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摘要

肥胖是全球大流行，是各种胃肠道疾病的公认风险因素。肥胖的患病率在所有年龄组中都在增加。旨在减少令人痛苦，患病率和有关肥胖风险的重点指南的必要性。肥胖对胃肠癌的影响是多应力的不利影响相关的风险，疾病课程，预后和整体生存。我们总结了目前的文献突出了肥胖与常见胃肠癌之间的关联，具有特异性关注食管腺癌，结肠癌，肝细胞癌，胆管癌和胰腺恶性肿瘤

介绍

世界上近30%的人口超重或肥胖，而在过去的33年里，世界上没有一个国家在降低肥胖率方面取得了成功。在美国，肥胖人数在过去20年翻了一番，达到7860万(34.9%)。病态肥胖(身体代谢指数[BMI] > 40)的患病率正在迅速增长，在过去十年[3]增长约70%。同样，在过去的30年里，预测未来的儿童肥胖在儿童中翻了一番，在青少年中翻了四倍。

越来越多的证据表明，肥胖流行与各种胃肠道癌症有关。这些数据是观察性、回顾性和一些前瞻性研究的混合。一项关于2030年肥胖带来的健康和经济负担的预测估计，持续肥胖的累积趋势将导致美国到2030年新增约50万癌症病例。肥胖不仅会增加患癌症的风险，而且还会降低癌症患者的生存率。虽然在一些恶性肿瘤中，这种关系不是线性的，但仍需要继续研究以确定明确的风险和关联。本文综述了目前有关肥胖与胃肠道肿瘤，特别是胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和结肠直肠癌相关的文献。

食道癌

多项研究报道，超重和肥胖患者更常被诊断为食道腺癌。一项孟德尔随机研究分析了999例食管腺癌患者、2061例Barrett食管患者和2169例人群对照，结果表明，每1 kg/m，食管腺癌和Barrett食管的风险分别增加16%和12%²BMI增加，分别为[6]。一项荟萃分析表明，较高的BMI范围(BMI为30 - 34.9 kg/m²vs. <25 kg / m²）导致食管腺癌风险增加2.4倍的增加[7]。The mechanisms of above associations are multifold – obesity increases intraabdominal pressure and risk of hiatal hernia and esophageal reflux disease, there are increased circulating levels of cytokines in patients with central obesity, associated metabolic syndrome is associated with Barrett’s esophagus and adenocarcinoma, and a complex milieu of metabolic disorders in obesity appears to propel esophageal reflux disease to Barrett’s esophagus and subsequent adenocarcinoma [8-12]. In addition to being a risk factor, there is accumulating evidence that obesity at the time of diagnosis of esophageal adenocarcinoma is an adverse prognostic characteristic influencing treatment outcomes [13].

结直肠癌

结直肠癌(CRC)是美国癌症发病率和死亡率的第三大原因。肥胖是结直肠肿瘤发生的最强危险因素之一，BMI每增加5个单位风险就增加[15-19]。实验和流行病学研究表明，无论饮食和运动的影响如何，肥胖都是CRC的独立危险因素[20,21]。此外，与女性相比，男性肥胖对结直肠癌发展的影响更高，且更常见于结肠而非直肠[21,22]。这可能是由于与结肠直肠、胚胎起源或性激素水平有关的肥胖的不同影响。肥胖和结直肠癌之间的这种确定的因果关系尤其值得关注，因为肥胖率的上升可以解释美国50岁以下患者结直肠癌发病率的增加[23,24]。

肥胖与CRC的潜在机制可能是多方面的。一个明确的途径是胰岛素抵抗的增加，它与结直肠腺瘤、CRC进展以及更大的肿瘤大小有关[25-29]。这一联系被推测是通过胰岛素样生长因子1 (IGF-I)水平的升高和高胰岛素抵抗的生物利用度而实现的[28,30]。另一个导致结直肠癌的主要机制是肥胖中IL-1b、IL-6、TNF-a和NF-kB升高的低级别炎症[31-33]。最后，肥胖与瘦素和低脂联素[34]有关。瘦素可通过致癌性(JAK/STAT)途径发出信号，脂联素通过抑制(NF-kB)[35]减少促炎细胞因子。事实上，随着瘦素[36]浓度的增加，结肠癌风险增加了3倍。肥胖除了增加结直肠癌发生率外，还与结直肠癌预后恶化有关。例如，crc手术围手术期道德、手术并发症和保健利用与病态肥胖[37]相关。此外，研究发现，在CRC诊断和治疗后，肥胖与更大的CRC复发风险相关[38,39]。 Finally, obesity was associated with inferior long term overall survival [40,41].

胰腺癌

肥胖是胰腺腺癌（PDAC）的显着风险因素[42-46]。这是关于肥胖利率在全世界的增加，主要是由于脂肪和卡路里高的脂肪和卡路里的消耗增加了[47]。流行病学数据表明，预先存在的肥胖对剂量依赖的方式有不利影响PDAC相关的死亡率[5]。对PDAC患者的META分析和汇总分析显示每5公斤/米的风险增加10％和14％²(高于基线30公斤/米²）BMI的增量增加[48,49]。最近的一项研究观察了中央肥胖，腰围和腰围患者患者胰腺癌死亡率的阳性关联[50]。

尽管许多流行病学研究已经揭示了肥胖与PDAC影响手术结果的关联，但许多潜在机制的问题仍未得到解答。利用基因工程小鼠模型，已经证明，饮食引起的肥胖作为一种炎症刺激触发增加克拉斯活动[51]。环氧合酶-2 (Cox-2)在炎症循环中也被发现是关键的，导致炎症，纤维间质增加，激活克拉斯下游信号途径，增加胰腺上皮内瘤形成（PANIN）病变的发展，并降低小鼠存活[51]。此外，最近的研究表明，增加的内脏肥胖和相关的嗜睡症在PDAC中的术后发病率和长期存活率产生不利影响[44,52-54]。未来的研究看着从促进PDAC发展的脂肪组织源自脂肪组织的因素对于开发预防性策略，这是至关重要的。

肝细胞癌

肝细胞癌(HCC)的发病率正在迅速上升，目前已成为世界范围内与癌症相关的第二大常见死因。据估计，2016年仅美国就有超过3.5万人被诊断为HCC。这一数字在过去10年以每年约3-4%的速度稳步增长;总的来说，自20世纪80年代以来，发病率增加了两倍[55,56]。病毒性肝炎曾经是世界范围内HCC的主要病因。然而，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已被认为是HCC流行的主要因素。NAFLD影响8000多万美国人，范围从单纯性肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)不等，NASH涉及细胞水平的炎症和损伤，可进展为纤维化，最终肝硬化。NAFLD患病率的上升直接反映了代谢综合征和肥胖大流行[57]。现有数据表明，肥胖[58]患者发生HCC的风险增加1.5 - 4倍。促进癌变的机制尚不清楚，但促炎细胞因子、脂联素和胰岛素抵抗都被认为是潜在的作用因素[57,59]。

单独的糖尿病已被鉴定为HCC患者的阴性预后指标。这些患者已被证明具有较高的遥远转移性疾病发病率和组织学大血管侵袭的发病率较高[60]。虽然肝硬化患者更普遍，但重要的是要认识到HCC可以在没有肝硬化的情况下在NAFLD患者中开发。此外，越来越多的证据表明，与肝硬化和HCC的其他病因相比，不仅增加了HCC的风险，也可能增加肿瘤复发后的风险，而肝硬化和HCC [61]。

胆管癌

关于肥胖与胆管癌的关联和发病机制的数据正在出现，很少有流行病学研究试图评估这一关联[62-64]。监测、流行病学和最终结果分析(SEER) -医疗保险数据库报告了肥胖与肝内CC之间的显著相关性，但肥胖与肝外CC之间没有相关性[63]。然而，本研究的显著局限性是纳入≥65岁的患者，这可能不能推广到更年轻的人群。此外，大型数据库研究也有可能产生诊断偏差，因为患有各种疾病的肥胖患者更有可能接受检测，从而更有可能做出特定诊断。丹麦一项以人群为基础的研究没有发现肥胖和CC之间存在显著关联[64]。本研究的优势在于使用完整的国家注册和CC诊断的组织学确认。英国初级保健数据库的一项研究报告BMI≥30 kg/m的患者²罹患CC的风险是BMI <25 kg/m的1.5倍²[62]。最近，META分析（五个群组和五个病例对照研究）揭示了超重（合并或1.30,95％CI 1.13-1.49）和肥胖（汇集或1.52,95％CI 1.13-1.89）显着相关用cc [65]。

瘦素作用的主要生理部位是中枢神经系统。然而，受体也表达在包括胆管细胞的外周组织中[66]。研究表明，血清瘦素水平在肥胖症中增加，并已被提出作为CC的危险因素[66]。除了瘦素外，其他促炎细胞因子 - 白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF）与肥胖有强烈连接，并已发现在CC的发育中具有作用[56]。基于目前的文献综述，肥胖与CC关联的证据日益增长，需要用长期队列研究确认。不同癌症在内的肥胖和进展在内的肥胖和进展的研究正在不断发展。

结论

肥胖影响的风险和胃肠道疾病，包括食管返流疾病，非酒精性脂肪肝疾病，胆石病，与急性胰腺炎的广谱的结果。详见，这种全球大流行也不利地影响相关胃肠道前恶性和恶性病症的风险和预后。肥胖的影响似乎是机械，体液，促炎和复杂的代谢机制的混合物。由于近期趋势表明儿童和青少年的肥胖普遍性，这些协会是令人担忧的。意义包括胃肠道恶性肿瘤，这些恶性肿瘤难以尤其在患者群体中尤其困难。因此，对增加和改善手术，内窥镜和非侵入性干预的重点研究有一种紧急的需要，以有效地含有肥胖患病率的不受控制的全球浪涌。

资金来源

本出版物由国家糖尿病和消化疾病和肾病（NIDDK）和国家癌症研究所（NCI）的国家大学（Darwin L. Conwell）提供支持的部分（Darwin L. Conwell）。奖项U01DK108327。

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