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肯尼斯·Maiese
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收稿日期:2016年3月24日
录用日期:2016年4月13日
出版日期:2016年4月18日
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©2016 Mawson AR.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
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Mawson AR(2016)肝脏在分娩和早产中的作用。科学通报2:doi: 10.15761/JTS.1000133。
美国杰克逊州立大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系
电子邮件:amawsn@gmail.com
DOI: 10.15761 / JTS.1000133。
无论是分娩的机制，还是早产的发病机制都没有被很好地理解。营养状况不佳被怀疑是主要原因，因为早产儿的维生素a浓度很低。然而，即使是大剂量的维生素A从出生起，也不能提高维生素A的血浆浓度或改善早产儿和/或极低出生体重儿的预后。这些发现表明，肝脏中维生素A的分泌存在潜在障碍，约80%的维生素储存在肝脏中，其浓度具有潜在毒性。维生素A在怀孕期间积累在肝脏和乳房，为哺乳做准备。低浓度的维生素A对多种生物功能至关重要，高浓度的维生素A可以是促氧化、致突变、致畸和细胞毒性，是一种高度表面活性、膜寻找和不稳定的化合物。关于分娩机制，据推测，在妊娠9个月时，从肝脏积累的维生素A(视黄醇)的调动和分泌受到损害，储存的维生素A化合物以视黄醇酯和视黄酸的形式开始溢出或泄漏到循环系统中，导致羊膜不稳定和分娩开始。然而，如果储存的类视黄酮在9个月前积累和溢出达到临界阈值，例如，由于早产儿母亲常见的胆汁淤积性肝病，增加的视黄酮酯和/或视黄酮酸会使胎膜破裂，导致早产及其并发症，包括视网膜病变、坏死性小肠结肠炎和支气管肺发育不良。经过检验，该模型表明，在怀孕前和怀孕期间采取改善肝功能的措施可以降低不良出生结果的风险，包括早产。
肝脏，类维生素a，膜，分娩，发病机制，早产，出生
每年约有1500万婴儿早产，超过100万儿童死于早产并发症。早产儿的幸存者往往会终生残疾，包括学习障碍、视力和听力问题;此外，几乎所有有可靠数据的国家的早产率都在上升[1]。在美国，早产是婴儿死亡的主要原因，占1岁以下儿童死亡的三分之一，每年造成的社会成本超过260亿美元[2-4]。
在美国，早产的发生率从1981年的9.4%稳步上升到2006年的12.8%，随后下降到2007年的12.7%和2008年的12.3%。大多数增加归因于多胎妊娠的增加。在美国，早产率存在着明显和持续的差异，非洲裔妇女的早产率比其他种族/族裔妇女高出两倍或更多。即使经过几十年的基础科学研究和公共卫生举措，这种差异仍然相对不变，而且无法解释[5]。
在高收入国家，80%的死产是早产，这表明早产和死产具有共同的途径和机制[6]。在全世界每年400万围产期死亡病例中，99%发生在发展中国家[7]，撒哈拉以南非洲和南亚的孕产妇、胎儿和新生儿死亡率最高[8]。尽管进行了大量的研究，但早产和死产的原因和机制仍不确定，缺乏有效的干预措施。
营养状况不佳被怀疑是这些问题的主要原因，因为早产儿的维生素a浓度一直很低[9,10]。然而，即使从出生开始就给予大剂量的维生素A，也不能显著提高维生素A的血浆浓度或改善早产儿或极低出生体重儿的预后[11-13]。这种无法纠正维生素A浓度的补充提示肝脏动员和载体蛋白、视黄醇结合蛋白(RBP)的分泌受损;此外，视黄醇(维生素A酒精)浓度低并不一定表明维生素A缺乏，可能与维生素A过量症A[14]有关。
维生素A及其同系物(统称为类维生素A)主要是从饮食中提取的脂溶性信号分子，主要储存在肝脏的星状细胞中，它们通过调节过程分泌出来，并以视黄醇结合蛋白(RBP)的形式传递到目标组织。在正常的生理浓度下，类维生素a对许多生物功能都是必不可少的，如细胞内稳态、胚胎发育、视力、组织分化、生长和粘液分泌。在较高浓度时，类维生素a可抑制细胞生长，并具有促氧化、细胞毒性、致突变和致畸作用[15-19]。视黄酸(RA)是视黄醇最具生物活性的代代物，由游离的视黄醇产生，其过程包括:1)肝脏中视黄醇酯水解，视黄醇释放到循环系统，并被运送到与RBP结合的靶组织;2)通过乙醇脱氢酶的作用将视黄醇氧化为视黄醛;3)主要在细胞微粒体中通过醛脱氢酶反应合成视网膜醛。RA通过结合两种类型的核蛋白受体发挥作用:视黄酸受体(RARs)和视黄酸X受体(RXRs)，这两种受体都作为三种不同的基因产物(α、β和γ)存在。这些受体是类固醇/甲状腺超家族配体依赖性核转录因子的成员，包括类固醇、甲状腺激素和维生素d的受体。配体激活后，这些受体作为异二聚体转录因子，通过与称为RA反应元件(RAREs)的特定DNA序列结合，控制众多靶基因的表达[20,21]。
考虑到约80%的维生素A储存在肝脏中，由于感染、慢性疾病或创伤，这些储存的维生素A突然转移到其他组织，可能导致严重的维生素A中毒。事实上，由于储存的类维生素A在胆汁[22]中溢出进入循环，一种与胆汁淤积性肝病相关的内源性维生素A增多症已被确认。这些观察结果表明，有必要重新评估维生素A在孕产妇和儿童健康，特别是在早产方面的作用。
无论是早产的机制还是正常分娩的机制都没有被很好地理解。由于足月和早产的共同特征是胎膜破裂，了解胎膜破裂过程可为了解早产胎膜早破(PROM)提供重要线索。早产早PROM (or PPROM)是早产的主要原因，占自发性早产的三分之一[23]，与不良妊娠结局密切相关[24,25]。膜破裂与胶原蛋白结构和形成的生化变化以及氧化应激[26]的增加有关，涉及基质金属蛋白酶[27]诱导绒毛膜细胞外基质中胶原蛋白的合成和降解之间的不平衡。怀孕本身也与氧化应激[28]和降低抗氧化能力[29]有关。
有人提出，人类分娩的部分原因是由于在怀孕过程中，类维生素a在肝脏中积累，导致轻微的炎症变化和存储的类维生素a化合物逐步溢出到循环中。在妊娠期9个月左右，这些化合物累积到足以使胎膜破裂并引发分娩。据推测，由于胎儿暴露在过量的类维生素a浓度中，导致早期肝功能和类维生素a代谢紊乱，这与早产和其他不良分娩结果密切相关。维生素A可以是抗氧化剂也可以是促氧化剂，这取决于剂量和细胞状况。在过量和治疗剂量下，给实验动物补充急性和慢性维生素A会导致肝脏线粒体和黑质氧化应激标记物水平升高，并改变运动和探索活动[18,19]。
类维生素a对哺乳动物胎儿和胎盘的生长发育至关重要[30,31];例如，视黄酸受体(RAR)缺失的突变小鼠死于子宫内或出生后不久，并表现出先天性异常[32]。在胚胎发育[33]期间，RARs和类视黄酮X受体(RXRs)在所有发育系统中也表现出特定的时空表达模式。事实上，视黄酸信号在形态发生和模式形成(胎儿胚胎发育)的遗传调控中的作用已被证实。相关的羊膜是胚胎外结构，对哺乳动物正常妊娠不可或缺。人胎膜中视黄酸信号通路的代谢和分子途径的存在，可通过视黄酸受体(RARα， β， γ和RXRα， β， γ)在转录物和蛋白质水平上的表达以及参与视黄酸[31]产生的酶活性来证明。
孕妇血清中视黄醇在妊娠期下降，分娩时升高，哺乳期[35]时再次下降。类维生素a在[36]妊娠期间也会积累在肝脏中，在准备哺乳时也会积累在[35]乳腺组织中。据推测，怀孕期间肝脏中维生素A的积累导致轻度炎症和胆汁淤积，导致RBP分泌受损，活性类维生素A化合物溢出到胆汁循环中，这些化合物通常通过十二指肠排出。视黄醇酯也从受损的肝细胞泄漏到循环中。总的结果是一种内源性维生素A中毒，与血浆视黄酮酯占总维生素A比例的增加有关，也与视黄酮酸(RA)浓度的增加有关。总维生素A的10%(视黄醇加酯)是公认的维生素A高血症的诊断标准。循环和储存的高浓度的类维生素A可导致肝功能障碍，已知通过维生素A的视黄醇酯和酸性胆道代谢物溢出到循环中，导致内源性维生素A毒性[37,38]。胆汁从肝脏通过胆囊和胆总管流入十二指肠。在小鼠中，胆汁中视黄醇的浓度明显高于血清和其他肝外组织[39](约4倍)。
据推测，由于轻微的肝脏炎症和胆汁淤积，怀孕期间在肝脏中积累的类维生素a开始溢出进入循环系统。随着这些类维生素a浓度的稳步上升，它们开始变弱，并由于其破坏膜的作用而最终破裂胎膜，从而在妊娠9个月左右触发分娩过程。虽然在正常的人类怀孕期间，肝脏没有明显的形态学变化，但功能改变表明炎症变化的存在，包括血清碱性磷酸酶活性的翻倍以及血清某些胆汁酸浓度的增加。这些观察结果导致早期的建议，怀孕与亚临床胆汁淤积[40]相关。在小鼠中，怀孕期间肝脏的大小发生了巨大变化，从未怀孕状态到怀孕第18天，肝脏的重量增加了一倍。胚胎小鼠肝脏在着床后开始生长，在分娩时达到顶峰。
就人类怀孕而言，尽管对人类胎儿和新生儿体内的RA循环水平知之甚少，但有人认为，当达到一个临界浓度阈值时，大概在妊娠9个月左右，RA开始溶解胎膜并诱导分娩。视黄醇是一种高度表面活性，膜寻找和不稳定的化合物。当与蛋白质分离时，已知它会通过对溶酶体膜的影响和溶酶体酶的释放引起鸡肢体骨基质细胞外基质的降解[42,43]。维生素A还能引起红细胞溶血，使红细胞通透性和流动性增加。
对怀孕期间视黄醇和视黄酸的一项小型研究支持了提出的模型，表明视黄醇的浓度与活性衍生物全反式视黄酸的浓度无关;孕妇和产妇的血清视黄醇较非孕妇对照组的血清视黄醇较低，且基本不变。相比之下，孕妇体内的全反式ra浓度高于对照组，在妊娠第三和第四个月增加，达到稳定状态，比初始浓度高出约40%;此外，当全反式ra浓度根据结合蛋白浓度(即白蛋白)的变化进行校正后，在妊娠中期和晚期[45]中全反式ra浓度约增加了两倍。
胎膜包括羊膜腔的内层羊膜和子宫内膜(子宫内膜)下的外层绒毛膜。羊膜包括单层上皮细胞，周围是结缔组织基质。这些膜是哺乳动物正常妊娠的基础。羊水(AF)在整个怀孕期间由胎儿产生，平均每天500 - 700毫升。胎膜参与调节房颤体积和转移[46];这需要水通道蛋白(AQPs)，一个由13个糖蛋白组成的家族，它能促进水在细胞膜上的流动。调节胎盘和胎膜AQP表达的因素包括核受体超家族的一些成员，如视黄酸受体(RARα， β， γ)。据报道，RA可调节其他细胞和组织环境中的APQ1、3、5和9 [47]，RAR信号通路可调节人羊膜中的某些靶基因[48]，但其在胎膜中的作用尚不明确。为了回答RA是否调节胎膜APQs的问题，Sapin和同事培养了外植体和原代羊水细胞，并建立了羊水细胞，以确定哪些AQPs被全反式RA(维甲酸最丰富的自然形式)转录修饰。他们用免疫组化等方法测定全反式ra对AQP蛋白表达和功能的影响，发现羊水环境中单个AQP(即AQP3)的特异性转激活涉及RARα。 Only RARα (and not RARγ) was able to transduce all-trans-RA signaling on the AQP3 coding gene. These results suggest that upregulation of AQP3 by all-trans-RA participates in maintaining amniotic fluid homeostasis across human fetal membranes. Consistent with the present hypothesis, Sapin and colleagues also concluded that retinoic acid signal dysregulation in fetal membranes could be involved in adverse obstetric outcomes [49].
健康的肝脏对妇女的生殖是必不可少的。晚期肝病患者怀孕是不常见的，因为大多数肝硬化妇女是不孕的，无排卵率高;如果怀孕，对母亲和胎儿都有很高的风险，如自然流产、早产、肺动脉高压和产后出血的发生率增加。相反，肝移植后月经恢复，大多数妇女能够怀孕和生产[50]，尽管并发症发生率很高。在这里，当从肝脏溢出的类维生素a浓度超过临界阈值时，早产和相关不良出生结果的发生是由于肝功能障碍。
这篇论文的一个中心假设是，肝功能障碍和相关的类维生素A代谢改变——包括储存的类维生素A溢出到母体和胎儿胆汁循环中，以及受损肝细胞中视黄醇酯的泄漏——在妊娠并发症和不良分娩结局的发病机制中起重要作用。据认为，肝功能障碍和维生素A代谢的内源性变化可诱发一系列疾病，包括早孕流产、出生缺陷、早产、死产和胎儿生长限制，这取决于这些化合物的浓度和胎儿接触类维生素A的时间。孕产妇肝功能障碍本身可能部分是由于糖尿病、肥胖或高血压等先决条件，或在妊娠期间与妊娠糖尿病和/或先兆子痫有关，这是由于高雌激素血症，可导致胆汁淤积性肝功能障碍[52]。
关于早产的机制，有人认为是胆汁淤积性肝功能障碍和相关的视黄酮酯和/或视黄酮酸循环浓度的增加导致胎膜破裂，导致早产和早产儿的特征性特征，包括视网膜病变、坏死性小肠结肠炎和支气管肺发育不良。据推测，导致早产的过程开始于怀孕早期，由于高雌激素血症，肝脏中积累了过多的类维生素a，随后从受孕的信号。怀孕增加了胆管对雌激素的敏感性，胆汁淤积通常发生在妊娠中期和晚期。在先兆子痫发展为更严重的妊娠相关疾病如HELLP综合征(溶血、肝酶升高和血小板计数低)的过程中，肝功能障碍的存在越来越明显。总体而言，10%的妊娠报告肝脏检查异常，提示妊娠后期肝脏代谢能力降低[54]，但传统的肝酶检查低估了肝功能障碍的真实程度[55]。
肝功能障碍和早产之间的关系有很好的文献记载。例如，产前诊断出酒精性肝病的妇女早产和分娩小胎龄婴儿[56]的风险增加。总胆汁酸也与早产[57]有关。后12th怀孕一周，由于雌激素刺激和胰岛素抵抗，磷脂、胆固醇和甘油三酯增加。尽管孕产妇高甘油三酯血症似乎有一些积极的影响，但它也增加了子痫前期和早产的风险，并可能在增加晚年心血管风险方面发挥作用[58]。与类维生素A假说一致，高甘油三酯血症与维生素A过多症相关，是维甲酸衍生物[60]治疗使用的常见并发症。在一项对子痫前期妇女的研究中，早产妇女的肝酶浓度明显高于足月分娩的妇女[61]。梅农et al。[62]研究了与早期自发性早产(<34周)相关的代谢变化，采用非裔美国人在分娩前经阴道羊水穿刺提取羊水(AF)的高通量代谢组学，其中包括一组足月分娩的妇女。他们在许多细胞色素p450相关途径中发现了肝功能改变的证据，包括胆汁酸、类固醇、黄嘌呤、血红素和异种生物的II期解毒。变化最大的是泛酸醇，一种辅酶a合成抑制剂，在早产儿样本中含量是原来的8倍。几种胆汁酸及其代谢物在早产样本中均升高，且与胎龄呈负相关，包括胆酸糖、牛磺胆酸、牛磺酰去氧胆酸、牛磺酰去氧胆酸、糖脱氧胆酸。高的循环水平会引起胎儿压力。妊娠期与胆汁淤积相关的激素变化会干扰胆汁酸代谢、肝脏分泌和肝脏再摄取[63]。肝功能和类维生素a代谢的改变与妊娠并发症和不良分娩结果相关的假设得到了作者和同事进行的动物研究结果的支持。将药物链脲佐菌素注入妊娠早期的大鼠体内，以建立妊娠期糖尿病和先兆子痫的动物模型。64实验大鼠的幼鼠体重明显低于对照组(µ=4.6 gvs。1.4 g, p<0.05)，提示宫内生长受限。类视黄醇谱图显示，试验坝中的视黄醇浓度明显低于对照。另一方面，与模型一致的是，视黄酮酯>10%(类视黄酮毒性指标)的百分比显著增加(中位数为24%)vs。11%;P =0.008)，视黄酸浓度也一样(中位数，0.0155)vs。0.0075µmol / L;p = 0.045)。肝酶水平也显著升高。
早产与内源性维生素A过量症相关的提议表明，早产儿的特征性和通常合并的并发症，如视网膜病变、坏死性小肠结肠炎和支气管肺发育不良，本身都是由于维生素A过量所致。在早产儿视网膜病变的情况下，产前和产后暴露于异维甲酸(13-顺式维甲酸，一种用于治疗严重痤疮的合成维生素a衍生物)会导致视网膜病变和视神经异常[65]。维甲酸还通过包括质膜通透性和线粒体中毒在内的机制促进小鼠光诱导视网膜病变，导致半胱天冬酶激活和线粒体相关细胞死亡[66]。坏死性小肠结肠炎(nectizing enterocolitis, NEC)是一种主要见于早产儿的炎症性肠道疾病，其特征是对肠道的不同损伤，从黏膜损伤到全层坏死和穿孔[67]。尽管未报道类维生素a暴露与NEC之间的直接联系，但异维甲酸的不良副作用包括炎症性肠病以及抑郁、自杀和致畸性[68]。
早产儿的支气管肺发育不良(BPD)类似于成人肺的肺气肿，两者都以空气空间增加和呼吸功能不全为特征。它们在病理生理上也惊人地相似，包括氧化应激的沉淀作用、慢性炎症、凋亡增加、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、弹性纤维恶化和微血管化改变[69]。在这两种疾病中都有维生素A浓度低的证据，这被假设为维生素A缺乏。然而，研究表明，由于胆汁淤积性肝功能障碍和肝动员受损，虽然维生素A(视黄醇)在早产新生儿中的浓度很低，但其他维生素A代谢物会溢出或泄漏到母体和胎儿循环中D诱发早产儿的特征性特征，包括支气管肺发育不良。为了支持这一假设，母体在妊娠和哺乳期补充维生素A会增加新生大鼠肺部的氧化应激参数，这种效应可能与氧化还原功能障碍和自由基诱导的细胞损伤有关[70]。氧化应激是由自由基的产生和抗氧化系统解毒能力之间的不平衡引起的。这些情况被称为新生儿学的氧自由基疾病，包括支气管肺发育不良、视网膜病变和坏死性小肠结肠炎[71]。
血小板减少症和贫血也常见于早产儿;例如，在重症监护病房接受治疗的早产儿中，血小板减少症的发生率高达三分之一[72]。贫血(血红蛋白<10.5 g/dL)同样与宫内生长受限和早产密切相关[73]。与模型一致的是，婴儿维生素A过多会导致严重的血小板减少和贫血，这可能是由于通过上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，直接抑制了所有骨髓细胞成分的生长[74]。
1953年，Peter Medawar提出了这样一个问题:“怀孕的母亲是如何在数周或数月的时间里，设法在自己体内滋养一个具有抗原的异物胎儿的?”“[75]。换句话说，为什么母亲不能排斥她的胎儿作为一个外来的组织?这里提出的建议是，母亲不是排斥，而是将胎儿排出体外，通常在妊娠37周左右，这是生化机制而不是免疫机制的结果。按期分娩被假设为一种活跃的胎儿排出过程，与由于轻度肝功能障碍而导致的肝脏积累和溢出储存的类维生素a有关，这逐渐削弱胎膜，直到妊娠9个月左右胎膜破裂。基于这个足月分娩模板，进一步提出，自发性早产同样是由于更严重的肝功能障碍和视黄酮酯和视黄酮酸的浓度超过诱发胎膜破裂的阈值在妊娠37周之前。
通过测定早产儿血清视黄醇(ROL)浓度是否显著低于足月新生儿，但视黄酸(RA)浓度、视黄醇酯百分比(RE)和RE:ROL比是否显著高于足月新生儿，可以对模型进行检验;2)早产儿母亲肝酶水平高于足月新生儿母亲;3) REs占总血清视黄醇的比例(>10%)的增加是早产的一个强有力的预测因子。根据前瞻性研究的进一步测试，在整个怀孕期间定期监测母亲类维生素a谱的变化可以为早期识别即将发生的不良分娩结果提供一个生物标志物，这可能在预防方面很有用。
类维生素a毒性假说提出的妊娠导致早产及其并发症的处理方法可能包括在受孕前后采取措施，通过改变饮食和生活方式来改善肝功能。
作者拥有“诊断妊娠糖尿病、先兆子痫和胎儿生长受限的方法”的美国专利。美国专利号8,883,512 B1, 2014年11月11日。
http://www.google.com/patents/US8883512
肯尼斯·Maiese
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录用日期:2016年4月13日
出版日期:2016年4月18日
©2016 Mawson AR.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Mawson AR(2016)肝脏在分娩和早产中的作用。科学通报2:doi: 10.15761/JTS.1000133。
杰克逊州立大学公共卫生学院流行病学和生物统计系临时主席，西伍德罗·威尔逊大街350号，杰克逊229室，电话:601-622-2597。
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图1所示。不良出生结局的类维生素a毒性模型
