美国费城托马斯杰佛逊大学医院内科消化与肝脏内科
美国费城托马斯·杰斐逊大学医院放射科
美国费城托马斯杰佛逊大学医院内科消化与肝脏内科
DOI: 10.15761 / ICST.1000166
肝细胞癌(HCC)仍然是慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的一种破坏性并发症。局部消融治疗小肝癌是成功的，但治疗晚期肝癌严重缺乏。索拉非尼是目前唯一治疗晚期HCC的药物。然而，它的好处仅限于短期的生存增益。最近，研究表明抗病毒治疗对HBV相关HCC的生存有利。我们报告了一个大型晚期HCC在联合索拉非尼和抗hbv药物治疗后治愈的病例。除索拉非尼外，用抗hbv治疗持续抑制/消除病毒似乎可以预防新的/复发的HCC，同时局部切除剩余的肿瘤。
肝细胞癌(HCC)、索拉非尼、抗病毒治疗、肿瘤消融、乙肝(HBV)
除了索拉非尼控制现有肿瘤外，抗病毒药物还可以通过抑制病毒(肝癌原)的复制来防止新发或复发癌症的发展。另一点是患者的态度和依从性。该患者决定接受最大限度的索拉非尼治疗，并耐受严重的副作用，并能够取得这一良好的结果。
肝细胞癌(HCC)是全球癌症死亡的第三大原因[1,2]。来自流行地区的慢性HBV患者在其一生中发展为肝硬化的风险很高，与发展为HCC无关。目前HCC的治疗大多局限于局部消融治疗，最适合较小的肿瘤。晚期HCC难以局部治疗，主要依赖于姑息性化疗(索拉非尼)。晚期HCC患者的生存率仍然很低，迫切需要进一步的研究。
2009年4月，一名患有慢性乙型肝炎的57岁亚洲男性表现为严重腹痛和肝脏肿块。相关的既往病史显示，在23岁时，他因肺结核接受了右上肺叶切除术。家族史不详，乙肝阴性。30岁时常规检查HBsAg阳性。他一直保持良好状态，直到2007年7月他的家庭医生对他进行评估后才接受抗病毒治疗。实验室显示HBeAg阳性，HBV病毒载量为4.3x104国际单位/毫升。ALT 42 U/L，血小板14.9万/µL。腹部超声未见可疑病变。2007年7月，他的医生开始使用每天150毫克的拉米夫定(LAM)治疗，两年后使用每天300毫克的替诺福韦(TDF)。
2009年4月就诊，腹部CT示肝脏右叶12.9x10.9 cm肿物伴右门静脉肿瘤血栓，肿瘤血栓向下腔静脉延伸。右肾上腺也有转移(图1a和1b)。
图1。增强CT扫描
(a)右侧肝叶中心坏死的大强化肿块(箭头)。增强的肿瘤血栓扩张主、右、左门静脉(白色箭头)，右肾上腺转移(黑色箭头)。(b)强化肿瘤血栓扩张下腔静脉(箭头)。
此时发现甲胎蛋白(AFP)为21467 ng/ml。尽管持续使用LAM和TDF双重治疗，但HBV病毒载量仍为85 IU/ml，其依从性较差。开始使用华法林进行全面抗凝。抗病毒治疗继续使用LAM和TDF, 2009年6月开始使用索拉非尼，剂量为400mg，每日两次。HBV DNA在2009年10月无法检测到。
病人已决定接受最大限度的治疗。他每天服用索拉非尼800毫克，尽管有严重的皮疹和手足口综合征的副作用。他的手和脚(脚底)有红斑和严重的去角质，用皮肤洗液处理。到2009年7月，在使用索拉非尼和继续双重抗病毒治疗一个月后，甲胎蛋白下降到736 ng/ml，到2009年9月进一步下降到138 ng/ml。此时获得的MRI显示肿瘤大小缩小至7 x 7.4 cm(未显示)。患者继续抗病毒和索拉非尼治疗(自2009年10月起每日600mg)。2009年12月23日，钆增强MRI重复成像显示肿瘤进一步缩小至5.3 x 4.8 cm，如图2a和2b所示。
图2。7个月后进行钆增强MRI检查。
(a)肿块主要坏死，体积明显减小(箭头)。(b)门静脉肿瘤血栓部分再通后明显改善(箭头)，下腔静脉肿瘤血栓大小明显减小(黑色箭头)。
肿瘤肿块主要坏死，除了在前外侧1厘米处复发。AFP为137ng/ml。2010年2月，他成功接受了经动脉化疗栓塞(TACE)，之后他的AFP在2010年5月进一步下降到2 ng/ml。在整个期间，HBV DNA自2009年10月以来一直无法检测到。2011年6月钆增强MRI, 16TACE术后一个月肿瘤体积减小(4.5x4.4 cm)，完全坏死，无残余活瘤，见图3。下腔静脉肿瘤血栓和门静脉肿瘤血栓的外观继续改善。右肾上腺转移灶完全坏死，不能存活。
图3。18个月后进行钆增强MRI检查。
肿块坏死，无残余存活肿瘤，体积减小(箭头)。门静脉继续再通(白色箭头)。右肾上腺转移灶明显缩小(黑色箭头)。
2014年4月MRI显示肿瘤治疗完全，仅有消融腔，肿瘤未存活，如图4所示。门静脉再通，海绵样转化改善。下腔静脉血栓改善。右肾上腺正常。
图4。3年后进行钆增强MRI检查。
(a)经治疗的病变缩小，无存活肿瘤。(b)门静脉再通(箭头)。(c)下腔静脉肿瘤血栓消退，残余瘢痕最小(箭头)。右肾上腺正常(未示出)。
截至2015年，患者继续使用相同的药物治疗方案，AFP低于2 ng/ml, HBV病毒载量未检测到，无HCC复发迹象，如表1所示。
索拉非尼是一种抑制多种酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞增殖和血管生成的小分子。索拉非尼通过抑制蛋白激酶RAF具有抗增殖和抗血管生成抗肿瘤的特性[3,4]。癌变的许多步骤依赖于激活的受体酪氨酸激酶(RTK)及其级联反应，导致几种潜在的促癌因子的激活，包括表皮生长因子、血小板衍生生长因子和血管内皮生长因子。RAF激酶是RKT的下游效应分子，可促进细胞分裂，从而导致肿瘤进展/形成。
Llovet的三期临床试验et al。[5]首次证实了索拉非尼治疗HCC的疗效。在该试验中，索拉非尼组(每日两次，剂量400mg)的中位总生存期为10.7个月，而安慰剂组为7.9个月(p<0.001)。总体生存获益可能是由于进展时间的延长。但两组在症状进展时间上无显著差异。第二项研究是Cheng在亚太地区的患者人群中进行的et al。[6]。该研究证实了索拉非尼的有效性。在这项试验中，接受索拉非尼治疗的患者的中位总生存期为6.5个月，而安慰剂组为4.2个月(p<0.014)。再一次，该研究主要证明了进展时间的显著益处，Bruix已经证实了这一点et al。[7]。
在索拉非尼治疗的情况下，上述病例显示了晚期HCC的惊人消退和治愈。这超出了先前研究的预期。本病例的一个不同之处在于伴随的HBV抗病毒治疗。用抗病毒药物持续抑制/消除病毒(肝癌原)，在局部切除剩余肿瘤的同时，没有新的肿瘤发生。
研究表明，在HCC的背景下，抗病毒治疗慢性HBV的生存获益。Hann的一项研究et al。与未给予抗病毒药物的患者相比，接受抗病毒药物联合肿瘤消融治疗的慢性HBV和新诊断HCC患者的生存期从16个月提高到80个月(p=0.001)[8]。生存率的提高可能主要是由于预防HCC复发，尽管肝功能的保存也可能起作用[9]。事实上，高病毒载量被认为是HCC发生和复发的危险因素。最近Lim等．在他们对索拉非尼治疗HCC患者的研究中发现，高HBV DNA与索拉非尼不良反应相关[10]。顺便说一句，由于先前的抗病毒治疗，本病例在HCC诊断时的基线HBV DNA较低，为85 IU/ml(494拷贝/ml)。此外，含有前s缺失突变体的磨玻璃肝细胞(ghs)被认为是肿瘤前病变并与复发相关[11-14]。尽管我们没有进行活检，但这名患者可能没有携带突变的ghs。我们相信我们的病例可能是第一个通过索拉非尼和抗病毒治疗联合一次TACE手术成功消退的晚期HCC。
肝细胞癌仍然是慢性乙型肝炎的一个毁灭性并发症。尽管局部消融治疗小肝癌越来越成功，但晚期肝癌的治疗严重缺乏。索拉非尼是目前唯一被批准用于晚期HCC的靶向治疗药物，但其益处仅限于短期的生存延长。
我们提出了一个大型晚期HCC对索拉非尼的显著反应导致治愈的病例。对肿瘤生物学和生物化学的进一步研究可能会提供一些线索，说明为什么一些肿瘤可能比其他肿瘤反应更好，加上持续的治疗发展可能会在HCC治疗方面取得更重大的突破。HCC的肿瘤内异质性已经被描述，特别是在大型HCC中，并且与肿瘤行为有关，例如某些亚组的早期肿瘤复发[15,16]。改进靶向治疗，结合有效的病毒抑制和抗病毒治疗，可能显著影响HCC合并慢性乙型肝炎患者的预后。
托马斯·杰斐逊大学的一份病例报告不需要IRB批准。
Hann接受吉利德科学公司和百时美施贵宝公司的临床研究资助，Krawitz没有，Guglielmo没有。
音)山口
埃默里大学医学院
病例报告
收稿日期:2015年12月22日
录用日期:2016年1月11日
发布日期:2016年1月15日
©2016Krawitz s .这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
Krawitz S, Guglielmo F, Hann HW(2016)抗病毒治疗联合索拉非尼治疗晚期肝癌1例。综合癌症科学治疗。3:DOI: 10.15761/ICST.1000166
托马斯·杰斐逊大学医院胃肠病学和肝病科肝病预防中心，美国费城核桃街1025号，PA 19107，电话:+1-215-955-5806，传真:+1-215-955-0770。
图1。增强CT扫描
(a)右侧肝叶中心坏死的大强化肿块(箭头)。增强的肿瘤血栓扩张主、右、左门静脉(白色箭头)，右肾上腺转移(黑色箭头)。(b)强化肿瘤血栓扩张下腔静脉(箭头)。
图2。7个月后进行钆增强MRI检查。
(a)肿块主要坏死，体积明显减小(箭头)。(b)门静脉肿瘤血栓部分再通后明显改善(箭头)，下腔静脉肿瘤血栓大小明显减小(黑色箭头)。
图3。18个月后进行钆增强MRI检查。
肿块坏死，无残余存活肿瘤，体积减小(箭头)。门静脉继续再通(白色箭头)。右肾上腺转移灶明显缩小(黑色箭头)。
图4。3年后进行钆增强MRI检查。
(a)经治疗的病变缩小，无存活肿瘤。(b)门静脉再通(箭头)。(c)下腔静脉肿瘤血栓消退，残余瘢痕最小(箭头)。右肾上腺正常(未示出)。
