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摘要

本文提出了一种新的生物组织失效建模方法。在细胞膜可以被模拟的假设下，类似于新虎克材料，我在非线性弹性的框架下发展问题。本文试图模拟细胞低温保存过程中冰冻和解冻时的冰成核现象。冰种子产生的表面既可以是软的，也可以是皱的，在皱的情况下，细胞膜会发生撞击接触。在此模型中，我们扩展了Del Piero & Owen的结构变形理论，从而限制了人们对尺度变换后的一维子集的关注。本文根据生物材料的应力场和应变场分布，找到了除响应函数外与经典断裂模型一致的特解。本论文分两部分展开，其中一部分涉及非线性弹性力学和生物力学基础。

关键字

细胞膜，断裂能，应力集中，结构性变形

简介

在细胞生物力学中，一个很容易解决的问题是细胞如何感知并响应施加在细胞表面的机械应力。尽管大量证据表明机械力和机械转导对许多细胞功能(包括生长、增殖、蛋白质合成和基因表达)至关重要，但机械力传递的具体机制仍不清楚。例如，理解机械转导的分子基础需要了解整个细胞在分子尺度上的力的大小和分布。各种不同的方法被用来机械地刺激细胞，而细胞的反应是多方面的和多样化的[2]。连续统和微观结构的方法都被用来确定力的分布。在连续介质模型的情况下，微观结构的细节被忽略，通过单个微观结构元素传递的力被描述为应力和相应的应变，每个都假定在比微观结构特征维度大很多倍的距离上平均。连续介质模型经常被用来获得细胞刚度的估计，通常以杨氏模量或剪切模量为特征，从细胞在外力作用下变形的实验。对于不同的研究，关于细胞的完整性，这样的模型也有助于确定应力分布到远离施力地点的细胞区域，并由此确定作用在单个子单元内的力水平。这里我们将把注意力转向细胞或细胞膜的损伤或断裂。细胞损伤机制的研究在生物学和医学上都具有重要意义。 Particularly, cryopreservation and cryosurgery together whit diagnostic purposes, for the pathologist, are some of the fields where a good knowledge of the effects and mechanism having great significance. Again, biological metabolism in living cells dramatically diminishes at low temperature, and then permits the long-term preservation of living cells and tissues for a multitude of bio-medical applications. Biologically speaking, it’s of primary importance, in the cryobiology field, the events surrounding extra or intracellular ice formation during freezing of biological cells. There are two general mechanism of ice nucleation [3]: the first one, when homogeneous nucleation in which the ice phase must be initiated by water molecules combining together to form a cluster of molecules in the solid phase. The second one, when nucleation of the ice phase occurs on hetero-phase impurity and ice is said to form heterogeneous nucleation. However, in both cases it’s possible to verify the origin of a glassy phenomenon over the intracellular and extracellular solution. In fact the living cells can be damaged by the cryopreservation process itself. All of this can cause significant biomechanical damage (extra and intracellular) during warming of cells cryopreserved by freezing with consequent cellular death. In this work, I will present a novel method for the cellular stress analysis, which uses variational approach through direct and no-direct methods, to compute stresses as well as displacements within the cellular membrane in response to a small localized variable load. The complex heterogeneity of the question takes me to develop the argument in more parts in order to be able to treat them clearly as well as complete form. In this first part a framework to nonlinear elasticity other than biomechanics extensions was regarded, successively entering on damage and fracture field. After classic variational approach, bio membrane elasticity and structural deformation theory have been implemented, focusing analytically on more evident effects of the load conditions on the cell membrane under freezing conditions.

非线性弹性框架

通过本文，我们使用非线性弹性框架来表示生物细胞组分的力学响应。在这里，我们认为材料是超弹性的本构规律，连接Piola-KirchhoffT^k应力张量和柯西-格林右应变张量C＝F^TF为了解释这一点，我们参考了Antman[4]和Taber[5]。我们定义W作为应变密度势与超弹性性质所涉及的关系:

(1）

在这里F变形梯度定义为．在各向同性的情况下W＝W（C)，因此应变势只取决于C不变量命名W＝W（我_C第二,_C第三,_C)．在不可压缩性的假设下，J=侦破;F= 1时，依赖关系只存在于两个不变量之间，我_C=我_B第二,_C=二世_B,在那里B是柯西-格林左应变张量吗B＝FF^T．以下本构定律出现在柯西应力张量项中:

（2）

其中标量系数á_我=一个_我（我_我）_{我= 0,1,2}定义为物质响应函数，而我表示单位张量。方程(2)可以专门用于不同的材料集，特别是新虎克类型:

（3）

再对式(3)进行修正，得到生物组织的本构方程:

（4）

正如在经典文献[6]和[7]中明确显示的那样，现在可以用能量来描述生物组织的答案了。许多提议已经发展到能源形式，从新hookean, Mooney-Rivlin类型或多凸形式。这里我将要求生物组织能量的一般形式，因为下一个提出的理论模型是定性的。

应力扩散损伤与骨折的生物力学研究

在本节中，我们的目的是解释细胞膜的行为，当受到高变形值。为了更清楚地说明，我从应力扩散，损伤，断裂的经典假设开始，然后专攻生物力学的案例。这里的重要目的是研究冰冻生物组织对由冰晶所做的外部压缩负荷的机械响应。事实上，冰针与细胞膜之间的力学相互作用也会在相变过程中加强破坏，在边界胞上产生局部的机械应力。换句话说，这些机械应力作为一种破坏机制，在生物组织中造成永久性的变形和开裂。在冰冻组织的机械应力收缩后，细胞膜再次出现损伤。关于这一领域的文献已经有了大量的研究，但只回顾了一些文献，如[8,9]，特别是在[10]这篇文章中展示了一些关于细胞膜损伤的实验结果。现在，我们将提出一个基本的要求，即:生物材料在压力下的机械反应是什么?这些考虑的目的是为了明确假设的背景，以便对现象进行建模。根据Gao[11]可能对生物聚合物的行为，细胞膜答案代表局部快速再分布; a slow before of a re-arrangement when undergo to the long-range interaction. So, it’s possible a stress map hypothesis with different zones around the high concentration stressed area (or fracture surface). Near this last I find a surrounding viscous dissipation zone (even damage area) and on the outside, a fully relaxed zones. After these evaluations, becomes obliged to deepen the mechanical questions explained in the following paragraphs.

压力扩散问题

根据Villaggio[12,13]，弹性的更有意义的结果取决于有界区域假设。然而，在许多问题中，尺寸和构型形式使得无界构型成为解决问题的一种简单方法。现在，在这种情况下，粗略地说，我需要一个像Flamant问题那样的构型，在Lame模块的自然约束下，而不是Toupin和Knowles定理的有效性[12,14]。因此，当我找到一个解，关于集中载荷作用于弹性半平面边界产生的应力状态，我发现只有应力分量不等于零。因此，径向应力值表示集中荷载只产生径向应力的事实。在此基础上，从现在开始分析两个不同物体之间出现接触时的应力传播规律。换句话说，考虑到评估中的生物力学问题，在不损失一般性的情况下，我将研究一个等效的弹性-静力问题，作为一个垂直于曲面的准时载荷。前面所有的考虑都允许建立一个合适的分析模型。即排列冰针细胞膜接触后的应力场和应变场。图1显示了实际情况，并说明了如何建模接触邻域。

图1所示。冻结后的冰尖表面(从[14]开始)。

考虑到适当的极坐标参考(r,问，j)在那里冰负载p作用于原点，朝向半空间y那么³0，经典方法经过一些计算，取应力分量:

因此，使用这种方法，只有少数病例可以很容易地显示出包括损伤，特别是骨折的奇点效应。从比较和证实，到实验细胞力学，我们参考[15]。一般来说，当膜曲率变化时，我需要在方程(4)之外引入一个奇异解来充分解决问题，但这些补充涉及到一个非常复杂的分析，承认漫长和费力的封闭形式的解决方案。为了简化这个问题，有必要有一个更好的物理规格，在下一篇文章中，我将能够做到这一点。从机械的角度，我可以减少问题集中在冲孔载荷和膜表面之间的接触点。因此，我找到了描述平面膜的平衡构型的经典解，它受给定的平面内集中载荷，而不是边界上给定的位移场。在这些假设下，表述平衡问题的自然方式是寻找使应变能泛函最小化的构型:

在哪里k为薄膜弯曲刚度，u是位移场。变分问题(5)可以简化为抽象形式:

找到u我子集

如果功能W是凸和子集吗K对于凸锥，问题只允许唯一解[16]。但是，即使这种方法看起来是决定性的，不幸的是，持续不断的困难正在出现。具体地说，凸的一些约束要求变形能，而断裂能的缺失。因此，进入有限弹性框架的经典方法似乎是非常不充分的这一步，并敦促找到一个不同的方法。

破坏和断裂

连续介质模型描述断裂或损伤过程已经引起了工程、数学、材料、甚至生物学和生物力学领域的广泛关注。为了保证生物膜结构的强度和韧性的优化，有必要在此做基础性的考虑。生物固体的断裂涉及原子键的断裂，是一个高度非线性的过程。为了模拟不同尺寸生物固体的破坏机制，我观察到多尺度能量是必要的。也就是说，微观尺度的内聚力，在宏观尺度上跳跃到变形能密度。

因此，为了模拟应力作用下的任何材料软体，我需要有一般的详细关系，或者，粗略地说，我需要同时将构型体表示为未断裂和断裂的。因此，考虑到生物介质是由内聚力连接的，当裂纹分布时，本构方程通常表现为应变软化分支，当裂纹充分发展时，应力值接近于零。所有这些，通常都涉及到一个无凸极小化的问题，所以变分微积分中的直接方法失败了。相对来说，为了克服这一困难，常用的工具包括在特定条件下完成连续体问题。事实上，应变局部化在适当的集合中为零。从数学的角度看，变分方法专门处理体能之间的联结W = W（C)具有内聚断裂能，是位移不连续的函数。这样，在Ω主体上，变分问题的形式为:

在哪里J_u的不连续点的集合u而且u（x_我)表示的跳跃u在x_我．

结构变形理论

由Del Piero和Owen[17-19]提出和发展的结构化变形不仅提供了一种自然的方式来描述经典固体的光滑变形，而不是裂缝的分段光滑变形，而且还提供了更复杂的宏观和微观变化的组合。将问题置于sbv空间(有界变分特殊函数)[16]上，就像弹性理论中著名的那样，简单变形类足以描述位于适当奇异面上的宏观断裂。调整一些简单变形的序列，就有可能在全身建立弥漫性骨折模型。结构变形可以通过一对来识别
（g, g）对应于无微观结构的简单变形和差异表示由于微观重排造成的简单变形。任何结构变形都可以用简单变形来近似所以这个序列．同时尝试有效能量和近似序列的准则是:

式(7)断言总能量最小化的条件，表示弹性部分(简单变形)与断裂部分(跳跃集)共存。

为了使结构变形理论(SDT)适用于我们的问题，我考虑一个适当的膜带在冰冲接触。在不损失一般性的情况下，我认为带材同时夹住左右边。该带材具有高弯曲变形，根据前面的断言，假设如图2所示的弯矩-曲率图是可能的。假设u作为垂直位移和ù的两段膜带之间的旋转则遵循关系．在夹紧边界条件下u而且u '两边都等于零。现在应用SDT，我引入一对L表示曲率的弹性部分而不同表示塑料部分。采取充满活力的方式:

图2。本构定律M vs ω。

式(8)表示旋转w值超过跳跃时的关联变形能[ω]。忆及式(6)，在这种情况下，总能量的泛函形式为:

在这里问(x)表示外部恒载，年代_n身体内部的单一表面。

在边界条件上求式(9)的最小值，之后的平衡方程为:

现在我认为e和d是方程(9)和P上的一般扰动⁺P^-和P⁰塑性变形为正、负、零值的部分。发展(9)和省略了我发现的简短计算:

位置(11)告诉我们没有有限塑性区。在弹性一般扰动中，反之亦然:

即旋转w跳跃时，在M中只取一个值⁰或米⁰事实上，类似于一个成型的塑料铰链(图3)。

图3。．应变能W(ω)图。

Bio-membranes弹性

根据Agrawal和Steigmann的观点，[20]细胞膜可以被视为二维固体，就像液晶一样。同样，细胞膜也可以看作是由脂质双分子层、膜细胞骨架和蛋白[21]组成的复合材料，但脂质双分子层的弹性性质迫使我们认识到Helfrich的论文作为理论出发点[22]。在这里，我将把注意力集中在具有弯曲效果的二维模型上，而忽略拉伸模式。Steigmann[23]采用了类似的方法，从非线性弹性理论推导出了拉伸板的起皱模式。在提出的构建模型中，我将提及对红细胞静态平衡配置的基本考虑。为此我参考了Fung [6]， Jenkins[24]和Malekiet al。[25]，即使他们的所有论点都不够详尽，但足够清楚。

从现在开始，我对细胞生物膜，特别是细胞边界的物理做一个适当的框架。细胞膜定义了细胞内部和外部成分之间的界限。它们本质上是二维不可压缩流体，其分子厚度赋予弯曲弹性。这里变得很明显，膜上的负载情况有明显的区别。考虑机械拉扯的情况(即冰籽作用)，假设共轭变厚。在这种情况下，我将表面的机械应力定义为ó年代．反之亦然，当我考虑蛋白质吸附的情况下，相关变量成为波动表面年代_f．然后可以将两个共轭热力学变量分别连接:ó to年代和一个年代_fã是表面张力。从能量平衡来看:

最后一个方程几乎不依赖于g的精确值和年代,而w_b是膜的弹性能还是更好，是弯曲能。例如，考虑一个孤立的膜集(年代，s)经过(13)的一些变换后，我发现显著的关系:[26]

获得主要方程:

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从现在开始，我将只考虑能量弯曲部分w_b所以我可以把薄壳理论扩展到薄膜上。回忆Helfrich[22]，我得到的能量形式如下:

在这里，the left term represent the local energy density, and ° the mean curvature,表面位置，()弯曲刚度，_ℊ一个微观参数和()高斯平均曲率。忽略热波动，我找到了整个表面的总弯曲能。

在连续介质假设下，将双层膜看成弹性板，膜的刚度可认为与膜厚度的立方成正比。为了简化这个问题，我将设置一些基本的考虑，以便以完整和明确的方式实现下面的模型。为此，我假设在模型中存在一个中性表面，没有应力，所以我有双层的上部被拉伸，而与冰种子接触的下部被压缩。那么总能量泛函的形式是

在上一个公式中d表示膜厚度，而⍵⁺和⍵^-旋转跳。在接触区域两侧适当的边界条件下，可使泛函(18)最小化。

讨论

前面的公式(18)似乎是第一部分的完成，因为在最后一个公式中已经扣除了弹性部分和旋转跳跃部分。所有这些似乎与STD框架足够一致，但在未来的后半部分，我可以通过一个包含本部分所示的所有属性的全局模型来开发最小化问题，然后最终在第三部分确定数值模型。

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