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摘要

寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)是一种热带、亚热带突发病原体，主要临床表现为低热、头痛、肌痛、手脚小关节痛、非化脓性结膜炎、眼痛、俯卧、瘙痒性斑丘疹。此外，这种病毒感染最可怕的并发症是小头畸形，由ZIKV与胎儿中枢神经系统(CNS)细胞之间的相互作用引起。确定与ZIKV进入人类细胞，特别是在发育初期进入胎儿细胞相关的机制和因素，是目前了解ZIKV趋向性和发病机制的最大挑战。因此，本文旨在评估zikv -人分子相互作用、病毒和宿主参与的主要细胞受体、病毒感染过程和小头畸形的神经发病机制。在zikv -人类宿主相互作用期间，病毒与宿主细胞膜受体结合，随后内化(通过内吞囊泡)和抑制先天免疫反应，类似于受体信号激活的正常过程。ZIKV感染人类胎儿会导致细胞周期紊乱，通过凋亡激活细胞死亡和小头畸形。阻断病毒与特定膜受体之间的相互作用可能是预防ZIKV感染的一个好策略，特别是在胎儿发育的头几个月的孕妇中。因此，了解整个zikv -宿主相互作用过程可能有助于设计新的治疗方法或药物靶点，以防止胎儿CNS细胞死亡和小头畸形。

关键字

寨卡病毒，小头畸形，神经发病机制，宿主相互作用，细胞膜受体，虫媒病毒

简介

由于人口转型，人类活动改变了城市环境，极大地加剧了病毒问题。这种生态改造与病媒传播有关，特别是在热带国家[1]。这类病毒属于疾病分类，指的是由在人群中传播的病毒引起的疾病，例如登革热、基孔肯雅热和寨卡病毒[2]。在巴西，近几十年来，流行病学上有四种主要的虫媒病毒，即基孔肯雅热、登革热、黄热病和寨卡病毒，它们由同一媒介传播，埃及伊蚊．无法控制蚊子增加了它们的迁移能力，使人类更有可能遇到这些疾病。这些虫媒病毒引起的常见临床表现为发热、肌痛、关节痛、皮疹、头痛[3-6]。基孔肯雅病毒(CHIKV)的主要症状是多关节痛，常伴有关节水肿，与其他虫媒病毒引起的症状不同，其炎症反应可发展为亚急性和慢性形式。登革热可分为三个临床阶段:发热期、危重期和恢复期。主要加重因素为休克、出血、脏器功能障碍[7]。与上述疾病不同的是，黄热病的症状多种多样，包括黄疸、蛋白尿、大出血以及费格特征(体温升高，脉搏缓慢)[8]。寨卡病毒(ZIKV)感染可表现为无症状或少症状体征，可在2-7天内消退。这些患者的症状通常为低热(37.8-38.5°C)、头痛、肌痛、手脚小关节痛、非化脓性结膜炎、眼痛、俯卧、瘙痒性斑丘疹[9-12]。

ZIKV流行病学

ZIKV属黄病毒在家庭中黄．这种病毒是1947年在乌干达首都恩德培郊区维多利亚湖附近的寨卡森林中一只发烧的恒河猴的血液中发现的。它保持了近60年的休眠状态，并仅限于非洲和亚洲，在那里疾病以温和的形式传播[13,14]。1954年报告了第一例人类感染病例。大流行主要发生在热带和亚热带地区，主要是非洲、亚洲和赤道区，在2007年之前受到限制。密克罗尼西亚报告了大规模感染，2013-2014年在法属波利尼西亚和新喀里多尼亚发生了流行病。此外，它已扩展到南美洲和中美洲以及加勒比群岛。在拉丁美洲，巴西是受寨卡病毒影响最严重的国家之一，2015年报告了首例病例[11,12,16-18]。寨卡病毒的传播受到气候和地理动态、全球化的影响，特别是不可靠的卫生条件和规划不畅的城市化，这些因素促进了蚊虫抗性和疾病在较晚期阶段的传播。这引起了研究人员的注意，认为有必要根据这一流行病进行进一步研究，并研究开发有效的疫苗[13,14]。 In Brazil, the main states affected were Pernambuco, Bahia, and Paraíba, as these states had the contributing factors required for the proliferation of the virus and vector, such as global warming and climatic changes in association with the厄尔尼诺现象这些地区的气候现象、社会经济条件以及人们缺乏环境意识[9,11]。这种病毒的传播主要是由于在巴西举行的奥运会(2016年)和世界杯足球赛(2014年)，因此引起了研究人员的兴趣。因此，世界卫生组织(世卫组织)宣布了国际关注的突发公共卫生事件[19]。最初，人们怀疑ZIKV可能是Guillain-Barré综合征(GBS)的原因之一;因此，进行病例对照研究，以确定这些病理之间是否存在相关性。2013年10月至2014年4月期间，在法属波利尼西亚爆发寨卡病毒期间进行了一项调查，注意到格林巴利综合征发病率增加。在病例组中，有98名受试者，其中42人被诊断为GBS, 41人抗寨卡病毒IgM或IgG抗体检测阳性。42例GBS患者中，39例有ZIKV IgM (也就是说,最近感染ZIKV)， 37例在神经系统症状开始前平均6天出现短暂临床症状。平均病程为6 d，平稳期为4 d。本研究表明，ZIKV感染是引起GBS的原因之一，因此更加强调强化治疗的必要性，以尽量减少病理损害[20]。

ZIKV和小头畸形

2015年11月，在巴西东北部地区爆发小头畸形疫情后，巴西引入了针对小头围(直径≤32厘米)足月婴儿(胎龄≥37周)的特定通报制度[21,22]。然而，直到2016年3月，世卫组织才采用了男孩头周为31.7厘米、女孩头周为31.5厘米的标准。由于严重的临床表现，包括胎儿异常、神经问题和自身免疫性疾病[23]，寨卡病毒感染被宣布为国际关注的突发公共卫生事件。2015年10月，随着小头畸形症患儿在巴西出生，泛美卫生组织(PAHO)开始在巴西东北部地区的累西腓市进行调查。影像学检查，如断层扫描和超声，显示前额小，颅骨之间的空间缩小，大脑发育缺陷，脑室增大，以及各种钙化。这些特征与巨细胞病毒或风疹[24]引起的先天性症状非常相似。在同一项研究中，患有小头畸形症儿童的母亲报告在妊娠早期有轻微疾病，表现为皮疹、皮肤斑块和发烧。为了排除鉴别诊断，对这些母亲进行了调查，分析了她们的生活习惯和可能与药物、食物、非法药物使用和环境污染物的接触。在本次调查中，除了伯南布哥州新生儿的小脑扩张外，所有疑似原因均未得到证实。随后，同样的病理证据在巴西东北部地区的其他州观察到。 Thus, WHO declared a need for national research to broaden the diagnosis of the disease [24]. The Brazilian research institution Oswaldo Cruz (Fiocruz) in Paraíba state detected ZIKV in the amniotic fluid of pregnant women in November 2015 [25]. In December of the same year, PAHO detected the presence of viral RNA using the RT-PCR approach in the amniotic fluid samples of two pregnant women who had their fetuses diagnosed with microcephaly (at the prenatal ultrasound imaging), and one of these children died during the neonatal period [6]. Analyses were also carried out in French Polynesia because, similar to those in Brazil, there were a number of children born with microcephaly and other malformations of the CNS. In French Polynesia, studies were performed from March 2014 until May 2015, but only non-specific samples were identified,即在无症状孕妇中，黄病毒IgG抗体阳性[13,26]。基于这些发现，巴西研究人员结合对法属波利尼西亚研究的重新评估，确定了2013年至2014年间发生的严重胎儿神经系统问题病例，这些病例也与ZIKV有关[27,28]。

ZIKV-molecular结构

ZIKV基因组是一种单链阳性RNA，对一株特定病毒株的测序表明它是10806 bp[29]。这种RNA编码结构蛋白和非结构蛋白(图1)。ZIKV中发现的结构蛋白被称为C(衣壳)、prM(前膜)和E(包膜)，负责形成病毒的衣壳和包膜[30-32]。蛋白E是中和抗体的主要靶点，包含三个结构域(I、II和III);它是病毒表面糖蛋白的包膜，是病毒与宿主膜受体之间的融合蛋白[31,33-35]。蛋白E作用于不同的病毒生命周期关键机制，如与宿主细胞偶联、结合和进入因子、细胞表面受体、膜融合等，这些因素决定了病毒的细胞趋向性。此外，蛋白E与病毒组装过程有关[32,36]。prM蛋白(前体膜蛋白)，顾名思义，是M(基质)蛋白的前体(图1)。prM/M复合物在病毒粒子组装过程中保护蛋白E不被降解[31,35]。

图1所示。ZIKV的结构表示。一个病毒结构和病毒粒子及其基因组形成的分布。BZIKV RNA分子和病毒蛋白质形成的基因分布。C将从病毒RNA裂解形成病毒蛋白(结构性和非结构性)的多蛋白表示

结构域I是E蛋白的n端区域，与非中和性抗体的免疫反应有关，即。，它不能阻止抗原的增殖。因此，这些结构域的突变可以增加毒力、传染性和宿主病毒的趋向性[33,36]。在巴西，经证实ZIKV属于亚洲菌株，但E蛋白序列有一些改变。作为这些突变的结果，在氨基酸序列中有两个取代，一个在位置279，其中苯丙氨酸(Phe)被丝氨酸(Ser)取代，位于结构域I和II之间的融合点。这个位置是疏水的，允许低pH诱导的病毒蛋白排列的改变，使病毒与宿主细胞融合[33,37,38]。第二个突变是E蛋白III结构域311位的异亮氨酸(Ile)转变为缬氨酸(Val)。这种蛋白质一级结构的改变使得极性的改变和极性位点的增加，从而使病毒能够中和IgM免疫球蛋白。在此修饰之前，该结构域是病毒表位[33,38]。

在非结构蛋白(NS)中，NS1存在于病毒复制的早期阶段。NS1调节病毒复制周期的功能，包括控制mrna的合成、剪接、转运和翻译。此外，在感染急性期，NS1在患者血清中分泌到细胞外培养基中[39,40]。NS2A蛋白包括病毒复制复合体，作用于病毒的形成并阻止宿主免疫反应[40]。NS2B是NS3蛋白酶的辅助因子，该蛋白酶切割病毒多蛋白中的蛋白连接，是复制的基础。NS3蛋白表现出多种酶活性，即能量依赖的解旋酶、丝氨酸蛋白酶和RNA三磷酸酶。NS4A将病毒复制结合到细胞膜上，诱导受感染细胞的自噬，有利于复制。NS4B协助NS3进行病毒复制。NS5是一种对病毒复制有几种酶活性的蛋白质。在n端区域，有鸟苷酰转移酶和s -腺苷甲硫氨酸依赖的甲基转移酶结构域，它们对于病毒RNA 5 '端甲基化至关重要(cap 5 ')。 The C-terminal region has RNA-dependent RNA polymerase function, which acts on the synthesis of RNA of negative (replicative) and positive polarity [30,39].

ZIKV与人宿主的分子相互作用

在ZIKV与人类宿主相互作用期间，病毒遇到的第一个细胞是真皮成纤维细胞、表皮角质形成细胞和未成熟的树突状细胞。从这里，它被传输到真皮树突状细胞(朗格汉斯细胞)，促进ZIKV的分散。正如登革病毒(DENV)所述，ZIKV似乎通过感染上皮组织的表皮细胞凋亡诱导细胞死亡，这种机制能够逃避免疫系统，从而增加病毒载量[41]。

黄病毒(主要是DENV)使用的几种假定宿主膜受体已在哺乳动物和蚊子细胞中被描述[32,41-44]。黄病毒结合引发感染的最具特征的蛋白质家族是c型凝集素受体(CLRs)、磷脂酰丝氨酸受体(PtdSer)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域(TIM)受体以及TAM家族酪氨酸激酶受体(TYRO3、AXL和MER)。clr专门用于检测入侵的病原体，并在激活宿主免疫防御中发挥核心作用。TIM和TAM受体参与吞噬过程(依赖于磷脂酰丝氨酸)和凋亡细胞的消除。此外，TAM受体与多种信号分子相互作用，以调节细胞迁移、存活以及代谢产物和细胞碎片的清除。TAM受体还能降低促炎分子[45]的表达。研究表明，ZIKV进入成纤维细胞、角质形成细胞和人类未成熟树突状细胞是由特定的受体介导的，如DC-SIGN(树突状细胞特异性细胞内粘附分子-3-捕获非整合素，一种特定类型的CLR)、AXL、TYRO3，以及较小程度上的TIM-1。此外，TLR3 (toll样受体3)是一种特异性受体模式识别受体(PRR)，能够检测病原体相关分子模式(PAMPs)的存在，是人成纤维细胞检测ZIKV感染时的初始免疫受体，从而通过产生I型和II型干扰素(IFN)来刺激免疫反应[32,41-44]。

胎儿垂直传播中的ZIKV

ZIKV可以在胎盘绒毛膜绒毛、胎儿组织、绒毛间隙、大脑和羊水中检测到[39,46-49]。胎盘是由原代人类滋养层细胞(PHTs)组成的物理和免疫屏障，由细胞滋养层细胞和合胞滋养层细胞组成。胎盘PHTs产生抗病毒因子IFNλ1，使病毒难以接触胎儿，通过自分泌和旁分泌方式保护PHTs和非滋养细胞[32,50]。因此，对于合胞滋养层感染，ZIKV必须避免IFNλ1等滋养层产生的抗病毒药物的抑制。然而，为了使ZIKV在妊娠后半期跨越屏障，有必要考虑其他方法，如非滋养层感染途径[33,51]。

霍夫鲍尔细胞(HCs)是人胎盘巨噬细胞，是一种可以穿透滋养层的先天免疫细胞。HCs还可能产生IFN-α和促炎细胞因子并激活抗病毒基因表达，但不会导致细胞死亡[32,52]。然而，在在体外在一项研究中，从成熟胎盘中分离出细胞，并发现ZIKV可以访问hc和细胞滋养层细胞。ZIKV感染后，细胞滋养细胞和巨噬细胞促进病毒转录水平升高，可能导致胎儿发病[39,52]。相反，随着妊娠的进展，胎盘发生形态变化，细胞滋养层减少，因此对ZIKV感染的敏感性降低。因此，值得注意的是，在ZIKV感染期间，胎儿大脑形成的变化主要发生在怀孕的前三个月[32]。

ZIKV和免疫系统

先天免疫反应由蛋白酪氨酸激酶(PTK)调节，如TAM受体。TAM在消除凋亡细胞和自然杀伤细胞(NK)分化中发挥重要作用。此外，AXL和MER受体可被巨噬细胞和单核细胞、抗原提呈细胞识别[43,53]。这些受体与ZIKV感染期间先天免疫反应的抑制有关[43,54-56]。为了成功感染ZIKV, Gas6(生长抑制特异性6)和S蛋白必须结合介导病毒进入细胞(图2)。在病毒- Gas6/ProS复合物形成后，干扰素受体(IFNAR)的招募导致SOCS 1和SOCS 3(细胞因子信号通路抑制因子)的表达，从而抑制炎症细胞因子，从而抑制系统，促进病毒复制[43]。

图2。酪氨酸激酶受体，TAM。含有TAM受体(TYRO3, AXL和MER)的CNS细胞的细胞膜示意图，与ZIKV与宿主细胞相互作用、抑制免疫系统和随后感染所必需的Gas6/ProS配体相互作用。

ZIKV与胎儿CNS细胞的分子相互作用

ZIKV引起的胎儿CNS感染通过胎盘屏障破裂，通过血行播散或脑脊液进入发育中的大脑[57,58]。考虑到AXL受体在放射神经胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞中表达，这些细胞存在于发育中的人类皮层[58,59]。有证据表明ZIKV优先通过这组细胞进入，特别是胎儿径向神经胶质细胞。虽然已经提出了多种可能的病毒进入受体机制，但一些证据支持AXL受体发挥着特别重要的作用[41,42]。放射神经胶质细胞被认为是人类大脑的主要神经干细胞;它们横跨整个发育中的皮层，并与血管和脑脊液室相连。AXL信号通常能够维持神经干细胞的神经发生、存活和增殖。此外，该受体维持血脑屏障，保护宿主免受某些病毒的神经嗜性侵袭[58,60]。在妊娠的前20周，AXL受体可以检测到较高的水平，特别是在小胶质细胞，心室区(VZ)和心室下区(SVZ)。随着妊娠的进展，这些小胶质细胞在VZ和SVZ区域更加浓缩[58,59,61]。 Infection of the neural progenitor cells (NPCs) leads to the deregulation of the cell cycle and subsequent cell death, resulting in microcephaly and other changes in the CNS [48]. Thus, when ZIKV binds to AXL via the Gas6 ligand, it resembles the regular activation and signaling of AXL (Figure 3). This process inhibits the innate immune response and enables more effective viral infection [58,59,62].

图3。zikv -胎儿分子相互作用。一个大约8周发育的人类胎儿，突出显示中枢神经系统发育区域。B放射状神经胶质细胞的示意图，突出显示在质膜区域。C径向胶质细胞质膜部分的示意图，展示了酪氨酸激酶(TK)受体及其各自的TYRO3、AXL和MER (TAM)受体和Gas6/ProS配体(黑色)与病毒包膜膜蛋白磷脂酰丝氨酸(PtdSer)相互作用(红色)。

讨论

尽管越来越多的研究描述了ZIKV感染的结果，但需要进行进一步详细的研究来评估感染机制，特别是在感染儿童中的长期感染机制[63]。预防ZIKV病毒感染过程和/或其毒力因子的努力已经在几个方面进行。例如，已知一些宿主细胞通路，如amp活化蛋白激酶(AMPK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，可被黄病毒利用进行适当的复制或增殖[64]。最近，有报道称蛋白激酶A (PKA)通路以某种方式参与了ZIKV的复制过程。作者指出，PKA抑制剂(PKI)可以有效抑制ZIKV复制，且细胞毒性最小[65]。ZIKV感染还与先天免疫系统通过TLR3通路的激活有关在体外人胚胎干细胞衍生的脑类器官，因此，促凋亡通路激活。有趣的是，TLR3抑制降低了大脑类器官中ZIKV感染的表型效应[66]。神经元死亡和与ZIKV相关的其他症状也可以通过使用美金正antine和其他NMDAR抑制剂阻断n -甲基- d -天冬氨酸受体(NMDAR)来预防[67,68]。此外，如Gorshkov在评论中所述，已经开发和测试了几种药物和可能的治疗方法，以避免病毒感染，从而避免母胎传播et al。[69]。关于ZIKV与细胞膜受体之间的相互作用，研究表明作用于AXL的抑制剂可能对ZIKV感染具有保护作用。抑制剂，如MYD1和R428，显示抗病毒活性。MYD1阻断ZIKV与AXL相互作用，阻止Gas6相互作用，从而阻止AXL信号通路。相反，R428激酶抑制剂阻断AXL磷酸化，这增加了感染后先天免疫反应的信号。此外，中和针对AXL受体和/或其表达的抗体或小干扰rna (RNAi)可显著减少原代真皮成纤维细胞中的ZIKV感染。然而，AXL受体在ZIKV感染神经细胞中的有效作用尚未完全确定。研究表明ZIKV可能具有一系列不同的可能受体，AXL与通过抑制I型IFN细胞因子信号通路抑制先天免疫系统的关系更大，而不是与细胞进入本身有关[70]。此外，最近的一些研究通过使用不同的生物学模型表明，AXL不是ZIKV感染的关键受体，但它在一些特殊的细胞类型中具有主要的感染作用[55,70-73]。

尽管全世界都在关注ZIKV感染的后果，它的神经干细胞趋向性，以及导致细胞死亡的毁灭性机制，但从这种严重的情况中可以推断出一些非常积极的事情。值得注意的是，最近的一项研究使用了一种巴西的ZIKV菌株作为溶瘤病毒治疗的替代方法[74]。由于ZIKV对NPCs具有趋向性，而侵袭性CNS胚胎肿瘤与NPCs具有一些形态和结构特征，作者表明ZIKV可以感染并杀死侵袭性人类胚胎肿瘤中的干细胞样癌细胞。此外，这种方法很有前景，因为在BALB/c裸鼠中，单次注射ZIKV可以显著延长生存期，降低肿瘤负担，减少转移，并在一些动物中完全缓解肿瘤[74]。

结论

在世界范围内观察到的与ZIKV感染有关的问题突出了流行病控制的脆弱性，特别是在不发达国家。严重的神经系统疾病，如吉兰-巴氏综合征、脑炎、脊髓炎、死产和小头畸形新生儿，除了对家庭和经济造成毁灭性影响外，还需要全球努力了解病毒感染过程并加以抑制。确定ZIKV的潜在相互作用靶点可能是开发有效感染抑制剂的一个很好的策略，因为目前还没有针对ZIKV的疫苗。即使在可能研制成功之后，疫苗或感染抑制剂也可能无法普及到所有易受病毒感染的社区，特别是在贫穷和/或不发达国家。基本卫生设施的缺乏，防治病媒的公共政策效率低下，以及提高公众意识以最大限度地减少蚊子的繁殖，从而减少病毒的传播，这仍然是最大限度地减少寨卡病毒感染造成的影响的一个巨大挑战。

资金

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定的资助。

确认

莫甘娜·波特里奇学院董事会和研究部主任。

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