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摘要

本文提出了一种新的模拟生物组织失效的方法。在细胞膜可以被模拟的假设下，类似于新胡克材料，我在非线性弹性框架下发展这个问题。本文试图模拟细胞低温保存过程中发生冻融时的冰成核现象。冰种子产生的表面可以是软的，也可以是皱的，在后者的情况下，细胞膜会发生冲击接触。在该模型中，我们将Del Piero和Owen的结构变形理论推广到一维重标子集上。根据生物材料的应力场和应变场分布，除得到响应函数外，还得到了与经典断裂模型一致的特解。本论文分两部分展开，其中一部分涉及非线性弹性和生物力学基础。

关键字

细胞膜，断裂能，应力集中，结构变形

介绍

在细胞生物力学中，一个显而易见的问题是细胞如何感知和响应施加在细胞表面的机械应力。尽管大量的证据表明，机械力和机械转导对许多细胞功能(包括生长、增殖、蛋白质合成和基因表达)至关重要，但机械力传递的具体机制尚不清楚。例如，理解机械转导的分子基础需要在分子尺度上了解整个细胞中力的大小和分布。许多不同的方法被用于机械刺激细胞，而细胞反应是多方面和多样化的[2]。连续体和微观结构方法都被用来确定力的分布。的连续介质模型,微观结构的细节被忽略,并通过个人的力量传播微观结构元素是描述压力和相应的紧张,多次平均每个假定为在距离大于微观结构的特征尺寸。连续体模型经常被用来估计细胞的刚度，通常以杨氏模量或剪切模量为特征，在实验中细胞因外力作用而变形。对于不同的研究，关于细胞完整性，这些模型也有助于确定应力分布到细胞的区域，远离力的应用地点，并由此，力水平作用于单个子元素。在这里，我们将把我们的兴趣转向细胞或细胞膜的损伤或断裂。细胞损伤机制的研究在生物学和医学上都具有重要意义。 Particularly, cryopreservation and cryosurgery together whit diagnostic purposes, for the pathologist, are some of the fields where a good knowledge of the effects and mechanism having great significance. Again, biological metabolism in living cells dramatically diminishes at low temperature, and then permits the long-term preservation of living cells and tissues for a multitude of bio-medical applications. Biologically speaking, it’s of primary importance, in the cryobiology field, the events surrounding extra or intracellular ice formation during freezing of biological cells. There are two general mechanism of ice nucleation [3]: the first one, when homogeneous nucleation in which the ice phase must be initiated by water molecules combining together to form a cluster of molecules in the solid phase. The second one, when nucleation of the ice phase occurs on hetero-phase impurity and ice is said to form heterogeneous nucleation. However, in both cases it’s possible to verify the origin of a glassy phenomenon over the intracellular and extracellular solution. In fact the living cells can be damaged by the cryopreservation process itself. All of this can cause significant biomechanical damage (extra and intracellular) during warming of cells cryopreserved by freezing with consequent cellular death. In this work, I will present a novel method for the cellular stress analysis, which uses variational approach through direct and no-direct methods, to compute stresses as well as displacements within the cellular membrane in response to a small localized variable load. The complex heterogeneity of the question takes me to develop the argument in more parts in order to be able to treat them clearly as well as complete form. In this first part a framework to nonlinear elasticity other than biomechanics extensions was regarded, successively entering on damage and fracture field. After classic variational approach, bio membrane elasticity and structural deformation theory have been implemented, focusing analytically on more evident effects of the load conditions on the cell membrane under freezing conditions.

非线性弹性框架

通过本文，我们使用非线性弹性框架来表示生物细胞组分的力学响应。在这里，我们认为材料是受本构律控制的超弹性，连接Piola-KirchhoffT^k应力张量和柯西-格林右应变张量C＝F^TF对于这个解释，我们参考了Antman[4]和Taber[5]。我们定义W为应变密度势与超弹性特性之间的关系:

(1）

在这里F变形梯度定义为．在各向同性的情况下W＝W（C)，因此应变势只取决于C不变量命名W＝W（我_C第二,_C第三,_C)．在不可压缩的假设下，即，J=侦破;F= 1时，依赖性仅在两个不变量之间，我_C=我_B第二,_C= II_B,在那里B是柯西-格林左应变张量吗B＝FF^T．柯西应力张量项的本构定律如下:

(2）

其中标量系数á_我=一个_我（我_我）_{我= 0,1,2}被定义为材料响应函数，而我表示单位张量。方程(2)可以针对不同的材料集进行专门化，特别是在新hookean类型中:

（3）

对式(3)的下一个修正给出了生物组织的本构方程:

（4）

正如经典文献[6]和[7]所清楚显示的，现在可以用能量来描述生物组织的答案了。从新hookean型、Mooney-Rivlin型或多凸型的能量形式，已经发展了许多建议。这里我将要求生物组织能量的一般形式，因为下一个提出的理论模型是定性的。

应力扩散损伤和骨折的生物力学

在这一节中，我们的目的是解释细胞膜在受到高变形值时的行为。为了更清晰地说明，我从应力扩散、损伤、骨折的经典假设开始，然后专门研究生物力学的情况。这里的重要目的是研究冷冻生物组织对由冰晶所做的外部压缩载荷的力学响应。在相变过程中，冰针与细胞膜之间的机械相互作用也增强了冰针的破坏，在边界细胞上引起局部机械应力。换句话说，这些机械应力是一种破坏机制，导致生物组织永久变形和开裂。在机械应力使冷冻组织收缩后，细胞膜再次出现损伤。在这方面已有大量的文献，仅回顾了一些参考文献[8,9]，特别是在[10]这篇论文中，给出了一些关于细胞膜损伤的实验结果。现在，我们将提出一个基本的要求，即:生物材料在压力下的机械反应是什么?这些考虑的目的是为了说明背景假设，以便对现象进行建模。根据高[11]可能对生物聚合物的行为，细胞膜的答案代表了局部的快速重新分布; a slow before of a re-arrangement when undergo to the long-range interaction. So, it’s possible a stress map hypothesis with different zones around the high concentration stressed area (or fracture surface). Near this last I find a surrounding viscous dissipation zone (even damage area) and on the outside, a fully relaxed zones. After these evaluations, becomes obliged to deepen the mechanical questions explained in the following paragraphs.

压力扩散问题

Villaggio[12,13]认为，弹性的更有意义的结果取决于有界域假设。然而，在许多问题中，大小和配置形式是这样的，无界配置成为解决问题的一种简单方法。现在，在这种情况下，粗略地说，我需要一个与Flamant的问题相似的配置，在自然约束下作为Lame的模块，而不是Toupin和Knowles定理的有效性[12,14]。因此，当我找到一个解时，关于集中荷载作用在弹性半平面边界上产生的应力状态，我发现只有应力分量不为零。因此，径向应力值表示集中荷载只产生径向应力的事实。在此基础上，从现在开始分析两个不同物体之间发生接触时应力传播的规律。换句话说，考虑到生物力学问题的评估，在不损失通用性的情况下，我将研究一个等效的弹性-静力问题，作为一个点状的垂直于曲面的载荷。所有前面的考虑都允许创建一个合适的分析模型。即安排冰针细胞膜接触后的应力场和应变场。图1显示了真实的情况，并说明了如何对联系邻居进行建模。

图1所示。结冰后的锐利表面(从[14]开始)。

考虑一个合适的极坐标参考(r，问，j）冰负荷的地方p作用在原点上的方向是半空间吗y³0然后，经典方法在某些计算之后，采用压力组件：

因此，随着该程序，只有很少的情况可以很容易地显示为奇点效应，造成伤害和尤其是骨折的奇点效果。从比较并确认，到我们指的实验细胞力学，我们参考[15]。通常，当膜曲率变化时，除了等式（4）之外，我需要引入单数解，以适当解决分辨率问题，但这些添加涉及非常频繁的分析并发症，涉及较长的并发症。要削弱问题是必要的，更好的物理规范，并在接下来我将能够实现这一点。从机械角度来看，我可以减少将其聚焦在打孔载荷和膜表面之间的接触点中的问题。这样，我发现了除了在边界上的给定位移场之外的给定集中的平面膜的平面膜的平衡配置的经典解决方案。在这些假设中，制定均衡问题的自然方式是寻找最小化应变能功能的配置：

在哪里k为膜的抗弯刚度和u是位移场。变分问题(5)可以简化为抽象形式:

找到u我子集

如果功能W是凸子集吗K如果是凸锥，问题只允许有唯一解[16]。但不幸的是，即使这种方法看起来是决定性的，持续的困难也正在出现。具体地说，在断裂能缺失的情况下，一些关于凸的约束要求形变能。因此，进入有限弹性框架的经典方法似乎是非常不足的这一步，并敦促找到一个不同的方法。

破坏和断裂

用连续介质模型描述断裂或损伤过程已经引起了工程、数学、材料等不同领域的极大兴趣，甚至在生物学和生物力学中也没有出现过。为了保证生物膜结构的强度和韧性，有必要从根本上进行考虑。生物固体的断裂涉及原子键的断裂，这是一个高度非线性的过程。为了模拟不同尺寸生物固体的破坏机制，我认为多尺度能量是必要的。换句话说，微观尺度的内聚力跃迁到宏观尺度的变形能密度。

因此，为了模拟在应力下的任何材料软体，我需要一般作为详细的关系，或者，粗略地说，我需要代表，当代，构型体作为未断裂和断裂。因此，考虑到生物介质是由粘结力连接的，当裂纹分布时，本构方程通常呈现一个应变软化分支，当裂纹完全发展时，该分支接近于零应力值。所有这些，通常都涉及到一个无凸极小化问题，因此变分学中的直接方法是失败的。为了克服这一困难，常用的方法是在特定条件下完成连续体问题。事实上，应变局部化在适当的集合中为零。从数学的角度来看，变分方法专门研究了体积能量之间的连接W = W（C)为粘性断裂能，是位移不连续的函数。这样，在Ω主体上，变分问题的形式如下:

在哪里J_u的不连续点集u和u（x_我)表示的跳转u在x_我．

结构变形理论

由Del Piero＆Owen介绍和开发的结构化变形[17-19]，不仅提供了一种自然的方式，不仅可以描述古典固体的光滑变形，而不是分段的裂缝光滑变形，也更复杂的宏观和微观变化的组合．在SBV空间（有界变化的特殊功能）[16]中设置问题，从弹性理论中臭名昭着，简单变形的类是足以描述位于适当奇异表面上的宏观裂缝。调整一些简单变形的序列，可以在整个体内模拟漫反射骨折。结构化变形可以通过一对识别
（g, g）对应于没有微观结构的简单变形和差异表示由微观重排引起的简单变形。任何结构变形都可以用简单变形来近似所以这个序列．给出了同时尝试有效能量和近似序列的准则:

式(7)给出了总能量最小化的条件，表示为弹性部分(简单变形)与断裂部分(跳集)共存。

为了适应结构变形理论(SDT)在我们的问题，我考虑一个合适的薄膜条在冰冲压接触。没有损失的一般性，我认为strip作为夹紧的左和右边缘。条形具有较高的弯曲变形，根据前面的断言，可以假设如图2所示的弯矩-曲率图。假设u当垂直位移和ù时，两段膜带之间的旋转则遵循这个关系．在夹紧边界条件下u和u '两个边缘等于零。现在应用SDT我介绍了这对L代表曲率的弹性部分而不同代表塑料部分。执行一种积极的方法:

图2。本构定律M vs ω。

式(8)表示旋转w值超过一个跳跃[ω]时的关联变形能。回顾式(6)，在这种情况下，我们有总能量的泛函形式:

在这里问(x)表示外恒载和年代_n身体内部唯一的表面。

式(9)应在边界条件下最小化，之后平衡方程为:

现在我把e和d看作是方程(9)和P的一般扰动⁺P^-和P⁰塑性变形为正、负、零值的部位。发展(9)和省略简单的计算，我发现:

位置(11)告诉我们有限塑性区的不存在。反之，在弹性一般摄动中:

即，当旋转W跳转时，M之间只需要一个值⁰或米⁰实际上与成型的塑料铰链相似(图3)。

图3。．应变能W(ω)图。

Bio-membranes弹性

根据Agrawal & Steigmann的观点，[20]细胞膜可以看作是二维固体，就像液晶一样。同样，细胞膜也可以看作是由脂质双分子层、膜细胞骨架和蛋白[21]组成的复合材料，但脂质双分子层的弹性特性迫使我们将Helfrich纸作为理论出发点[22]。在这里，我将把注意力集中在一个具有弯曲效果的二维模型上，而忽略了拉伸模式。Steigmann[23]采用了类似的方法，从非线性弹性理论出发，分析了拉伸薄板的起皱模式。在提出的构建模型中，我将提及红细胞静态平衡配置的基本考虑。对于这个，我看作为基本参考Fung [6]， Jenkins[24]和Malekiet al。[25]即使他们的观点并不详尽，但却足够清楚。

从现在开始，我做了一个适当的框架的物理细胞生物膜，特别是细胞边界。细胞膜定义了细胞内部和外部成分之间的边界。它们本质上是二维不可压缩流体，分子厚度赋予了弯曲弹性。在这里，膜上的载荷条件有明显的差别。考虑机械拉拔情况(即冰种作用)，并假设厚度共轭变量。在这种情况下，我将表面的机械应力定义为ó年代．反之，当我考虑蛋白质吸附情况时，相关变量成为波动表面年代_f．那么就有可能分别将两个共轭热力学变量:ó连接到年代和一个年代_f其中ã为表面张力。从能量平衡来看:

最后一个等式几乎没有g的精确值年代,而w_b是膜的弹性能或更好，弯曲能。例如，考虑隔离膜集(年代，s）在（13）的一些转化后，我发现了值得注意的关系：[26]

实现主要方程:

从现在开始，我将只考虑能量弯曲部分w_b所以我可以把薄壳理论扩展到薄膜上。回想Helfrich[22]，我得到的能量形式是:

在这里，the left term represent the local energy density, and ° the mean curvature,表面位置，()弯曲刚度，_ℊ微观参数和()高斯平均曲率。忽略热波动，我求出整个表面的总弯曲能。

在连续的假设下，考虑到双层作为弹性板，膜刚度可以被认为与厚度的立方体成比例。要缩短问题，我将设置一些基本考虑因素，以便可以以完整和清晰的方式实现以下模型。为此，我认为，在模型中存在没有应力的中性表面，所以我具有双层的上部，如拉伸和下部，与冰种子接触，如压缩。然后总能量功能采用表格：

在最后一个公式中d为膜厚，⍵⁺和⍵^-旋转跳。在接触区域两侧适当的边界条件下，可使泛函(18)最小化。

讨论

前面的公式(18)是对第一部分的补充，因为在最后一个公式中已经扣除了弹性部分和旋转跳跃部分。所有这些似乎与STD框架足够一致，但在未来的后一部分，我可以开发一个包含所有属性的全局模型的最小化问题，然后在第三部分最终确定数值模型。

参考

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