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摘要

作品简介:小儿急性肝衰竭(PALF)的病因非常不均匀，一些遗传疾病与婴儿肝病的复发/短暂发作有关。在这里，我们报告了一位患者，他经历了一次严重的肝功能衰竭，但完全恢复了，在他身上发现了两种可能解释这种情况的遗传疾病:由致病性变异引起的线粒体疾病TRMU基因和CALFAN综合征继发于SCYL1基因。

案例介绍:健康的女婴，13个月大时因发热性流感引起的急性肝功能衰竭入院。除别嘌呤醇检测阳性外，代谢评价正常。肝活检显示肝细胞局灶性球囊化和明显的纤维化。肝功能逐渐恢复。3岁开始出现意向性震颤，10岁后出现进行性共济失调和运动-感觉神经病变。她现在25岁，患有小脑综合症，但没有认知障碍。没有进一步的肝功能衰竭发作，连续评估显示肝功能正常，瞬时弹性图中没有重要的纤维化证据。遗传分析显示，患者的杂合性有两个新的变异TRMU基因，并且，在纯合性中，已知的致病变异SCYL1基因。

结论:尽管患者表现出CALFAN综合征的神经学特征，但讨论的是哪种遗传疾病(SCYL1或TRMU)是急性肝功能衰竭发作的原因。

介绍

小儿急性肝衰竭(PALF)是一种潜在的破坏性疾病，发生在所有年龄的健康儿童中，经常导致临床迅速恶化[1]。PALF有多种病因，包括药物/毒物(主要是对乙酰氨基酚)、感染、自身免疫、遗传和代谢紊乱。代谢性疾病占10%，其中最常见的原因是线粒体疾病、尿素循环疾病、脂肪酸氧化缺陷、经典半乳糖血症、1型酪氨酸血症、Niemann-Pick C型病和Wilson病[2,3]。对于许多代谢性疾病来说，早开始就有特定的治疗方法可以改善预后。在大约40%至50%的病例中，PALF的病因仍不确定[4]。

反复发作的可逆性严重肝损伤(RALF)，在两次危象之间出现肝功能恢复，通常与遗传性疾病有关，尽管通常是由病毒性疾病引发的。(1,5)这些遗传病因包括线粒体疾病，涉及内质网和高尔基体中囊泡运输的遗传性疾病(nba，RINT1，SCYL1)， Wolcott-Rallison综合征，二氢脂酰胺脱氢酶致病性变异(‘)和氨基酰基trna合成酶(拉尔斯,火星)基因[5]。

的TRMU基因编码tRNA 5-甲基胺甲基-2-硫脲基酸甲基转移酶，该酶负责mt-tRNA的2-硫脲基化(添加含硫巯基)^Glu, mt-tRNA^Gln和mt-tRNA^利斯河[6、7]。常染色体隐性突变TRMU基因导致线粒体蛋白翻译异常。虽然大多数线粒体疾病是进行性疾病，但TRMU缺乏导致可逆性婴儿肝衰竭，其中个体表现为早发性肝病，并在2或3岁时完全自发恢复，如果他们存活下来[6,8]。

最近，基因突变SCYL1伴有CALFAN综合征，其特征为周围神经病变、小脑萎缩、共济失调、低γ-谷氨酰转移酶胆汁淤积和急性肝功能衰竭反复发作[9]。SCYL1在从高尔基体到内质网的逆行运输中发挥作用，因为它是高尔基体和由涂层(COPI)包被的囊泡介导的膜运输机制之间的界面上的重要蛋白质[10]。SCYL1似乎也参与了核氨基酰化依赖性tRNA输出机制的输出通路[11]。在这里，我们报告了一位患者，他经历了一次严重的肝功能衰竭，完全自发恢复，并在他身上发现了两种可能解释这种情况的遗传疾病:线粒体疾病由于基因突变TRMU基因和CALFAN综合征继发于SCYL1基因。

病例报告

一个13个月大的女孩，非近亲父母的第二个孩子，具有不寻常的个人和熟悉的过去，因急性肝功能衰竭的临床恶化而入院加护病房。

入院前一周，她出现流感症状(发烧和流鼻涕)，并开始使用对乙酰氨基酚和乙酰水杨酸治疗。到了发烧的第五天，诊断为中耳炎，医生开了阿莫西林和乙胺酚。但是，在第二天，她被重新评估在医院由于进行性萎靡不振。

入院时，患者出现黄疸、昏睡、肝肿大及全身瘀伤。分析检查证实临床怀疑急性肝功能衰竭，表现为转氨酶升高、胆汁淤积、严重凝血功能障碍和低血糖，无高氨血症。一般情况改善，病毒血清学阴性后，怀疑中毒性肝炎出院。

出院后的一个月里，家长注意到成员身体严重虚弱，精神运动发展有所倒退，黄疸持续，瘀伤再次出现。随后，她被送到遗传代谢疾病儿科进行病因学调查。

体格检查:患儿意识清醒，安静，皮肤及巩膜黄疸，上下肋部瘀伤，肝肿大(肋缘以下5cm)，无脾肿大。血液检查证实肝功能衰竭，伴有结合性高胆红素血症、碱性磷酸酶升高、肝细胞溶解、维生素k不能纠正的严重凝血改变。其他诊断检查，即α - 1抗胰蛋白酶、铜、铜蓝蛋白、甲胎蛋白、自身抗体、脂肪酸氧化研究均正常。血浆氨基酸谱仅显示天冬氨酸和羟脯氨酸的减少(这些氨基酸谱的改变持续多年)。肝活检可见弥漫性脂肪变性，肝细胞胞质肿胀，肝纤维化;肝脏线粒体呼吸链复合体分析正常。除此之外，肌肉组织学正常，但线粒体呼吸链复合体IV部分缺乏(37%)，这在13年后的另一次活检中未得到证实。

在接下来的几个月里，她的情况有所改善，尽管需要部分限制蛋白质的摄入。肝功能恢复正常，无胆汁淤积和细胞溶解，无肝衰竭发生。

当她28个月大的时候，父母注意到她的早晨短暂性震颤和突然的冷漠发作，与癫痫无关。然后，震颤变得更强烈，干扰了日常生活活动，但没有证据表明智力受损。6岁时，她抱怨反复腹痛，但没有找到客观原因，9岁时，她还提到成员间歇性疼痛(更多是腿部疼痛)，神经传导和肌电图检查没有紊乱。然而，在接下来的3-4年里，周围多神经病变和小脑综合征(步态共济失调，严重的意向性震颤，构音障碍，韵律障碍，运动障碍)发生了演变。脑MRI仅显示蚓部轻微萎缩，神经活检显示中度慢性轴突神经病变。在没有明确诊断的情况下，还进行了广泛的代谢和免疫学检查。

23岁时，通过Next Generation Sequencing panel进行分子研究。在167个参与线粒体代谢的核基因的一个小组中，发现了基因杂合性的两个新的变异TRMUc.10T>G (p.L4V)和c.552C>T(p.A184A)，前者意义不确定，后者经生物信息学分析认为可能致病。另外，在一个包含共济失调相关基因的遗传面板中，在纯合性上发现了过早终止突变:c.1636C>T (p.Gln546*)SCYL1基因。

现在，她25岁，表现出先前的神经系统症状，震颤加剧，但没有认知障碍(她正在完成大学教育)。肝功能保持正常，瞬时弹性成像未发现重要纤维化的证据。患者在我们的遗传代谢疾病参考中心保持评估，并将护理过渡到成人团队。

讨论

我们的患者在婴儿期经历了短暂的急性肝功能衰竭，在接下来的几个月里逐渐消退，这可以用多年后发现的两种遗传疾病来解释:TRMU和SCYL1．然而，进行性神经系统表现是继发于最后的遗传原因，在婴儿期急性肝功能不全是描述在两个实体。

SCYL1是一种细胞质蛋白，在cop1介导的逆行蛋白转运和核tRNA输出中发挥作用[11]。中发现的变体SCYL1纯合性基因对应于一个过早终止突变(c.1636C>T . p。Gln546*])外显子12，已在一位女性患者中描述，为复合杂合性，具有类似的临床表现[10]。楞次等本文报道了来自5个家庭的7名患者，均有一次以上的肝病发作，由发热性感染引发，主要表现为低γ-谷氨酰基转移酶(GGT)淤积性肝功能障碍，而神经体征和症状各不相同，且发病较晚[9]。在肝脏组织学方面，虽然大多数病例表现为门脉纤维化或桥性纤维化，但文献中没有对具体模式的描述[9,10]。在我们的患者中，我们只确定了一次肝病的发生，正如我们所理解的，在前两次住院和完全康复之间是连续的。我们没有关于危机期GGT水平的信息，但肝活检显示纤维化组织重塑，此后无进展。

双等位基因破坏的动物模型Scyl1显示神经功能障碍，但在人类患者中没有肝功能障碍的报道[12,13]。然而，结合不同的临床病例，可以认为复发性肝损伤是本病的一个重要特征。病理生理机制尚不清楚，但类似于可能发生的突变nba和RINT1作为早发性复发性急性肝衰竭的原因，推测急性肝损伤可能继发于高尔基-内质网转运功能障碍[5,9,10]。否则，SCYL1也是哺乳动物细胞核tRNA输出过程的细胞质组分，因此可能与胞质氨酰基-tRNA合成酶缺陷(LARS和MARS)具有相同的机制，后者与包括短暂性婴儿肝病在内的多系统表现相关[9-11]。

的TRMU基因编码一种酶，负责将含硫巯基添加到一些线粒体tRNA上，即mt-tRNA^Glu, mt-tRNA^Gln和mt-tRNA^利斯河[6]。患者主要表现为早发性肝病，但如果在急性期存活，则可在2 - 3岁时完全康复，后路良好发展[7]。危机期血清乳酸水平升高，低血糖也经常发生。肝活检通常在急性期发现肝细胞的嗜瘤细胞改变，其细胞质的局灶性球囊化和脂肪变性，在后来的评估中发现结节性纤维化。肝脏呼吸链酶生化分析显示复合物I和复合物IV活性明显降低[8]。关于TRMU通过生物信息学分析，在我们的患者中发现了两个新的杂合性变异，一个意义不确定，另一个可能致病。这些改变可能促进TRMU功能的损害，也可能导致肝病的发生。支持这一推测的事实是，与SCYL1疾病所描述的相反，我们的患者没有经历反复发作的肝功能衰竭，但只有一个在2-3岁时完全恢复，尽管恢复时间很长，有一些轻微的变化。危重期患者还出现低血糖(无乳酸信息)，后来的调查显示肌肉线粒体呼吸链复合体IV部分缺乏。TRMU和其他可逆性婴儿线粒体疾病引起短暂表现的病理机制尚不清楚[8]。据推测，由于TRMU蛋白的活性需要硫，这是由半胱氨酸，一种必需的氨基酸，在婴儿期短暂的低水平。因此，在婴儿中，暂时性低半胱氨酸和TRMU致病变异的存在共同导致mt- trna的低硫尿嘧啶化，从而干扰线粒体蛋白翻译，导致疾病表现[6]。一些论文提出，早期使用l -半胱氨酸和n -乙酰半胱氨酸治疗可能会减缓疾病进展，加速恢复，降低肝移植的几率[6,7]。

对患者进行的血浆氨基酸谱分析显示天冬氨酸和羟脯氨酸减少。尽管羟脯氨酸被认为是肝脏疾病的生物标志物，其含量与肝纤维化的严重程度呈正相关，但对此并没有明确的解释[14]。我们必须等待是否在其他scyl1或TRMU疾病患者中发现相同的模式。

急性肝衰竭事件总是一个挑战，尤其是在儿童中，因为有很高的可能性与遗传疾病有关。首先，必须排除需要特殊治疗的疾病，在这一组中，我们包括许多可以通过基本代谢检查轻松诊断的代谢紊乱。另一方面，与儿童期一过性急性肝功能衰竭发生相关的疾病越来越多，它们的识别有助于指导患者的治疗和随访。因此，一些中心在病原学调查的早期阶段，除了常规的生化和代谢检查外，还提供遗传小组。

我们描述了文献中报道的最古老的scyl1和TRMU疾病患者之一。无论引发急性肝功能衰竭事件的启动子SCYL1和/或TRMU是什么，肝脏长期发展良好，肝功能正常，无纤维化进展。此外，与SCYL1障碍相关的神经系统症状似乎在生长期间演变得更快，从青春期后期开始进展更缓慢。

确认

我们感谢来自UnIGENe和CGPP, IBMC -生物分子细胞研究所的Isabel Alonso博士;i3S - Instituto de investigacar o e inovar o em Saúde，波尔图大学，他对SCYL1基因。

知情同意

获得患者书面知情同意。

利益冲突声明

作者无利益冲突需要申报。

作者的贡献

Teresa Campos和Elisa le o Teles是第一共同作者，他们负责临床信息的收集并撰写了这篇文章;cacalia Nogueira和Laura Vilarinho负责代谢和一些基因研究;Esmeralda Rodrigues和Miguel le o提供了相关的临床信息;所有的作者都修改了课文。

参考文献

1. 陈晓明，陈晓明，陈晓明(2017)小儿急性不明原因肝衰竭的临床研究进展。肝脏病学65: 1026 - 1037。(Crossref］
2. 张建军，张建军，张建军，等。(2006)儿童急性肝衰竭的临床研究。J Pediatr148: 652 - 658。(Crossref］
3. Sundaram S, Alonso E, Narkewicz M, Zhang S, Squires R，等。(2011)婴幼儿急性肝衰竭的特点及预后。J Pediatr159: 813 - 818。(Crossref］
4. Narkewicz M, Dell-Olio D, Karpen S, Murray K, Schwarz K等。(2009)儿童急性肝衰竭病因的诊断评估模式:提高质量的机会。J Pediatr155: 801 - 806。(Crossref］
5. RINT1双等位基因变异导致婴儿发作性复发性急性肝衰竭和骨骼异常。我是热内吗105: 108 - 121。(Crossref］
6. Soler-Alfonso C, Pillai N, Cooney E, mysandra K, Boyera S，等。(2019)补充l -半胱氨酸对TRMU缺乏症患者肝移植的影响。Mol Genet Metab Rep19:100453
7. Boczonadi V, Smith P, Pyle A, Gomez-Duran A, Schara U等。(2013)可逆性婴儿呼吸链缺乏症中2-硫尿嘧啶化改变损害线粒体翻译。Hum Mol Genet15: 4602 - 4615。
8. 杨建军，杨建军，杨建军，等(2015)线粒体疾病的研究进展。继承Metab Dis38: 427 - 35。(Crossref］
9. 张建军，张建军，张建军，等。(2018)SCYL1基因变异与低γ-谷氨酰基转移酶(γ-谷氨酰转移酶)综合征的相关性研究。麝猫地中海20: 1255 - 1265。(Crossref］
10. Schmidt W, Rutledge S, sch le R, Mayerhofer B, z chner S等。(2015)破坏性SCYL1突变是一种以反复发作的肝衰竭、周围神经病变、小脑萎缩和共济失调为特征的综合征的基础。我是热内吗97: 855 - 861。(Crossref］
11. Chafe S, Mangroo D (2010) Scyl1通过作用于核孔复合物促进哺乳动物细胞核tRNA输出。Mol生物细胞21日:2483 - 2499。
12. Smith ED(2017)基因分类:基因与疾病关联的标准化临床有效性评估有助于诊断外显子组分析和重分类。哼Mutat38: 600 - 608。
13. Schmidt WM(2007)编码氨基末端激酶样蛋白的Scyl1基因突变导致隐性脊髓小脑神经变性。EMBO代表8: 691 - 697。(Crossref］
14. 王晓明，王晓明，王晓明(2017)肝脏疾病中羟脯氨酸的研究进展。文献1:Patel V, Preedy V [Ed 's]生物标志物在肝脏疾病中的应用。疾病中的生物标志物:方法、发现和应用。施普林格,多德雷赫特. .