摘要
癌症是世界上第二大常见死亡原因,一级预防仍然是降低总体发病率和死亡率的最佳方法。环氧化酶-2 (COX-2)衍生前列腺素E2 (PGE2)的产生与结肠肿瘤发生之间存在分子联系。选择性COX-2抑制剂以及非甾体抗炎药(NSAIDs)可以减少结肠腺瘤的数量和大小;然而,选择性COX-2抑制剂心血管风险的增加和非甾体抗炎药胃肠道副作用的增加限制了它们的使用。糖皮质激素诱导癌细胞凋亡,是内源性的,有效的COX-2抑制剂。在组织中,糖皮质激素的作用被2型11ß-羟类固醇脱氢酶(11ßHSD2)下调,抑制11ßHSD2活性将使细胞内活性糖皮质激素升高到有效抑制COX-2表达的水平。COX-2和11ßHSD2均增加Apc + /分钟小鼠肠腺瘤和人结肠腺瘤,药物或遗传抑制11βHSD2导致肿瘤中cox -2介导的PGE2产生减少,并阻止腺瘤形成、肿瘤生长和转移。11ßHSD2抑制可能是通过增加肿瘤细胞内糖皮质激素活性来预防CRC化学预防的一种新方法,这反过来又通过抑制COX-2衍生的PGE2途径以及其他途径来抑制肿瘤生长,而没有与长期应用COX-2抑制剂、非甾体抗炎药和糖皮质激素相关的潜在副作用。
关键字
11ßHSD2,环氧合酶-2,糖皮质激素,癌症
简介
癌症是全球发病和死亡的主要原因,2012年之后,每年约有1400万新病例和820万癌症相关死亡。在未来20年,新病例数量预计将增加约70%。一级预防仍然是降低总体发病率和死亡率的最佳方法。
癌症的病因无疑是多因素的,但有实验和临床证据表明,环加氧酶/前列腺素系统异常与其发病机制有关。环加氧酶(prostaglandin synthase G2/H2, COX)是花生四烯酸代谢成前列腺素G2和前列腺素H2 (PGH2)的速率限制酶,是前列腺素E合成酶生成前列腺素[2]的前体。哺乳动物体内存在两种环加氧酶异构体COX-1和COX-2。COX-2衍生的PGE2已被报道通过刺激细胞增殖、细胞迁移、细胞侵袭、血管生成和免疫抑制[3]促进肿瘤生长。
环氧合酶-2与糖皮质激素在肿瘤发生中的作用
COX-2最初被描述为炎症介导的环氧合酶。COX-2在肿瘤细胞生长和肿瘤转移中发挥重要作用[4-7]。当肿瘤表达高COX-2水平时,结直肠癌(CRC)肝转移更容易发生。COX-2不仅在CRC和肺癌中表达增加,而且在肝转移灶[4]中表达更高。
COX-2表达对糖皮质激素抑制敏感。糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs)是最有效的内源性特异性COX-2抑制剂,通过刺激糖皮质激素受体抑制COX-2表达[8-10]。糖皮质激素产生于肾上腺的束状带(皮层中层)。糖皮质激素受体的激活主要通过三种机制抑制COX-2的表达:1.转录抑制。激活蛋白-1 (AP-1)或核因子-κB (NF-κB)的激活导致COX-2转录的增加。GCs通过直接与AP-1和NF-κB相互作用抑制COX-2的表达。2.转录后抑制。持续的p38活性是COX-2 mRNA稳定所必需的。MAPK磷酸酶-1 (MAPK phosphatase-1, MKP-1)是MAPKs家族的创始成员,在细胞增殖、凋亡和免疫防御中起重要作用,被GCs诱导,使pp-38失活,导致COX-2 mRNA的不稳定。3..间接转录抑制。除转录抑制外,GCs还诱导多种抑制COX-2表达的蛋白的表达,如IκBα,直接抑制NF-κB活性。GCs还可以通过诱导lipocortin-1抑制COX-2的表达磷脂酶A2,抑制白细胞炎症事件(上皮附着力,移民,趋化性,吞噬作用等等)。除了抑制COX-2表达外,GCs还通过抑制胞质PLA2 (cPLA2)活性和抑制微粒体前列腺素E合成酶(mPGES-1)表达(PGE2生物合成[12]中的主要终端合成酶)来减少PG的产生,cPLA2活性阻止了膜磷脂中花生四烯酸的释放。mPGES-1和COX-2在人结直肠肿瘤中的表达显著升高[12,13]。PGE2的局部组织水平由PGE2的生物合成和降解决定。NAD+依赖的15-羟前列腺素脱氢酶(15-PGDH)催化PG分解代谢的限速步骤,15-PGDH在CRC[14]中的表达降低。GCs诱导A549人肺腺癌细胞[15]中15- pgdh的表达。因此,GCs可能通过协同抑制cPLA2活性、COX-2和mPGES-1表达以及诱导15-PGDH来降低pg的组织水平。
由于其诱导细胞凋亡的能力,GCs已被用于治疗由免疫系统过度活跃引起的疾病,如过敏、哮喘和自身免疫性疾病,以及广泛的恶性血液病,包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤[16-18]。近年研究发现,GCs对COX-2的抑制作用可通过阻断血管生成抑制实体瘤生长、缩小肿瘤肿块、防止转移[19,20]。然而,免疫抑制的不良副作用限制了其在癌症化学预防和化疗中的应用。
循环糖皮质激素水平由下丘脑-垂体-肾上腺轴[21]调节。压力刺激后,下丘脑释放的促肾上腺皮质激素(CRH)刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素(ACTH), ACTH刺激肾上腺分泌糖皮质激素。当血中糖皮质激素浓度超过一定阈值时,下丘脑的CRH分泌被抑制,导致ACTH分泌关闭,随后肾上腺的糖皮质激素分泌关闭。除了全身调节外,糖皮质激素的作用还通过一种“前受体”调节机制在组织中局部调节,该机制涉及11ß-羟类固醇脱氢酶I型(11ßHSD1)和11ßHSD2[22]。11ßHSD1从非活性代谢物中产生活性糖皮质激素,而11ßHSD2将糖皮质激素转化为非活性酮型。11ßHSD1主要表达于肝脏、脂肪组织等糖皮质激素关键靶组织,11ßHSD2主要表达于肾、唾液腺、结肠等糖皮质激素反应性组织[23-26]。
11ßHSD2通过减弱糖皮质激素的作用作为致癌原,通过增强糖皮质激素介导的COX-2通路抑制肿瘤发生
11ßHSD2被认为是一种促增殖剂,因为它能够削弱糖皮质激素的抗增殖作用。11ßHSD2在肿瘤发生中的作用最确凿的证据来自于对人类垂体肿瘤大队列中11ßHSD同工酶表达的分析[27-29]。11ßHSD1表达减少,而11ßHSD2表达较正常组织明显增加。抑制11ßHSD2活性可抑制垂体细胞增殖,增强糖皮质激素抗增殖作用。11ßHSD2在人肾上腺皮质癌/腺瘤、乳腺癌和肿瘤细胞系中表达增加[30-35]。在培养的细胞系中,过表达11ßHSD2会刺激细胞增殖,抑制11ßHSD2活性会抑制细胞增殖[31-34]。
11ßHSD2在大鼠结肠中的活性高于小肠,主要定位于肠上皮细胞[36]。在肠道肿瘤中,11ßHSD2表达于上皮细胞和间质细胞[37-39]。有趣的是,结肠中肠道肿瘤的发病率高于小肠。CRC中COX-2表达增加的机制尚不完全清楚。近期研究发现,人结肠大、小腺瘤中11ßHSD2 mRNA水平均明显高于邻近正常结肠组织[40]。免疫组化染色显示,11ßHSD2表达增加主要局限于腺瘤上皮,并与COX-2表达增加共同局限于人结肠腺瘤。Apc+/min小鼠腺瘤中11ßHSD2和COX-2表达均增加。小鼠腺癌CT26细胞表现出显著的致瘤活性,表达高水平的COX-2,其体外增殖和体内CT26肿瘤的大小和数量都对COX-2抑制[40]敏感。CT26细胞也表达11ßHSD2。皮质酮处理(啮齿动物体内的活性糖皮质激素)导致CT26细胞COX-2表达的抑制,这种抑制通过对11ßHSD2活性的药理学或遗传抑制而增强,但由于11ßHSD2的过表达而减弱。 Pharmacologic inhibition of 11ßHSD2 activity with glycyrrhizic acid (GA) suppresses adenoma development and growth, associated with inhibition of adenoma COX-2 and mPGES-1 expression in Apc+/min mice. Knockdown of 11ßHSD2 in CT26 cells leads to inhibition of CT26 tumor growth associated with inhibition of CT26 tumor COX-2 and mPGES-1 expression as well as PGE2 production. Pharmacologic inhibition of 11ßHSD2 activity with GA increases active glucocorticoid levels but decreases inactive 11-keto-corticosterone levels in CT26 tumors as well as in tissues with high levels of 11ßHSD2 activity such as kidney and colon. GA treatment leads to decreases in CT26 tumor incidence, inhibition of CT26 tumor growth, decreases in tumor phosphorylated cPLA2 (active form), COX-2 and mPGES-1 expression as well as tumor PGE2 levels; all of these parameter are reversed by treatment with RU486, an inhibitor of glucocorticoid receptors. Human colon carcinoma HCA-7 cells constitutively express both 11ßHSD2 and COX-2, and COX-2 activity is essential for the proliferation of HCA-7 cells [41]. On the other hand, human colon carcinoma HT-29 cells constitutively express similar levels of 11ßHSD2 with minimal COX-2 expression, and COX-2 activity is not essential for HT-29 cell proliferation [42]. Inhibition of 11ßHSD2 activity with glycyrrhizic acid has no effect on HT-29 tumor growth, but significantly inhibits HCA-7 tumor growth, which is associated with decreases in tumor COX-2 and mPGES-1 expression. Therefore, 11ßHSD2 inhibition represents a novel approach for colorectal cancer chemoprevention and therapy by increasing tumor glucocorticoid activity, which in turn selectively blocks local COX-2 activity.
除了抑制COX-2通路外,11ßHSD2抑制导致的细胞内糖皮质激素增加可能通过其他机制抑制增殖,诱导凋亡和分化。视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)是一种肿瘤抑制因子,通过其与E2F转录因子家族的相互作用以及对DNA合成[43]至关重要的基因的回归来抑制细胞增殖。视网膜母细胞瘤蛋白失活是细胞增殖的前提。Rb的失活是通过细胞周期进程中周期蛋白依赖蛋白激酶介导的磷酸化实现的。糖皮质激素通过p53介导的p21waf1/cip1(一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂)使Rb失活[44-48]。糖皮质激素也可能通过抑制mTOR信号通路来抑制肿瘤生长[49,50]。REDD1 (RTP801, mTOR复合体1,mTORC1,阻遏物)是一种与mTOR信号回归相关的新型应激诱导基因,可由糖皮质激素诱导[51-53]。最近,我们制作了Apc+/min小鼠,在肠上皮细胞中选择性缺失11ßHSD2,这些小鼠的肠道肿瘤发生受到抑制。在这些小鼠的腺瘤中,p53和p21水平升高,伴随视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化降低。此外,腺瘤REDD1升高,mTOR信号通路活性被抑制。
脂氧合酶(LOX)途径是花生四烯酸代谢的另一个重要途径。据报道,5-LOX及其代谢物白三烯B4可刺激多种人结肠癌细胞系增殖[54,55]。5-LOX在人结直肠肿瘤中增加,抑制5-LOX途径可抑制人结肠癌细胞系的增殖并抑制CRC的发展[56-60]。有报道称地塞米松可抑制5-LOX的表达及其代谢物的产生[61,62]。
结论与未来展望
11βHSD2活性的抑制可能为癌症(CRC,肺癌等)的化学预防和/或辅助治疗提供了一个新的靶点,特别是对于由于肿瘤细胞内活性糖皮质激素增加而导致风险增加的患者,如家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者,因为以下优点(图1):1.糖皮质激素选择性地抑制COX-2,但不抑制COX-1介导的前列腺素产生。因此,抑制11βHSD2活性具有传统非甾体抗炎药预防和逆转结直肠癌的有益作用,而不会出现COX-1抑制相关的胃肠道副作用;2.生理11βHSD2在结肠和肾脏中表达最多。因此,抑制11βHSD2活性并不会引起COX-2抑制剂(抑制血管内皮细胞中COX-2衍生的PGI2产生)带来的心血管风险;3..仅在11βHSD2表达升高的组织中观察到细胞内活性糖皮质激素水平升高。抑制11βHSD2不会产生常规糖皮质激素治疗的免疫抑制或其他全身副作用;4.增加肿瘤活性糖皮质激素还通过诱导G1细胞周期阻滞和抑制mTOR途径抑制肿瘤的发展和生长;5.组织前列腺素水平由生物合成和分解代谢共同决定。15-羟前列腺素是前列腺素分解代谢的关键酶,据报道,在Apc+/min小鼠肠腺瘤和人结直肠癌中15-羟前列腺素降低[63],糖皮质激素已被证明可在A549人肺腺癌细胞中诱导15-羟前列腺素[64]。因此,细胞内活性内源性糖皮质激素的增加可能不仅通过抑制前列腺素的合成,而且通过促进前列腺素的降解来抑制肿瘤的发生;最后6.糖皮质激素还可以抑制cPLA2的活性,防止花生四烯酸代谢向其他促癌代谢途径分流,如5-脂氧合酶脂氧合酶途径[60-62,65]。此外,糖皮质激素抑制COX-2和5-LOX。
图1.提出了上皮细胞11ßHSD2活性与肿瘤发生的机制。在肿瘤上皮细胞中,糖皮质激素被转化为无活性的11-酮型,降低糖皮质激素受体活性,而11ßHSD2抑制导致上皮细胞内活性糖皮质激素水平升高。随后通过激活视网膜母细胞瘤蛋白(Rb,一种肿瘤抑制因子)和抑制mTOR途径抑制COX-2通路,诱导G1细胞周期阻滞,从而抑制结直肠肿瘤的发生。
甘草酸及其类似物是11βHSD2抑制剂的优良原型。它是一种天然化合物,含有甘草,天然植物抗炎剂和强大的11βHSD2抑制剂。据报道,长期过量摄入甘草可导致部分人群低钾血症和血压升高[66]。虽然在动物实验中没有发现这些副作用,但研究确实观察到甘草酸的浓度增加了肾中活性糖皮质激素的水平。尽管11βHSD2抑制可能会导致盐依赖性高血压,这是由于糖皮质激素激活了肾脏中的矿物皮质激素受体,但开发局部作用的肠内11ßHSD2抑制剂(不被全身吸收)将是一种潜在的预防肿瘤发生的治疗手段[67]。
致谢
这项工作得到了CA-122620, DK-95785, DK-51265, DK-62794的支持,并由退伍军人事务部(RCH)提供资金。
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