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摘要

目的

胃癌是世界第四大常见癌症，也是全球第二大癌症相关死亡原因。当癌症处于无法操作或转移阶段时，患者的大多数患者被诊断出来。晚期肿瘤患者的中位存活仍然差。只有7-10个月。针对特定分子靶点的新药物是改善这种低存活率的最好希望。其中，Her-2目前在聚光灯下。从不同地理区域报道了胃癌中HER2表达的频率，范围为6％至35％。本研究的目的是评估胃腺癌中HER2表达的频率及其与Otisha的各种临床病理特征和生存率的关联。

方法

共有150例胃切除手术（激进/姑息类）的胃腺癌患者，S.B.B。本研究中包含医学院和医院，薄饼。他们使用免疫组织化学（IHC）进行了预期评估。在150例（18.7％）患者中确认了Her2过度表达。在将肠型胃癌与漫射/混合型癌症进行比较时，观察到显着不同的HER2阳性率（28.6％）vs12.8％，P= 0.01)，中分化与低分化病例(38.7%)vs16.7%,P= 0.01)。抗cerbB-2抗体阳性反应在UICC iii期患者中更为常见(40%，p=0.005)。在HER2阳性率和性别，年龄，肿瘤部位之间没有观察到任何关系。HER2阳性胃癌患者在平均存活时间，1年或2年生存率的情况下没有显示出统计学显着的降低。良好分化的HER2阳性患者组表现出短平均存活时间（18.5 movs27.5个月)，1年和2年生存率低于HER2阴性组(84.42%)vs96.00%;50.65%vs86.89％;P= 0.0123）。

结论

Her-2 / Neu过表达在胃癌中常见，肠道和中度分化的亚型更普遍。HER2状态对胃癌患者存活的影响轻微影响，可能不会构成胃癌患者的独立预后因素。

介绍

胃癌是世界第四大常见癌症，也是全球第二大癌症相关死亡原因。它每年在全世界造成大约100万人死亡。胃癌发病率最高的地区是东北亚地区。在印度各个中心，胃癌的年发病率是每10万人10.6人。大多数患者是在癌症不能手术或转移期[2]确诊的，尽管姑息性放疗和化疗的好处，晚期肿瘤患者的生存仍然很差(中位生存期7-10个月)[3]。针对特定分子靶点的新药物是改善这种低存活率的最好希望。其中，Her-2目前在聚光灯下。

Her2/neu过表达于1886年[4]免疫组织化学首次被描述。从那时起，研究就开始了，它被证明是一种有用的分子，以曲妥珠单抗的形式进行靶向治疗是可行的。Her2/neu (c-erbB2)是位于17q21[5]染色体上的原癌基因。Her2/neu编码一个185-kDa的跨膜酪氨酸激酶受体，表皮生长因子受体家族(EGFR)的成员，包括四个成员:HER1 (EGFR)， Her2, HER3和HER4。它们涉及到肿瘤细胞生物学的各个方面;细胞增殖、凋亡、粘附、迁移和分化。在结肠[6]、膀胱[7]、卵巢[8]、输卵管[9]、子宫内膜[10]、肺[11]、子宫颈[12]、头颈部[13]、前列腺[14]、胰腺[15]、唾液腺[16]和食管[17]和胃癌[18]。

许多研究分析了Her2/neu在胃癌中的过表达，Her2的阳性率是可变的，从6%到35%不等。目前规模最大的国际试验共纳入2992例胃或胃食管交界癌(GEJ)，其中21.7%的可评价肿瘤样本为Her2阳性[19]。

最近的证据表明，HER2在一些不同类型癌症的发生中起着关键作用。最重要的是，HER2已成为乳腺癌的预后和预测因素，HER2状态通常由免疫组化(IHC)或原位杂交(ISH)。曲妥珠单抗(Herceptin)是一种单克隆抗体，通过直接结合受体的细胞外结构域而特异性靶向HER2蛋白。曲妥珠单抗能够提高原发性和转移性HER2阳性乳腺癌患者的生存率，这促使人们开始研究其在包括胃腺癌在内的HER2阳性乳腺癌患者中的抗肿瘤活性。

HER2抑制作为一种新的胃癌治疗方案正在发挥重要作用。许多国家已经批准使用赫赛汀治疗胃癌，HER2也日益成为一个“热点”研究课题。

我们研究的目的是评估HER2在奥里萨邦胃腺癌中的表达频率及其与各种临床病理特征和生存率的关系。

方法

连续预期系列150例胃切除手术（激进/群体）在S.C.B中胃腺癌的胃腺癌（激进/姑球）。中国医学院和医院，印度被纳入本研究。在这些患者中评估了HER2在组织学标本中的表达和HER2和临床病理学参数表达（年龄，性别，肿瘤位置，组织学分化和PTNM分类）的相关性。

对HER2的免疫组织化学（IHC）分析在福尔马林固定的石蜡包埋段的外科标本中进行。阳性对照包括已知具有高水平HER2的乳腺癌组织。为了得分，霍夫曼的HER2胃癌评分系统是采用的。显示IHC3 +的所有病例被定义为HER2阳性。

该研究得到了机构审查委员会和医院伦理委员会的批准。

结果

平均年龄为63.6岁(26 ~ 82岁)，男女比例为1.46:1(男89，女61)。I期占12.6%，II期占22%，III期占23.4%，IV期占42%。根据Lauren的分类，肠道肿瘤56例(37.3%)，弥漫性和混合性肿瘤94例(62.7%)。高分化23例(15%)，中分化31例(20.7%)，印戒及低分化96例(64%)。在150个肿瘤中，47个位于身体，52个位于GEJ和贲门，51个位于幽门。在150个样本中，有28个(18.7%)HER-2/neu蛋白过表达(IHC评分3+)。

HER2与临床病理特征的相关性

在将肠型胃癌与漫射/混合型癌症进行比较时，观察到显着不同的HER2阳性率（28.6％）vs12.8％，P=0.01)，中分化与低分化病例(38.7%)vs16.7%,P= 0.01)。抗cerbB-2抗体阳性反应在UICC iii期患者中更为常见(40%，p=0.005)。HER2阳性率与性别、年龄、肿瘤部位(P> 0.05;表格1）。

表1．人表皮生长因子受体2表达与临床病理特征的相关性。

临床病理特征	N (%)	her - 2阳性	她的2负面	χ2	p值
性
男性	89（59％）	20 (22.5%)	69 (77.5)	1.96	0.1
女	61 (41)	8（13.2）	53 (86.8)
年龄在岁
<60	42 (28)	10（23.8）	32 (76.2)	0.91	0.1
≥60	108（72）	18 (16.6)	90（83.4）
肿瘤部位
身体	47（31.3）	10 (66.7)	37 (33.3)	0.61	0.1
GEJ贲门	52 (34.7)	8 (15.4)	44 (84.6)
幽门	51 (34)	10 (19.6)	41（80.4）
劳伦分类
肠	56 (37.3)	16（28.6）	40 (71.4)	5.14	0．01
弥漫/混合	94 (62.7)	12 (12.8)	82 (87.2)
肿瘤分化
diff。	23日(15.3)	0		6.21	0．01
适度的差异。	31 (20.7)	12（38.7）	19日(61.3)
标志戒指和差的差异。	96 (64)	16 (16.7)	80 (83.3)
UICC分期
我	19日(12.6)	2 (10.5)	17 (89.5)	13.85	0.005
II	33 (22)	4 (12.1)	29 (87.9)
III	35 (23.4)	14 (40)	21 (60)
IV.	63 (42)	8（12.6）	55 (87.4)

* HER2，人体表皮生长因子2;差异。，差异化;Gej，胃食管结。

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图1所示。显微照片显示肠型腺癌HER2评分3+。

图2。显微照片显示弥漫性腺癌HER2评分3+

生存分析

150例胃癌患者中，22例失访。其余128例患者的中位生存时间为18个月(范围:0-33个月)。在随访期间，发生了48例死亡(32%)，其中45例与疾病相关。围手术期肺部感染1例死亡，心脏病及多器官功能衰竭2例死亡。HER2阳性组(22例)和阴性组(106例)的中位生存时间分别为17个月和18.5个月。然而，HER2阳性胃癌患者的平均生存时间并没有显著减少，1年或2年生存率也没有降低。此外，HER2阳性组与阴性组的总生存时间差异无统计学意义(χ2= 0.9157,P= 0.3386）。在孔隙分化的胃癌患者组中，Her2肿瘤阳性的患者的结果差多于HER2阴性肿瘤的患者。良好分化的HER2阳性患者组表现出短平均存活时间（18.5 movs27.5个月)，1年和2年生存率低于HER2阴性组(84.42%)vs96.00%;50.65%vs86.89％;P= 0.0123)。HER2阳性组的中位生存时间与性别、年龄、肿瘤部位、TNM分型、浸润深度、淋巴结转移、远处转移等亚组相比无统计学相关性。在低分化及弥散/混合型胃癌患者组中，HER2阳性组与HER2阴性组间差异无统计学意义。

讨论

在本研究中，IHC评分标准遵循Hofmann[20]评分标准，认为Hofmann[20]是最适合人类胃癌HER2评分系统。此外，为了确保我们的结果的可靠性，我们遵循了美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院(ASCO/CAP)[21]推荐的乳腺癌HER2检测指南。

赫赛汀(Herceptin，曲妥珠单抗)是一种重组人单克隆抗体，旨在通过直接结合HER2受体的细胞外结构域来靶向和阻断HER2的功能[22,23]。它已经被用于治疗乳腺癌HER2 overexpressing 10多年,欧洲药品局批准[24]在2010年与卡培他滨的联合使用或研究者用顺铂对转移性胃癌或通用电气结癌症,基于宽外袍”临床试验的数据。Herceptin确切的抗肿瘤机制尚不完全清楚，但已经提出了一些可能的机制[23,25-29]，包括阻断HER2介导的细胞信号通路和细胞周期进程;诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性和凋亡;通过内吞作用诱导抗血管生成和增加受体周转。作为临床外科医生，我们应该能够轻松准确地识别哪些患者适合赫赛汀治疗。一个准确可靠的HER2评分系统，结合临床信息，可以帮助我们更好地确定一个胃癌患者是否可以使用Herceptin进行靶向治疗。

之间的关系HER2.胃癌患者的基因扩增和蛋白表达存在争议[30,31]。然而，最近更多的研究报道了使用FISH和IHC方法的基因扩增和蛋白过表达之间的高度一致性[32-34]。事实上，ToGA试验[35](该试验招募了迄今为止最大的胃癌患者群体-3807)报告HER2 FISH和IHC的一致性率为87.5%，并进一步报告HER2 IHC3+病例几乎全部HER2.基因扩增（97.5％的病例）[29]。在我们的研究中，HER2 / NEU状态由免疫组织化学确定，所有IHC 3+肿瘤都被认为是HER2 / NEU阳性病例。在150例中，28例（18.7％）显示Her2 / Neu 3+，122例患者是Her2 / Neu阴性或Her2 / Neu1+，没有病例显示HER2 / Neu 2+得分。在我们的研究中，HER2阳性和性别，年龄和肿瘤部位之间没有观察到任何关系（P> 0.05)。肠道型和中分化型胃癌的HER2阳性率分别高于弥漫性/混合型和低分化胃癌。值得注意的是，与其他胃癌相比，ToGA试验报告了GE连接癌HER2阳性率更高(33.2%)vs20.9%,P< 0.001)[36]。我们的研究以及[37]组的研究表明HER2阳性与胃肿瘤部位的差异无统计学意义。

一项对35项已发表的评估HER2预后价值的研究的综述表明，在总生存期(OS)方面，大多数研究没有差异。两项研究确定了较长的OS，而13项(37%)观察到OS[38]明显较差。虽然我们的研究没有显示HER2状态与总生存期之间的任何相关性，但与HER2阴性肿瘤患者相比，分化良好的HER2阳性肿瘤患者的生存期更短。我们推测HER2状态对胃癌患者生存影响较小，可能不是胃癌患者的独立预后因素。显然，还需要进一步的研究来解释HER2对胃癌发展和预后的影响。

结论

HER2抑制作为一种新的胃癌治疗方案正在发挥重要作用。许多国家已经批准使用赫赛汀治疗胃癌。迄今为止，在印度可切除胃癌患者中，确定HER2表达与临床病理特征和预后之间的相关性的研究有限。肠型、中分化、iii期胃癌患者HER2阳性率较高，可作为Herceptin靶向治疗的理想候选者。HER2状态对胃癌患者生存影响较小，可能不是独立的预后因素。

我们研究的局限性

无法使用金标准试验(FISH)来确认HER2/neu过表达，因为在我们的设置中无法使用。

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