看看最近的文章

摘要

含金属的聚合物已经由各种金属合成，该金属具有良好的抑制各种人类癌细胞系，包括胰腺和乳腺人癌细胞系。使用市售的反应物和在工业上采用的系统迅速合成产品，该系统允许准备好膨胀合成的产品量。最近，使用聚（乙二醇）合成水溶性聚合物。

关键字

水溶性聚合物、癌症、乳腺癌、胰腺癌、有机锡聚合物、茂金属聚合物

介绍

由于各种原因，我们已经参与其中金属进入聚合物。大部分综述了十个卷系列[1]和对铂[2-5]，有机素[5-9]，第5族[10,11]第15族[12-14]，铀[15]的各种评论[15]，钌[16]和含钒烯的[17]聚合物。此简短评论专注于含金属聚合物的合成和表征，虽然它们还提供良好的抗菌，抗真菌和抗病毒活性。

为什么是聚合物

许多人对聚合物作为药物的潜在优势进行了综述[2,6,9,18-22]。下面简要介绍其中的几个潜在优势。A.聚合物由于其大小限制药物的移动。它们不容易在体内的细胞膜中移动。这可能会阻止肾脏和其他器官的积聚，减少肾脏和其他器官的损害。它们可能通过增加目标和聚合物之间的多重键相互作用的机会来增强活性。C.它们可以绕过细胞的防御系统，特别是通过不同(大尺寸)细胞不识别和/或不准备处理它们。D.由于渗透性和滞留效应的增强，大分子量分子在实体肿瘤中比在正常组织中积聚得更多，导致由于肿瘤典型的血管渗漏和淋巴引流有限，在组织间隙中有大量聚合物。这种效应称为增强渗透性和保留效应，即EPR效应。

用于治疗癌症的含金属药物

许多含金属的药物可以抑制癌细胞的生长。两种含金属的药物已经进行了临床试验。含铂药物构成了许多当前药物治疗的基础，包括顺铂II二胺，也称为顺铂。我们已经合成了多种基于顺铂的含铂聚合物，表现出良好的抑制癌细胞生长的能力[2-5]。与顺铂本身相比，我们的聚合物降低了毒性。正如研究人员所知，虽然顺铂类药物表现出广泛的抗癌活性，但它们也具有高毒性。

第一个进行临床试验的非铂金属是二氯化钛[23]。顺铂的活性涉及到与DNA的相互作用，而二氯化钛的活性则与它与转铁蛋白反应的能力有关[23-25]。二氯化钛进行了I期临床试验。这些试验显示了一种与肾毒性相关的剂量限制副作用和一些不需要的生理副作用，包括恶心、可逆的金属味、输注时疼痛、低血糖，这些特征都是不需要的。相反，对骨髓增殖活性无影响，通常是一种剂量限制的副作用，是积极的。一些II期临床试验在乳腺癌转移癌和晚期肾细胞癌[23]患者中进行。不幸的是，低活动度阻碍了进一步的临床研究。

含金属聚合物作为抗癌剂

在这里，我们重点介绍了有机锡、茂金属(主要是4组)和15组含金属聚合物作为抗癌剂的应用。

形成这些聚合物的整体反应基于简单的路易斯酸碱概念，如图1中樟脑酸、路易斯碱和二甲基二氯化锡、路易斯酸的反应所示。选择反应物的一些原理是关注路易斯酸和路易斯碱，它们都表现出一些生物活性lves希望出现协同效应，增强抑制癌细胞生长的能力。在几乎所有情况下，聚合物表现出比两种反应物更好的抑制癌细胞生长的能力。我们还发现活性剂是聚合物，而不是降解产物[26]。这与研究结果一致，研究表明聚合物在DMSO中是稳定的，具有半链寿命，链长减半的时间通常超过30周[6-9]。在其他研究中，发现聚合物具有细胞毒性，细胞死亡是由坏死引起的[6-8]。大多数有机金属化合物与极性溶剂（如二甲基亚砜）相关，且生物结果可能受到二甲基亚砜的影响[27-29]。对于本文所述的有机金属聚合物，发现二甲基亚砜对肿瘤结果的影响最小[30-32]。

图1：重复单位用于樟脑酸和二甲基二氯化锡的产物，其中R代表简单的链延伸。

我们采用将路易斯碱的界面反应系统溶解在水和有机锡或其他含金属反应物中，在合适的有机液体如庚烷中。将两种反应物混合在受损搅拌器中，并且通常在15秒内形成产品。该产物是聚合物，其重复单元根据特定的反应条件和反应物而变化20至2,000。通常使用市售反应物，并且在工业上使用界面反应体系以产生芳族聚酰胺，芳族聚酰胺和聚碳酸酯[33-35]。因此，存在直接的路径以形成克至吨数量的产品。

抑制癌细胞生长的能力是通过两种最广泛使用的方法来确定的。最初的测量描述了在特定的暴露时间后抑制50%细胞抑制的药物浓度。这个术语将被描述为有效浓度EC₅₀．欧共体₅₀我们的聚合物的EC值范围为毫克/毫升至纳克/毫升₅₀值。潜在有效性的第二个衡量指标是抑制标准细胞所需的化合物浓度与抑制试验细胞系生长所需的药物浓度的比较。各种各样的符号被用来描述类似的计算。化学治疗指数，CI₅₀他受雇于我们。因此,词₅₀是EC的比例吗₅₀为EC划分的标准细胞系₅₀对于特定的测试单元。大于两种的值被认为是我们的一些聚合物，其值大于一千。包括顺铂的值进行比较。

一般来说，金属的性质对抑制癌细胞生长的整体能力有显著影响。因此，基于这两种生物标志物最活跃的，就是CI₅₀和电子商务₅₀是茂金属聚合物，其次是有机锡，最后是从第15类金属(砷、锑和铋)中衍生出来的。在茂金属中，芴和锆石是最活跃的，CI最高的₅₀和最低EC₅₀值。因此，研究人员选择这些产品以测试而不是钛产品，我们可能会在市场上有一个新的抗癌毒品。为了清楚起见，抑制曲线是六种曲线和EC₅₀在曲线的中点确定。一旦抑制开始，初始抑制和最终总抑制之间的浓度差很小，初始抑制和最终总抑制之间的区域基本上是线性的。

这些含金属聚合物对多种人类癌症细胞系表现出良好的抑制作用[9,10,36-42]。其中一个重点是胰腺癌，因为一旦它扩散，就没有好的治疗方法。典型研究采用两种胰腺癌细胞系。这是AsPC-1细胞系是腺癌胰腺细胞系PANC-1细胞系是上皮样癌胰腺细胞系。这两种被测试的胰腺癌细胞是广泛应用于胰腺癌抑制试验的人类细胞系。AsPC-1细胞系约占发现的人类癌症的80%。PANC-1约占检测到的人类癌症的10%。我们还使用了一对乳腺癌细胞系。它们代表一对配对的细胞系。MDA-MB-231(株号7233)细胞雌激素不依赖，雌激素受体阴性，而MCF-7(株号7259)细胞雌激素受体阳性。 Also typically included are the following: PC-3 (strain 3465) prostrate cell line, HT-29 (1507) human recto-sigmoid colon; and for control cells a WI-38 (ATCC CL-75) normal embryonic cell line and NIH/3T3 mouse line cell line. And less usual we study resistant cell lines and other specialty cell lines.

水溶性聚合物

在大多数工业测试中使用的聚合物溶液包括先将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，然后加水。这正是我们所采用的程序。在我们的溶液中，最多的水量通常小于0.1%。即便如此，水的存在也会对生物活动产生影响。如前所述，这种影响对我们的聚合物来说并不大[29-31]。

水溶性药物提供了更容易的治疗和交付，它们避免了可能的副作用，因为DMSO的存在。聚(乙二醇), 钉子，以达到这一目的。 钉子能帮助重要的生物分子溶于水。 钉子相对便宜且无毒。此外，还有一些 钉子可用于不同的端组和链长的链条，以便定制 钉子是可能的。在未来，我们计划利用这种可变性来设计系统，使Lewis碱基具有良好的抑制不需要的病原体和感染性病原体的能力，但聚合物不溶于水。我们正处于这项研究的初始阶段。

水溶性含有机锡聚合物的合成最初是使用有机锡聚醚完成的，如图2所示[44-46]。

图2：合成单位素聚醚的单滴二甲基二氯化物与PEG的反应，其中X是PEG和Y的链长，是聚合物的链长;R是简单的链扩展。

图3:反应的反应方案，用于D-樟脑酸和锆茂二氯化物之间的反应₁表示简单的链扩展。

图4:将聚乙二醇纳入Cp的反应方案₂锆/樟脑酸产品。

最近，我们描述了类似含茂金属的聚醚的合成[47-49]。

缺乏溶解性是限制将第5族茂金属用作抗癌剂的一个主要问题[50-56]。目前涉及PEG的研究提供了一种途径，使含茂金属的小分子和大分子可溶。

水溶性聚合物未来

许多聚合物表现出良好的抑制一系列癌细胞系、病毒和细菌剂的能力。例如，有机锡（图1）和茂金属（图3,4）的聚合物表现出良好的抑制癌细胞系的能力。事实上，铪烯和二茂锆产品显示₅₀纳克/毫升范围内的值和CI₅₀我们目前正致力于通过茂金属二卤化物在樟脑酸和PEG存在下的反应生成共聚合物，从而制备水溶性衍生物。

水溶性含金属聚合物的合成和研究已经开始。其结果有望合成水溶性产物，对多种癌细胞系表现出良好的抑制作用。这是一个漫长旅程的开始。

参考文献

1. Abd El Aziz A，Carraher C，Pittman C，Sheats J，Zeldin M（2003）含金属和类金属元素的大分子，第一卷，含金属和类金属聚合物的半个世纪，John Wiley&Sons，新泽西州霍博肯。
2. Siegmann-Louda D, Carraher C(2004)用于治疗癌症的聚合物铂药物;生物医学应用，John Wiley & Sons，霍博金，新泽西州
3. (2008)顺铂衍生物作为抗病毒药物，无机和有机金属大分子，施普林格，纽约，纽约。
4. Carraher C, Francis A(2011)水溶性壳聚糖类顺铂螯合药物。体系板牙28:189 - 203。
5. Roner MR, Carraher CE Jr, Shahi K, Barot G(2011)含金属聚合物-有机锡和顺铂类聚合物的抗病毒活性。材料（巴塞尔）4: 991 - 1012。(Crossref)
6. Carraher C, Siegman-Louda D(2004)有机锡大分子抗癌药物;在含有金属和类金属元素的大分子中。卷。3。生物医学应用。John Wiley & Sons，霍博金，新泽西州
7. Carraher，C（2004）含有金属和金属状元素的大分子中的Constotin聚合物。卷。3。生物医学应用。John Wiley & Sons，霍博金，新泽西州
8. Carraher CE，Roner MR（2009）有机锡聚醚作为生物材料。材料（巴塞尔）2：1558-1598。[交叉参考］
9. Carraher CE, Roner MR(2014)有机锡聚合物作为抗癌和抗病毒药物。J Organomet化学751: 67 - 82。
10. Carraher C（2006）《含二茂锆和铪烯的大分子》，载于《含金属和类金属元素的大分子》，第6卷，《含过渡金属的聚合物》，新泽西州霍博金市John Wiley&Sons。
11. Carraher C(2005)缩合茂金属聚合物。无机有机金属多聚物15: 121 - 145
12. Carraher C(2008)有机含锑聚合物。体系板牙25: ~。
13. Carraher C（2008）含锑聚合物。无机和有机金属大分子，纽约斯普林格。
14. Carraher C, Roner MR, Thibodeau R, Moric-Johnson A(2014)由三苯基VA有机金属和诺氟沙星衍生的聚(胺酯)的合成、结构表征和初步癌细胞研究结果。Inorganica化学学报423: 123 - 131。
15. Carraher C（2005）含铀的聚合物。在含有金属和金属状元素的大分子中，Vol。5.金属配位聚合物。John Wiley & Sons，霍博金，新泽西州
16. Carraher C, Murphy AT(2005)含钌聚合物用于太阳能转换。在含有金属和类金属元素的大分子中。卷。5。Metal-Coordination聚合物。John Wiley & Sons，霍博金，新泽西州
17. Sabir T, Carraher C(2008)含钒烯聚合物。无机和有机金属大分子。施普林格，纽约，纽约。
18. Neto W, Pena L, Ferreira G, Souza Junior F, Machado F(2017)从改性聚合物到癌症治疗的靶向递送。当前组织化学21日:4。
19. Conner E，LeeS I，Maclane D（2017）聚合物作为药物 - 聚合物结合治疗应用的进步。J Polym SCI A Polym Chem55：3146-3157。
20. Vogis D, Krishnan V, Mitragotri S(2017)工程药物结合物改善联合化疗综述。胶体界面科学31:75 - 85。
2021版权燕麦。保留所有权利
21. Oh JK(2017)药物递送中的聚合物:化学和应用。摩尔制药14: 2459。(Crossref)
22. 高分子药物——高分子结合剂在治疗中的应用进展。J Polym SCI A Polym Chem55：3146-3157。
23. Lümmen G，Sperling H，Luboldt H，Otto T，Rübben H（1998）二氯化二茂钛治疗晚期肾细胞癌的II期试验。癌症Chemother杂志42: 415 - 417。(Crossref)
24. Roat Malone RM（2007）生物无机化学。(2^ndEDN），John Wiley＆Sons，Ny。
25. (2005)抗肿瘤茂金属的细胞内定位。J Biol Inorg Chem10: 443 - 452。(Crossref)
26. Carraher C，Barot G，Vetter SW，Nayak G，Roner Mr（2013）在胰蛋白酶中衍生自二丁基二氯化锡和羟基丙二醇的有机锡聚醚的降解，并在采用光散射光度法和凝胶电泳的胰蛋白酶活性的评价。J Chin Adv Mater Soc1: 1 - 6。
27. Abdelkarim，A，Al-Shomrani，M，Rayan，A，El Sherif，A（2015）在2-氨基甲基苯并咪唑存在下西替利嗪药物与二价过渡离子的混合配体复合物形成：合成、结构、生物计量和热力学研究索恩化学44: 1673-1704.
28. (1)有机锡化合物对细胞有丝分裂、纺锤体结构、毒性和微管组装的影响。Mutagenessis6：409-4-16。[交叉参考］
29. (2016)支链淀粉DMSO/H2O溶液与过渡金属离子形成配合物的研究。淀粉/糖浆68: 1129 - 1138。
30. Carraher C, Barot G, Shahi K, Roner MR (2007) Synthesis, structural characterization, and ability to inhibit cancer cell growth of a series organotin poly(ethylene glycols). acta optica sinica(生物谷biosciences)， 2017, 37(5): 566 - 566。有机金属聚合物17：595-603。
31. Carraher C，Roner Mr，Barot G，Shahi K（2014）水溶性有机素聚（乙二醇）聚醚的比较抗癌活性。体系板牙31：123-133。
32. Carraher C, Barot G, Shahi K, Roner MR (2013) DMSO对水溶性有机锡聚醚抑制各种癌细胞的影响。J Chin Adv Mater Soc1: 294 - 304。
33. Carraher C(2003)巨分子。（2^nd版)。Wiley-Interscience，纽约，纽约。
34. Carraher C（2017）聚合物化学简介。（4.^th版)。泰勒和弗朗西斯，纽约，纽约。
35. 卡拉赫C(2018)高分子化学。（10^th版)。泰勒和弗朗西斯，纽约，纽约。
36. Carraher C, Roner MR, Crichton R, Moric-Johnson A, Miller L, et al.(2016)二卤化有机锡和α -氰基-4-羟基肉桂酸产物的合成和初步癌症细胞系结果。伊诺格有机金属多元化学26：1351-1361。(Crossref)
37. Carraher C, Slawek C, Roner MR, Moric-Johnson A, Miller L, et al. (2016) Synthesis and structural and initial cancer cell characterization of organotin polyesters from dipicolinic acid。伊诺格有机金属多元化学26日:1338 - 1350。
38. Carraher C, Truong NTC, Roner MR(2017)由甘草酸合成茂金属聚醚酯。体系板牙34: 435 - 454。
39. Carraher C，Roner Mr，Sooledo N，Moric-Johnson A，Miller L等人。（2017）抗凝血剂二磺酰衍生的有机素聚醚的合成和初始癌细胞结果。Int J应用制药生物物2：1-17。
40. Carraher C，Roner Mr，Black K，Frank J，Moric-Johnson A等人。（2017）来自3,5-吡啶羧酸和含V族二卤化物的反应的聚酯及其初步和比较癫痫，以抑制癌细胞生长。国际应用药物生物学研究2：1-17。
41. Carraher C，Roner Mr，Campbell A，Moric-Johnson A，Miller L等人。（2017）含有樟脑酸和初步癌细胞数据的IVB茂金属聚酯组。国际高分子材料与高分子生物材料杂志。
42. Carraher C, Roner MR, Mosca F, Moric-Johnson A, Miller L, et al. (2017) VA组(15组)含聚酯与樟脑酸反应的合成和表征，包括癌症细胞系抑制。J Inorg Organor Muld Mat27日:1627 - 1639。
43. Carraher C, Roner MR, Black K, Frank J, Moric-Johnson A, et al.(2017) 3,5-吡啶羧酸和含v基团的二卤化物反应的聚酯及其初步和比较抑制癌细胞生长的能力。国际应用药物生物学研究2：1-17。
44. Carraher C, Barot G, Shahi K, Roner MR (2007) Synthesis, structural characterization, and ability to inhibit cancer cell growth of a series organotin poly(ethylene glycols). acta optica sinica(生物谷biosciences)， 2017, 37(5): 566 - 566。无机有机金属多聚物17：595-603。(Crossref)
45. Carraher C，Roner Mr，Barot G，Shahi K（2014）水溶性有机素聚（乙二醇）聚醚的比较抗癌活性。体系板牙31：123-133。
46. Carraher C, Barot G, Shahi K, Roner MR (2013) DMSO对水溶性有机锡聚醚抑制各种癌细胞的影响。J Chin Adv Mater Soc1: 294 - 304。
47. Carraher C, Roner MR, Frank J, Moric-Johnson A, Miller L, etal .(2017)水溶性基团4茂金属和有机锡聚醚的合成及其抗癌能力。流程5: 1-13。
48. Carraher C，Roner MR，Black K，Frank J，Moric Johnson A，等。（2017）由二氯铪烯和聚（乙二醇）制备的水溶性聚醚的合成、结构表征和初始抗癌活性。J Chim Adv Mater Soc5: 254 - 268。(Crossref)
49. Carraher C, Roner MR, Reckleben L, Black K, Frank J, et al.(2016)二氧化钛和各种聚乙二醇反应衍生聚合物的合成，结构表征和初步癌症细胞系结果。高分子物理学报53:394-402。[交叉参考]
50. Benítez J, Guggeri L, Tomaz I, Pessoa JC, Moreno V，等。J Inorg物化学103: 1386 - 1394。(Crossref)
51. Strohfeldt K, Tacke M(2008)生物有机金属富烯衍生的钛新世抗癌药物。化学Soc牧师37: 1174 - 1187。(Crossref)
52. Beckhove P，Oberschmidt O，Hanauske A，Pampillon C，Schirrmacher V，等（2007）二茂钛Y对新鲜移植的人乳腺肿瘤细胞和小鼠异种移植的MCF-7肿瘤的抗肿瘤活性。抗癌药物18: 311 - 315。[交叉参考］
53. 抗肿瘤茂金属:结构-活性研究和与生物分子的相互作用。咕咕叫地中海化学7: 1289 - 1303。(Crossref)
54. (2011)钛新烯C的抗癌活性和作用方式。投资新药物29日:607 - 614。(Crossref)
55. (2010)抗肿瘤钛新烯的细胞毒性机制。抗癌药物化学10: 302 - 311。(Crossref)
56. Roat Malone RM（2007）生物无机化学。(2^nd(edn)，威利，纽约，纽约。