍

甲状腺机能亢进的心脏毒性作用已经被描述了几十年，并且仍然是甲状腺毒性心力衰竭(THF)诊断和临床管理的基石[1]。虽然甲状腺激素(TH)作用于所有器官，但心脏特别容易受到其血清浓度的微小变化的影响。静息心率、心肌收缩力、心输出量和左心室(LV)质量增加等影响是甲亢的常见后果[2,3]。然而，在排除其他可能的病因，包括冠状动脉疾病(CAD)、缺血性和其他结构性心脏病后，HF在甲亢患者中相对少见。因此，对THF的研究支持远远落后于其他更常见的HF表型，如缺血性和高血压性HF[4]。本文综述了THF的临床定义、流行病学、病因学、病理生理学、临床表现、诊断和临床治疗等方面的文献资料。本综述还包括两项关于心电图诊断和治疗方法的荟萃分析，以提高对其临床状况的了解以及对心力衰竭的临床管理。

定义

美国甲状腺协会(ATA)和美国临床内分泌学家协会(AACE)甲状腺功能亢进和其他原因甲状腺毒症工作组[5]将甲状腺毒症定义为由于循环游离甲状腺激素过多而导致的高代谢和多动的临床综合征。“甲状腺功能亢进”是指以甲状腺TH生物合成和分泌持续增加为特征的一种甲状腺毒症[6]。许多甲状腺毒症患者可能有甲状腺功能亢进，但在其他如甲状腺炎或外源性甲状腺激素引起的甲状腺毒症患者中并非如此[5,7]。甲状腺毒症的严重程度从亚临床甲状腺功能亢进到危及生命的甲状腺风暴，最终发展为THF[7]。

甲状腺毒症和甲状腺功能亢进的定义已经确立，但其常见后遗症(THF)的定义缺乏一致性，因为术语差异很大——甲亢心肌病、心动过速、甲状腺毒性心脏病、甲状腺毒性心肌病或甲状腺毒性心力衰竭。2016年世界卫生组织(WHO)/国际学会和心脏病学联合会(ISFC)的报告提出了一个被广泛引用的定义。它是一种心衰形式，其特征是继发于大量血清游离TH的毒性作用的心肌损伤，导致心肌细胞能量产生(氧化磷酸化糖酵解)、细胞内代谢(蛋白质合成)和肌原纤维收缩功能的改变[8]。其典型表现为左室肥厚(LVH:左室质量增加)、心动过速、心房颤动(AF)、心室扩张、肺动脉高压(PH)和舒张功能不全[9-11]。

流行病学

由于没有彻底排除其他潜在的病因，如高血压、缺血性和其他结构性心脏病，导致临床评估困难，THF的流行病学尚不完全清楚[4]。此外，心衰在甲状腺毒症或甲状腺功能亢进患者中相对少见[7]，因此缺乏基于人群的流行病学研究来确定其患病率和发病率。少数几项调查THF发病率和流行率的研究提供了广泛的差异。在三项临床试验中，甲状腺功能亢进患者中THF的患病率从12%到68%不等[12-14]。其他研究报告了甲状腺毒症或甲状腺机能亢进患者中与THF相关的心血管不良反应的发生率。高达90%的甲状腺毒症患者可发生房颤，47%的左室收缩功能障碍和1%的THF扩张，其中三分之一的病例是可逆的[15]。亚临床甲状腺毒症患者的PH患病率为29%，显性甲状腺毒症患者的PH患病率为39.6%[11]，甲亢患者的二尖瓣脱垂患病率为18% - 41%，而一般人群的二尖瓣脱垂患病率为6% - 20%[16-18]。虽然甲状腺毒症患者心律紊乱的发生率也有很大差异，但心动过速是静息时的典型症状，是最常见的心律紊乱，在甲状腺毒症患者中发生率为42% ~ 73%[19,20]。

预后

THF是甲状腺毒症的一种危险的心脏并发症，与致残和死亡风险升高有关[7]。传统上认为THF预后良好，因为在快速建立甲状腺功能正常状态后，其心室功能具有潜在的高可逆性[11]。然而，最近的长期随访研究表明，THF患者的心室功能或心肌改变不完全逆转。THF患者心肌发生了一些不可逆的组织学变化，肥厚的心肌细胞坏死，纤维化发展[21]。此外，一份病例报告显示，在THF患者中使用抗yosin抗体进行放射免疫成像可检测心肌纤维化的存在[22]。

目前的证据还表明，THF患者的预后较差，包括那些成功治疗的患者。THF患者的死亡率比高血压、瓣膜性心脏病或CAD患者高1.2，比一般人群高1.4[23]。心血管并发症的持续存在预示着不良预后与死亡风险的增加[24]。在英国的一项研究中，> 60岁的促甲状腺激素(TSH)低于正常值的患者死亡率是伴有心血管疾病的甲状腺功能正常患者的两倍，提示TSH是THF的主要原因[11]。甲状腺毒症的心血管并发症是重要的预后预测因素和治疗目标。

甲状腺毒症患者预后不良(心衰发展)的预测因素目前还不完全清楚。Siuet al。[15]有报道称5.8%的甲状腺毒症患者发生心衰，房颤、高血清TSH浓度和心室功能障碍可独立预测心衰。男性也与发生心衰的显著风险相关。左室功能障碍和心室扩张在大约三分之一的甲亢恢复患者中也很常见[15]。保留射血分数(55% vs 30%)和较低纽约心脏协会功能(NYHA)等级的患者预后明显更好(逆转变化)[11]。多因素分析确定的甲状腺毒性患者发生HF的其他重要预测因素包括甲状腺功能亢进的持续时间、收缩压(BP)、高浓度游离T_3.治疗前血清水平、左室扩张及其他心室一定程度扩张、左房扩张、房颤、左室肥厚等临床表现[15]。

Etiopathophysiology

甲状腺内稳态

甲状腺激素稳态对心脏的最佳功能至关重要。因此，甲状腺功能障碍是THX的主要病因，占人群的5-10%，在女性和> 60岁的患者中患病率较高[25,26]。经典的反馈回路机制调节甲状腺稳态。甲状腺分泌活性激素:甲状腺素(T₄) -一种激素原和三碘甲状腺原氨酸(T_3.)，作为最终调解人。这两种激素调节垂体的合成和促甲状腺激素的释放，促甲状腺激素是一种促甲状腺激素(TSH)[27,28]。在甲状腺功能减退症中，缺乏T₄反馈导致高TSH水平> 20 mIU/L，而在亚临床甲状腺功能减退症中，TSH水平在3 - 20 mIU/L之间，T正常₄和T_3.水平(29、30)。相反，在甲亢中，TSH水平< 0.1 mIU/L。在这些患者中，有过量的T_3.因为甲状腺分泌过多导致外周T的单去碘作用增加₄导致心血管系统发生深刻变化，这些变化可能是正常的，也可能是病理的[28]。

甲状腺作用的分子机制

甲状腺激素作用于心血管系统的确切细胞和分子机制已经很好地确立了[31,32]。甲状腺合成T₄和T_3.对TSH的反应甲状腺主要分泌T₄(约85%)，肝脏、肾脏和骨骼肌中的单去碘可转化T₄成T_3.[33，34].都是循环T_3.和T₄容易扩散穿过靶细胞的细胞质膜，包括心肌细胞。由于心肌细胞胞内脱碘酶缺乏显著活性，心脏主要依赖血浆T_3.．T的作用_3.对心功能的影响是通过对关键结构和调控基因表达的正调控或负调控而发生的(表1)_3.诱导增加正调控心脏基因的转录，同时抑制负调控基因的表达。

表1。三碘甲状腺原氨酸(T_3.)激素对心脏基因表达的影响

积极的监管	负调控
-肌球蛋白重链	-肌球蛋白重链
肌浆网^２＋腺苷三磷酸酶	受
Na⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶	腺苷酸环化酶催化亚基
Beta1-Adrenergic受体	甲状腺激素受体-1
房利钠激素	Na⁺/ Ca^２＋换热器
电压门控钾通道(Kv1.5/4.2/4.3)

改编自Klein & Danzi, 2007, p. 1727 [27]

通过对心脏关键结构和调控基因的调控，T_3.激素通过对心肌细胞的作用来调节心功能。肌球蛋白重链基因编码心肌细胞中粗丝的收缩蛋白同型体。肌浆网^２＋- atp酶及其抑制剂pholamban调节细胞内钙循环。这些基因共同负责心脏收缩功能增强和舒张舒张[35-37]。激素T_3.也通过核外非基因组效应作用于心肌细胞和全身血管。这些影响包括Na、K和Ca膜离子通道、肌动蛋白聚合、线粒体膜腺嘌呤核苷酸转运体以及心脏和血管平滑肌细胞中许多其他细胞内信号通路的变化[38-40]。两个T_3.介导的基因组和非基因组效应协同作用，调节心功能和心血管血流动力学[11]。甲状腺作用的机制主要通过血流动力学(主要影响外周循环)、心肌收缩力和心率三个过程影响心功能和外周血管系统(图1)。

图1所示。T的作用_3.激素对心功能的影响
Tri-iodothyronine (T_3.)激素通过作用于外周循环和心脏导致心输出量增加、容量超载、收缩功能障碍和舒张充盈减少而引起甲状腺毒性心力衰竭(THF)。LVEDV:左室舒张末期容积;LVESV:左心室收缩末容积;↑增加;↓减少;实箭头:直接效果;虚线箭头:潜在结果;*T所针对的特性_3.直接负责，摘自Toft & Boon, 2000年，第455页[28]

对血流动力学的影响:甲状腺激素通过直接影响血管平滑肌细胞(SMCs)和降低平均动脉压来降低外周小动脉的阻力。这些变化导致心率增加，流向某些器官的血流量选择性增加，随着脉压的扩大舒张压下降[11]。血管舒张伴随着肾血流量的实际增加，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活和肾钠的增加⁺吸收。同时，T_3.促红细胞生成素合成增加，导致红细胞质量增加。总之，这些变化促进了血容量和预负荷(LVEDV和LVESV)的增加，在甲亢患者中，心输出量的增加幅度比正常人高50%至300%[41]。甲状腺激素对血管SMCs的介导作用是基因组和非基因组过程的结果。非基因组过程作用于膜离子通道和内皮一氧化氮(NO)合成酶，导致全身血管阻力(SVR)降低[42,43]。血管SMCs的松弛导致动脉阻力降低，最终增加心输出量。内皮细胞一氧化氮分泌增加部分是由T引起的_3.-介导的蛋白激酶akt通路通过非基因组或基因组作用的影响[44]。内皮NO合成以旁分泌方式作用于邻近的血管SMCs，促进血管舒张

对收缩力的影响:甲状腺激素调节重要的心脏基因表达。甲状腺毒症的许多心脏表现与t3介导的基因表达变化有关[45-47]。人类和实验动物研究报道，由于血液动力学负荷增加，心脏工作增加，甲亢导致心室肥厚[48-50]。甲状腺激素介导心肌细胞中调节基因和结构基因的表达(表1)。其直接作用涉及调节心肌细胞、血管SMCs和其他心脏结构单位功能的基因的转录[41]。T_3.通过细胞膜上的特定转运体进入心肌细胞，并与细胞核中的甲状腺激素受体(THR)结合。THR结合特异性甲状腺激素反应元件(TRE)介导正调控基因的转录诱导[28]。在编码α -肌球蛋白重链、肌浆网Ca的区域基因转录较高^２＋atp酶、钙^２＋- k⁺- atp酶，-肾上腺素能受体，肌钙蛋白1和钙⁺尿的肽。高水平的TH影响肌球蛋白异构体的表达，导致mnc - α / α肌球蛋白链的合成增强，其中atp酶更活跃，导致肌原纤维收缩增加[41]。最后，甲状腺毒症通过增加心肌能量消耗来影响心功能。线粒体的数量及其功能活性增加，导致三磷酸腺苷(ATP)的产生增强。重度甲状腺毒症患者心肌耗氧量增加，但利用效率明显下降。这种减少与氧化酶活性异常引起的氧化磷酸化改变有关(糖酵解激活过程中心肌ATP和磷酸肌酸水平降低)[11]。

心律失常的发病机制

心动过速:心动过速是甲状腺毒症的主要特征。这是由于舒张期去极化加快与窦房结动作电位持续时间缩短有关[23]。TH对心脏起搏器和传导心脏系统的影响包括加速收缩和舒张去极化，缩短心房和房室肌细胞的动作电位和不应期，与房颤发生率增加有关[51]。TH还调节一些心肌基因，这些基因编码细胞膜离子通道的合成，从而改变其活性和T3非基因组细胞效应，如调节细胞内水平及其细胞内分布，导致动作电位缩短[11]。

心房颤动:甲状腺毒症患者房颤、房性早搏等心房紊乱发生率较高，室性心律失常发生率与普通人群相当[52]。心房和室性心肌对TH的敏感性可能是引起心房和室性心律失常变异的原因。心房对致心律失常TH效应的敏感性是由于心房心肌细胞表面的高β -肾上腺素受体密度是左室的两倍。由于雄激素上调β -肾上腺素受体基因的表达，导致密度增加，因此男性比女性更容易受到节律障碍的影响[11]。

高血压:收缩期高血压发生在高达三分之一的甲亢患者中，尤其是老年人。高血压的部分原因可能是血管系统无法适应脑卒中容量的增加[11]。全身血管阻力的下降导致舒张压的降低，这解释了甲状腺机能亢进患者平均动脉压低和舒张期高血压的罕见表现。然而，完全恢复甲状腺功能正常状态会导致这些变化完全逆转[27,28]。

总之，甲状腺毒症患者的HF可能通过两种主要途径发展。第一种心动过速性心衰合并左室功能障碍在房颤患者中最为常见。第二种通过右心室的心力衰竭是由于循环血容量增加和静脉回流导致右心室容量过载。其主要特征为右心室扩张、三尖瓣环增大、三尖瓣功能不全，在肺动脉高压患者中非常常见[52]。

临床表现

甲状腺毒症患者的心力衰竭是进行性的，可分为三个阶段。(a)以左室功能和左室积液分数保存为特征的运动亢进;(b)以代偿期心肌可逆性肥厚和保留心输出量为特征的正常运动;(c)低运动期，以失代偿期为特征，心输出量和每搏量低，伴有可逆性或不可逆性心室肥大和扩张[11]。THF在老年人群中更为常见，他们通常伴有心血管疾病(如冠心病、瓣膜性心脏病和动脉高血压)，导致功能和结构上的基本改变。因此，老年人在甲状腺功能亢进相关心肌负荷增加的情况下，极易出现心肌收缩性损伤[27,28]。相反，没有心血管病变的年轻患者通常会出现以心肌超收缩性为特征的高输出心力衰竭。然而，慢性重度甲状腺毒症患者也可能发生心力衰竭，并伴有低输出量和心室扩张，但其潜在机制尚不完全清楚[53]。

THF患者最常见的症状包括心悸、心绞痛、呼吸困难和心律不齐。体格检查的常见表现包括心律失常、收缩期高血压、体位性低血压、心脏增大和冒泡音。THF的症状包括休息和睡眠时的心动过速，在最小的体力消耗下心率显著增加。患者通常表现为静息时心率为每分钟120-240次，体力或精神消耗时心率高达每分钟160次，主诉颈部、头部和腹部搏动。心房颤动常见于THF患者以及临床和亚临床甲状腺毒症患者。因此，所有抗心律失常药物难治性房颤患者应排除甲状腺毒症。即使在射血分数保留的THF中，水潴留是常见的，水肿也可能存在。如果甲状腺毒症的最佳治疗后症状难治性，应排除伴随的心血管病理。健康个体可能有心悸，通常与女性和年龄> 50岁的老年人有关，而呼吸困难与女性和T4水平升高> 30 pmol/l有关。在甲状腺功能恢复正常后，吸烟患者的呼吸困难可能持续存在[54]。

诊断

专家对诊断THF的临床指南缺乏共识。缺乏指南的主要原因是在将HF分类为确定的HF临床形式时排除了THF。相反，WHO/ISFC工作组将THF归类为一种心肌病(甲状腺毒性心肌病)[8]。这种分类更注重心肌改变，而较少关注血流动力学功能障碍，这两者是THF最常见的病理特征[27,33,34]，对指导THF的具体临床处理相关性较小。另一方面，ESC仅推荐一般心衰诊断的临床指南，没有THF诊断的具体标准[55]。目前THF的诊断策略是通过测定TSH水平和排除其他导致心脏结构和功能改变的原因。常见的诊断方法和工具是评估患者病史、体格检查、心电图和心脏成像，以评估心室和心房心肌的结构和功能改变。

诊断策略

患者病史:ESC HF指南建议在疑似HF患者就诊时获得详细的患者病史[55]。患者病史有助于评估与甲亢相关的症状和病程，这是预后不良的标志。它还有助于排除已知的心血管疾病，如缺血性心脏病、风湿性心脏病、高血压、糖尿病、药物摄入以及其他可能导致心脏结构或功能改变的心脏和全身疾病[56]。表2总结了由于其他原因导致的THF与HF的主要差异。

表2。甲状腺毒性和非甲状腺毒性心力衰竭的差异

特性	甲状腺毒性心力衰竭	非甲状腺毒性心力衰竭
心肌收缩性	增加	减少
心输出量	高	低
心动过速	心动过速导致心衰	心衰导致心动过速
心律失常	心房	心室
高血压	收缩压伴脉压	舒张压

改编自Osuna et al. 2017, p. 61 [3]

实验室检查:ATA/AACE甲状腺机能亢进工作组建议测量循环TSH而不是直接甲状腺激素作为诊断甲状腺机能亢进的初始筛选试验[5,7]。测量循环TSH水平具有最高的敏感性和特异性的任何单一血液测试评估可疑甲状腺机能亢进。然而，通过测量循环TSH和游离T，诊断准确性显著提高₄在初步评估时。由于自由T之间的关系₄TSH是逆对数线性的，自由T变化很小₄会导致TSH的巨大变化诊断时应区分正常TSH水平(> 0.1 mU/l)、低TSH水平(< 0.1 mUA)和检测不到TSH水平(< 0.01 mUA)[57,58]。低或未检测到的水平证实甲状腺机能亢进的诊断。当T_3.和T₄水平在正常范围内表明存在亚临床和隐匿性甲亢。虽然T的测量_3.可用于检测T_3.中毒时，检测很复杂，通常不需要[58,59]。此外，测量总T₄和T_3.不建议单独使用，因为在老年患者中可能会产生误导的结果[57]。

心电图:心电图(ECG)是评估心功能最基本的无创诊断工具之一。心电图记录心肌去极化产生的心脏电活动[60]。在THF患者中，ECG用于评估甲状腺疾病的心脏表现。虽然关于THF相关心电图变化的共识尚未发表，但目前来自临床试验和病例系列的证据表明，甲亢常见的心电图变化包括窦性心动过速(最常见)、心律失常、非特异性t波改变和st段改变(左室张力)[60,61]。心电图变化是非特异性的，但有助于增加临床对THF的怀疑。达到甲状腺正常状态后，心电图变化是可逆的[11]。

超声心动图:超声心动图是一种广泛使用，易于获得和成本效益的无创成像方式，用于评估心脏的结构和生理功能。在THF患者中，超声心动图检查左室功能有助于评估甲状腺毒症对心脏的影响[58]。目前尚无专门用于诊断THF的超声心动图参数或值。然而，从心衰临床指南[5,7,55]和其他表型(如高输出心衰[58,59,62-64])的临床试验中得出的超声心动图参数和临界值如表3所示。

表3。超声心动图参数诊断甲状腺毒性心力衰竭

参数	描述
左室收缩功能障碍	< 50%;LVFS < 30%;心脏指数< 2.8 L/min/m²;CO < 4L/min;
左室舒张功能障碍	E/ a < 1.1;等体积弛豫时间> 90 msec;E波减速时间> 210 msec;峰值填充率< 5。
收缩功能增强(心肌收缩力)	Ef > 75%;Fs > 42%;CO > 7l /min;主动脉收缩峰值速度> 120cm /s
舒张功能增强	E波速度> 72 cm/sec;A波速> 59 cm/s;等容弛豫时间< 76 msec;E波减速时间< 179 msec
左心室质量指数	LVMI正常43-96 g/m²(女性)和49-116 g/m²(男性)
相对壁厚	> 0.43(同心圆肥大);< 0.43(偏心肥厚)

E /一个:早期舒张速度/伴心房收缩的速度有限公司:心输出量;LVEF:左心室射血分数;LVFS:左心室分式缩短

THF患者的常见超声心动图表现为左室肥厚(包括后壁和室间隔增厚)、左室舒张末期容积升高和左室心肌质量。二尖瓣脱垂也是THF患者的常见症状。THF合并扩张型甲状腺毒性心肌病的患者表现为所有心室扩张和左室收缩功能(LVEF)下降。

THF患者的其他典型影像学表现包括严重甲状腺毒症患者的双脑室扩张和肺圆锥扩张。肺动脉圆锥扩张和右心室扩大形成心脏二尖瓣构型，无左室扩大。肺水肿是甲状腺毒症的另一个影像学征象。氯化铊201心脏灌注显像显示心肌细胞代谢弥漫性或小灶性降低。这种方法可以评估完整的心肌细胞，用于排除亚临床期的心肌损伤。应激超声心动图可用于评估功能性心肌储备。然而，更高的TH和TSH水平以及TH激素正常化后心脏改变的逆转对于确认THF的诊断至关重要[11]。

thf患者心电图变化的meta分析

THF的确诊依赖于排除其他导致心脏结构和功能改变的原因，以及循环游离TH和TSH水平升高的证据，以及实现甲状腺功能亢进(TH激素正常化)后心脏变化的逆转[27,28]。虽然非特异性，但心电图变化在识别患者以进一步进行心脏影像学评估方面发挥着重要作用。然而，与THF相关的心电图变化尚未得到很好的证实，大多数研究都是病例报告和系列研究。本荟萃分析旨在汇集已发表的临床试验结果，以确定对THF诊断有价值的常见心电图变化，以改善THF诊断并指导临床管理方法。

检索标准和纳入:对在线数据库PubMed和EMBASE进行计算机辅助检索，以确定已发表的评价ECG诊断THF的研究。使用的关键搜索词是甲状腺毒性心力衰竭，甲状腺功能亢进，甲状腺毒症，诊断和心电图。还筛选了纳入研究的参考书目、综述文章和社论，以确定最初在线搜索遗漏的其他符合条件的研究。两位研究者独立进行了研究选择。主要纳入标准为:(a)纳入甲状腺毒症或甲亢合并心力衰竭患者;(b)心电图评价心功能和结构;(c)报告心电图诊断阳性的患者人数。排除标准是病例研究、病例报告、综述文章、社论和没有统计分析的研究。对出版年份和语言没有限制。两位研究者独立审查了最初检索的标题和/或摘要，以确定纳入是否令人满意。 The full text of the study was obtained when the article could not be excluded with certainty. The decision for inclusion was decided separately, results compared and any discrepancy resolved by consensus.

临床异质性是根据患者群体和护理背景研究之间的差异来评估的。各研究间的异质性程度使用I²统计。随机模型效应被使用²> 50%，当I²< 50%。根据相关分子和分母重新计算感兴趣的患者比例，并使用荟萃分析技术推导出总体比例，并使用正态近似计算出95%置信区间(95% CI)。两位审稿人独立提取数据，并通过共识解决任何差异。提取的数据包括研究细节(作者和发表年份)、患者特征(人群、平均年龄和男性比例)和临床结果(表4和表5)。

表4。研究总结及患者特点

第一作者[Ref#]	一年	样本	女(%)	年龄(岁)。	病人的选择
[65]	1960	123	80	NR	公开的甲状腺机能亢进
Parisi et al. [66]	1974	17	39	53	公开的甲状腺毒症
Osman et al. [67]	2007	393	79	49	公开的甲状腺机能亢进
Satpathy et al. [61]	2013	28	57	NR	甲状腺疾病
Goyal等。[56]	2016	24	79	34	甲状腺机能障碍

表5所示。THF患者心电图评估的临床结果综述

第一作者[Ref#]	窦Tarchycardia	LVH	QT间期延长	ST-T变化	房颤
[65]	46	NR	18	28	15
Parisi et al. [66]	8	NR	NR	NR	NR
Osman et al. [67]	NR	7	NR	NR	24
Satpathy et al. [61]	17	12	8	6	6
Goyal等。[56]	19	4	0	2	3.

房颤:心房颤动;LV:左心室;LVH:左室肥厚

研究特点和结果:最初的在线搜索产生了551项研究。在应用标题、摘要和全文的纳入标准后，本meta分析最终纳入了1960 - 2016年间发表的5篇研究[56,61,65-67]。纳入的患者表现出明显的甲状腺功能亢进和心衰[65-67]或伴有心血管症状的甲状腺疾病[56,61]。这5项研究共纳入585例患者，平均年龄45岁，女性比例较大(67%)。汇总数据分析显示，窦性心动过速是THF患者最常见的心电图改变(47.1%)，其次是ST-T改变(20.8%)、QT间期延长(14.0%)和房颤(8.4%)，见表6和图2。三项研究[56,61,67]的数据表明，16.9%的THF患者也常见LVH。

图2。．森林图显示心电图改变患者的比例

表6所示。心电图改变患者比例

合并数据(总数)	窦性心动过速(%)	QT间期延长(%)	ST-T变化(%)	心房颤动(%)
固定效果	47.09 (39.94 - -54.33)	14.00 (9.27 - -19.99)	20.80 (15.09 - -27.51)	8.37 (6.24 - -10.96)
随机效应	55.37 (35.64 - -74.26)	12.52 (2.05 - -30.01)	19.91 (12.79 - -28.15)	11.64 (5.95 - -18.91)
我²(不一致)	82.78 (55.92 - -93.28)	83.61 (50.51 - -94.57)	27.00 (0.00 - -97.55)	71.16 (17.73 - -89.89)

讨论:关于甲状腺毒症患者的心电图变化的文献非常广泛，但对于辅助临床医生诊断和护理THF患者的有意义的信息很少。一些非特异性心电图改变已被报道，但对其发生率及其与THF患者不良心脏表现的关系普遍存在分歧。这些心电图变化包括窦性心动过速、房颤、房室传导延长、p波持续时间和振幅增加、LVH和非诊断性t波变化[60,61]。然而，窦性心动过速和房颤通常伴随THF，但其他ECG变化罕见，或可能与心肌损伤或洋地黄等药物的作用有关[65]。虽然非特异性，但心电图变化对增加临床对THF的怀疑是有价值的[7,11]。因此，本荟萃分析旨在确定THF患者常见的心电图变化。我们发现窦性心动过速是THF患者中最常见的心电图变化，几乎一半的THF患者都有这种变化。其他变化包括ST-T改变、QT间期延长和房颤。然而，这些发现可能需要谨慎解释，因为目前的分析仅依赖于5项研究，其中包括585例患者的小样本，并且个体研究中纳入患者的标准主要是有心脏表现的甲状腺毒症。这些标准并不代表THF的所有临床表现，可能并不完全适用于THF患者。

窦性心动过速和房颤已被证明是THF患者的典型心电图变化，因此被推荐作为疑似HF甲状腺毒性患者初始心电图评估的一部分[5,7]。在我们的分析中，THF患者合并AF的比例相对较低(8%)。然而，研究结果较低可以解释为个体研究中相对年轻的人群。THF中房颤的存在与年龄较大和年轻人群患病率较低有关[56]。此外，由于纳入的人群基本上是明显的甲状腺毒症或甲状腺功能亢进，其他心电图检查如ST-T改变和QT间期延长可能无法准确表达。THF患者的典型临床表现为心肌损害和心排血量增高，可引起较大的心电图改变。此外，由于THF常与缺血性或其他结构性心脏病同时发生，因此心电图变化在很大程度上是非特异性的。然而，由于心电图变化在甲状腺功能正常状态建立后恢复正常[11]，因此连续心电图评估可能有助于提供预后信息并协助监测治疗效果。总之，我们的研究结果表明心电图相关的窦性心动过速和房颤在增加THF的临床怀疑方面的价值，表明需要进一步的诊断检查。

临床管理

THF的临床管理缺乏具体的治疗指南和方案。此外，由于THF是一种异质的临床实体，治疗也很困难。多数患者年龄较大，常伴有心血管疾病及相关的心动过速[10]。然而，由于达到甲状腺功能正常状态后可能出现症状逆转和心脏结构和功能正常化，因此治疗THF的主要目标是纠正潜在的甲状腺功能亢进。然而，由于循环TH和TSH的正常化需要很长时间，治疗的次要目标是控制症状[5,7]。

临床管理策略

甲状腺功能亢进管理:ATA/AACE工作组指南推荐了三种有效且相对安全的甲状腺功能亢进初始治疗方案。目的是使循环中的促甲状腺激素和促甲状腺激素水平正常化。三种治疗方案是(a)放射性碘疗法(RAI);(b)抗甲状腺药物;和甲状腺切除术[5]。

放射性碘治疗:放射性碘治疗甲亢自20世纪40年代开始使用，其疗效的结论依赖于广泛的临床经验，而不是随机试验[68]。然而，在临床实践中，RAI治疗方法差异很大，北美和欧洲之间存在关键差异。RAI治疗的基本原理是碘是甲状腺激素合成的底物，用于消融功能性甲状腺组织以消除甲状腺功能亢进状态[68,69]。在美国，RAI的治疗目标是达到甲状腺功能减退状态，而在欧洲则是通过剂量依赖摄取扫描来诱导甲状腺功能亢进状态，但其缺点是持续甲状腺功能亢进的发生率较高，通常需要在6个月后重复治疗。大多数甲亢患者在治疗后4 ~ 8周内进入甲状腺功能正常状态，因此应在治疗后2个月、4个月和6个月评估甲状腺功能，此后较少评估[69]。选择RAI治疗而不是ATDs或手术可能取决于临床医生和患者的偏好、潜在病因、年龄、合并症、吸烟状况以及计划怀孕等家族问题。临床医生的偏好因地区而异。在北美和日本，他们更倾向于RAI治疗，而在欧洲，他们更倾向于ATDs或手术[70]。RAI治疗的禁忌症包括哺乳期、计划在4 - 6个月内怀孕的女性以及无法遵守辐射安全指南[68]。

抗甲状腺药物:选择ATDs治疗甲状腺功能亢进的临床医生和患者应更重视可能的缓解，避免终身治疗，避免需要手术，长期暴露于放射性和药物副作用相对较低的价值，需要持续监测和疾病复发的可能性[7]。应告知患者ATDs的副作用，并告知医生及时停药的必要性。常见的副作用通常包括瘙痒性皮疹、黄疸、绞痛性便或尿色深、腹痛、恶心、疲劳、发烧或咽炎。在初次就诊时，在开始治疗前应进行血液检查，以协助解释未来的实验室结果。定期(4 ~ 8周)进行游离TH和TSH水平的临床和生化评估对于评估治疗效果、指导剂量和确定是否达到甲状腺功能正常状态是必要的[5,7]。

甲状腺切除术:甲状腺切除术是手术切除甲状腺，以降低血清TH和TSH水平。我们的目标是尽可能快速安全地使患者甲状腺功能恢复正常。选择甲状腺切除术的临床医生和患者应相对重视及时和明确控制甲状腺功能亢进，避免暴露于放射性，而不应重视潜在的手术风险和终身甲状腺激素替代的必要性[5]。接受甲状腺切除术的患者应使用甲巯咪唑使甲状腺功能恢复正常。建议在手术前立即使用碘化钾。如果在手术前无法使患者甲状腺功能恢复正常，例如手术需要紧急或患者对ATDs过敏，则建议在术前立即使用-受体阻滞剂和碘化钾进行充分治疗[68]。

症状处理:THF与血清TH和TSH水平升高以及心脏结构和功能的改变有关。虽然血清促甲状腺激素和促甲状腺激素水平的正常化是主要的治疗目标，但治疗需要大约4至6周的时间，这保证了在抗甲状腺功能亢进治疗期间临床需要对症状进行管理。症状管理的目标是通过使用传统的心衰药物逆转或控制心脏结构和功能的改变来缓解症状[10]。ATA/AACE推荐β受体阻滞剂作为一种安全有效的缓解症状的药物[7]。在确诊或强烈怀疑THF的患者中，建议使用普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔或其他β受体阻滞剂治疗，直到甲状腺水平恢复正常。目标是帮助减缓快速的心率，防止心悸，降低收缩压，减少肌肉无力，以及改善易怒，情绪不安和运动不耐受的程度。(5、10)。所有有症状的THF患者和其他静息心率> 90bpm或伴有心血管疾病的甲状腺毒性患者均应考虑使用-受体阻滞剂。然而，-受体阻滞剂应禁止用于支气管痉挛哮喘患者，但对于需要控制心率的静止性支气管痉挛哮喘患者或患有轻度阻塞性疾病的患者，可谨慎使用非选择性-受体阻滞剂并仔细监测肺状态。β受体阻滞剂需要非常高的剂量才能缓解症状并将心率降低到正常水平[5]。 For patients contraindicated for beta-blockers, calcium channel blockers (verapamil and diltiazem) taken orally are recommended for heart rate control. For THF patients with atrial fibrillation, digoxin or amiodarone should be considered to slow ventricular heart rate and chemical cardioversion respectively, and anticoagulants to reduce the risk of developing blood clots [10].

治疗策略的meta分析

THF患者的主要治疗目标是使血清游离THF正常化。目前，ATA/AACE工作组[5]推荐三种策略:RAI治疗、ATDs和甲状腺切除术。所有这三种策略已被证明是有效的诱导甲亢和心衰患者甲状腺功能亢进。这些建议强调医患之间就风险、益处和个人偏好进行协商，从而为选择合适的治疗策略提供信息。因此，了解每种治疗策略的有利和不利方面对于帮助选择最合适的策略是重要的。治疗的一个重要方面是甲状腺功能亢进状态缓解的风险，如果不及时治疗，可能会诱发心脏症状。这项随机临床试验的荟萃分析旨在汇总甲状腺功能亢进症在初始治疗后缓解的发现

研究选择和纳入标准:本荟萃分析按照参考的系统评价和荟萃分析报告项目(PRISMA)进行和报告[71]。从MEDLINE、EMBASE、CINAHL和PsycINFO在线数据库中检索评估THF患者治疗使血清TH水平正常化的相关研究。通过人工检索纳入研究的参考书目和最近的综述文章，确定了进一步的试验。搜索筛选仅限于随机对照试验(rct)，没有出版年份或语言限制。使用的关键搜索词是甲状腺毒症，甲状腺功能亢进，放射性碘，抗甲状腺药物，甲状腺手术切除和缓解。如果研究是随机对照试验(RCTS)，则符合条件:(a)纳入诊断为甲状腺毒症或甲状腺功能亢进合并心衰的成年患者(≥18岁);(b)评估所有三种治疗策略- RAI治疗，ATDs和甲状腺切除术;(c)治疗后报告的缓解率;(d)报告了随机分组后至少6个月的随访。两位审稿人独立筛选所有标题和摘要的合格性，任何关于纳入的分歧都通过讨论解决。

数据提取与分析:从纳入的研究中提取以下信息类别:(a)研究特征(作者姓名、发表年份和研究设计);(b)患者特征(人口、女性比例、平均年龄);(c)结局(随访时间和缓解百分比)。(表7)。二分类数据用比值比(odds ratio, OR)和95%间隙区间(95% Clearance Interval, CI)表示。连续结果表示为所有三种治疗策略的基线和随访之间结果的平均变化和标准差(SD)，如果无法获得绝对平均值和SD。通过比较单个研究的特征，对研究的异质性进行定性评估，并使用I²统计。每个结果的研究结果汇总在一起，以给出治疗效果的总体估计。随机模型效应被使用²> 50%，当I²< 50%。

表7所示。THF患者抗甲状腺治疗疗效研究综述

第一作者[Ref#]	一年	ATDs		甲状腺切除术		意大利广播电视公司
第一作者[Ref#]	一年	样本	复发	样本	复发	样本	复发
苏格等。[72]	1980	162	90	266	16	43	1
[73]	1991	83	36	23	2	106	5
Mengistu等[74]	1992	47	3.	6	1	NR	NR
[75]	1996	68	36	37	4	39	8
Pineda等[76]	1998	88	58	37	2	70	6
Leary等[77]	1999	74	50	5	1	38	10
Tutuncu et al. [78]	2006	43	28	6	6	7	7
lauberg et al. [79]	2008	48	2	47	3.	36	NR

ATDs:甲状腺药物;管理方:随访期间;意大利广播电视公司:放射碘治疗

研究特征和结果:对从在线检索中检索到的456项研究的标题和摘要进行了审查，并根据纳入标准选择了17项可能符合条件的研究进行进一步的全文检索。1980年至2008年间发表的8项符合纳入标准的研究被纳入本荟萃分析。8项研究的总患者人数为1379人，随机分为ATDs(613人)、甲状腺切除术(427人)和RAI(339人)。总复发率为275，其中ATDs患者的复发率最高(81%)，而甲状腺切除术和RAI的复发率分别为9%和10%。数据汇总分析表明，与ATDs相比，Rai的复发率显著降低(OR: 0.113;95% CI, 0.0755 ~ 0.168;p < 0.001;我²= 73.26%)(图3)。RAI与甲状腺切除术之间无显著差异(OR: 1.147;95% CI, 0.536 ~ 2.452 p <0.724;我²= 00.00)(图4)。与ATDs相比，甲状腺切除术的复发率较低(OR: 0.108;95% CI, 0.0726 ~ 0.160;p < 0.001;我²= 78.08%)(图5)。

图3。森林图显示RAI和ATDs复发的比值比

图4。森林图显示RAI和甲状腺切除术之间复发的优势比

图5。森林图显示甲状腺切除术与ATDs之间复发的ODDA比率

讨论

与其他形式的心衰相比，THF的预后被认为是有利的，因为在甲状腺功能恢复正常后，THF有可能逆转甚至治愈其心脏病变和症状[11]。然而，也有研究报道，相对于高血压、瓣膜性疾病、心衰或CAD患者，心肌功能不完全逆转的发生率和预后较差[21-23]。因此，复发的风险表明治疗效果降低或预后不良。在本荟萃分析中，我们试图调查ATDs、RAI或甲状腺切除术治疗的THF患者复发的比例。我们将复发定义为ATD、RAI或甲状腺切除术治疗后超过12个月的甲状腺功能亢进(高水平的循环TH)复发。结果表明，ATDs的复发率明显高于RAI或甲状腺切除术，而RAI和甲状腺切除术的复发率非常低且相当。

了解与THF治疗相关的甲亢复发风险具有临床意义，因为最有效的治疗方法应该是消除甲亢并防止其复发。事实上，使用RAI和/或甲状腺切除术进行抗甲状腺功能亢进治疗的主要目的是诱导甲状腺功能减退，并需要终身甲状腺激素替代治疗[5,11,68]。然而，由于治疗的选择取决于临床医生和患者之间的共同决策，一些患者可能更倾向于允许甲状腺恢复正常功能的治疗，以避免终身甲状腺激素治疗[68,70]。在这种情况下，使用ATDs的药物比RAI和甲状腺切除术都有优势。这一优势也可以解释为什么北美偏爱RAI，而欧洲和日本偏爱atd[68]。在解释目前的研究结果时也应注意，因为其他临床相关因素，如ATDs和RAI的治疗剂量和持续时间，以及手术类型(甲状腺全切除术或次全切除术)可能对治疗效果和预防复发有影响。由于缺乏关于剂量和治疗时间对预防复发的影响的高质量证据，以及THF患者甲状腺功能亢进复发与心血管事件之间的关系，需要在这两个领域进行额外的随机对照试验。这些研究的结果将提高医患对THF最佳治疗方式选择的共同决策。

结论

甲状腺毒性心力衰竭(THF)是一种以心肌损伤和心输出量高为特征的心脏疾病，是由于高血清甲状腺激素(TH)的毒性作用改变心肌能量产生、细胞内代谢和肌原纤维收缩性而引起的。其确切的流行病学尚未很好地确定，部分原因是其临床评估缺乏对其他潜在病因的彻底排除。其预后相对较好，因为血清TH正常化后心功能可能逆转。甲状腺功能亢进的持续时间、男性、房颤的存在以及治疗前血清TH水平较高表明预后不良。主要的病理生理机制是血液动力学和心肌收缩性的改变，导致心律紊乱、心率增加、心输出量高，最终导致心室衰竭。它在合并心血管疾病的老年人中更为普遍。其典型体征和症状包括心悸、心痛、呼吸困难、休息和睡眠时心动过速，以及在最小体力消耗下心率明显增加。诊断缺乏具体的指南。目前，诊断依赖于(a)高循环TH和TSH的客观实验室证据;(b)达到甲状腺功能正常状态后症状逆转; and (c) the exclusion of other potential etiologies through echocardiographic assessment of alterations in LV structure and function. There is need for large-scale clinical trials to develop specific clinical guidelines to improve diagnosis and disease monitoring. At present, the primary clinical management target is to normalize serum TH and TSH levels through radioiodine therapy, anti-thyroid medication and thyroidectomy. Beta-blocker may be used in combination with any of the above therapies to ameliorate symptoms of THF.

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