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摘要

胰腺癌是癌症相关死亡的主要原因。减少诊断延迟是必须的。肾上腺髓质素(AM)在胰腺癌中过表达。本研究所采用病例对照研究，包括12例病理诊断为胰腺癌的患者和10例健康对照。患者在住院时和手术后均采集血液样本。对照组样本取自健康志愿者。AM测定采用酶免疫分析法。AM显示胰腺癌患者与对照组相比显著增加(4.51 ng/ml vs 1.91 ng/ml, p值= 0.04)，无论肿瘤分期、分化、可切除性/不可切除性、糖尿病。1.75 ng/ml的临界值为敏感性83%，特异性70% (p值= 0.0147;CL 95%; AUC 0.767). The increase of AM didn’t correlate with the increase of other common tumor markers (CA 19-9 and CEA), nor direct bilirubin. These data confirm the utility of studying the role of AM in pancreatic cancer, in order to achieve an early diagnosis in high risk populations.

关键字

胰脏癌;adrenomedullin;糖尿病;胰腺oncomarker

简介

胰腺癌是西方世界与癌症相关死亡的第四大原因，其发病率在性别中不断增加(男性每年增加0.8%;每年+ 2.0%女性)手术切除是目前治疗[3]的唯一方法。切除患者的5年总生存率达到43%[4]，而全球5年生存率为5%^3.．然而，只有20%的患者被诊断为可切除的疾病，而完全切除(R0)的成功率低于10%[5]。迟发的临床症状和特异性检查的缺乏是导致PaC[3]诊断延迟的原因。目前，CA 19-9是世界公认的唯一用于PaC诊断的标志物[2,6]，其使用的主要局限性是特异性低[6-8]和晚期增加疾病进展[2]。肾上腺髓质素(AM)在胰腺癌[9]中表达上调，并被研究为可能的糖尿病致病介质[9]。肿瘤细胞和邻近胰腺组织均显示AM过表达，与肿瘤疾病的分期[9]无关。本研究的目的是评估血清AM水平与细胞学和/或组织学诊断的PaC与非癌症对照。这代表了一项更大的前瞻性研究的验证阶段，该研究旨在评估AM在高危人群(新发糖尿病患者)PaC的早期检测中的作用[ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02456051]。

材料和方法

从2013年11月到2014年8月，16例在罗马圣安德烈大学医院普外科疑似胰腺癌的患者被评估。根据以下标准纳入研究:细胞学或组织学证实为胰腺腺癌;每位患者提供的书面知情同意书;年龄18 - 90岁。排除标准:胰管腺癌以外肿瘤;其他同步恶性肿瘤;术后败血症或肾功能衰竭体征。表1总结了患者的主要特点。研究招募了10名非癌症志愿者作为对照，该人群在年龄和性别方面与病例相同。表2总结了它们的特点。

表1。胰腺腺癌患者的特点

年龄-年龄-中位数(范围)	68 (45 - 77)
性别-男性数目(%	7 (58.3)
吸烟者-没有(%)	6 (50)
共病- No (%) 心血管 呼吸 其他	9 (75) 3 (25) 5 (41.7)
糖尿病应答患者的ADA标准- No (%)	6 (50)
从糖尿病诊断到癌症诊断的时间-月-中位数(范围)	66 (1 - 360)
Oncomarkers >参考值No (%) CA胜负 东航	7 (58.3) 5 (41.7)
肿瘤定位No (%) 头 身体,尾巴 头和身体-尾巴	10 (83.3) 1 (8.3) 1 (8.3)
No (%) 我 IA IB 2 花絮 IIB 3 4	1 (8.3) 0 (0) 1 (8.3) 4 (33.3) 2 (17) 4 (33.3)
pT一个——没有(%) T1 T2 T3. T4	1 0 5 0
pN一个——没有(%) Nx N0 N1	0 2 4
点一个-不(%) 米o 米1	5 1
R - No (%)＊ R0 R1 R2	6 0 0
G - No (%)＊ G1 G2 G3.	3. 2 1

^一个对可切除患者进行pTNM评估(6 / 12)

表2。非癌症控制的特点

年龄-年龄-中位数(范围)	55 (25 - 90)
性别-男性的n (%)	6 (60)
吸烟者n (%)	6 (60)
糖尿病n (%)	1 (10)
并发症n (%) 心血管 呼吸 其他	3 (30) 0 (0) 3 (30)

7例患者在住院时采集血液样本，当切除可行时，术后采集血液样本^th手术后的一天。每个血液样本离心(4000转/分10分钟)，分成1.5 ml等分，-18℃保存。AM的测定采用市买的EIA方法(肾上腺髓质素(人体)EIA Kit, Phoenix Pharmaceuticals, Inc.Mountain View, CA,USA)。分析内系数为5.1%，分析间系数为12%。

对于统计分析Excel程序(Microsoft®)已被利用。采用t检验比较各组AM血清水平。比较是:PaC患者vs非癌症对照组;在PaC人群中，早期与晚期、分化程度高与分化程度低、可切除与不可切除、糖尿病患者与无糖尿病患者;在手术人群中，术前水平与术后水平。采用线性回归和Pearson系数法检测血清AM水平与ca19 -9、CEA、直接胆红素的相关性。分析AM与术前FPG、AM与糖尿病病程的相关性。

P值< 0.05为显著。设计AM的ROC曲线，检测灵敏度和特异性最佳的血清截止浓度。这项研究是根据《赫尔辛基宣言[10]》的原则进行的。

结果

16例患者中有12例经组织学诊断为胰腺腺癌纳入研究。其他4例因组织学结果不同而被排除。6例接受完整肿瘤切除，其余6例接受姑息治疗或化疗方案。PaC患者住院时的平均血清AM水平为4.51 ng/ml(范围为0.04 - 9.16 ng/ml, SD为3.17)。切除患者术前平均血清AM水平为4.94 ng/ml(范围为0.04 - 9.16 ng/ml, SD为3.56)，术后平均血清AM水平为2.13 ng/ml(范围为0.47 - 3.77 ng/ml, SD为1.60)。血清AM平均下降2.8 ng/ml(范围-0.43 ~ 8.11,SD 3.14)，但无统计学意义(p = 0.12)。PaC患者血清AM显著高于对照组(4.51 ng/ml vs 1.91 ng/ml;p = 0.04)(表3和表4)。其他比较见表三。与CA19.9、CEA、胆红素、FPG和糖尿病病程的相关性均不显著(表4和5)。ROC曲线显示，1.75 ng/ml AM的临界值为83%，特异性为70% (p值= 0.0147;CL 95%; AUC 0.767) to distinguish cases from controls (Figure 1).

图1所示。肾上腺髓质素(AM) ROC曲线。临界值1.75 ng/ml AM(敏感性83%，特异性70%，p肾上腺髓质素0.0147,CL 95%， AUC 0.767)

表3。血清AM水平是比较组和各自p值的平均值(和标准差)

	意思是(SD)	意思是(SD)	P值
PaC患者VS对照组	4.51 ng / ml (3.17)	1.91 ng / ml (2.20)	0.04
阶段I-II VS阶段III-IV	5.05 ng / ml (3.97)	4.96 ng / ml (2.51)	0.86
G1和G2	6.68 ng / ml (3.86)	2.61 ng / ml (3.63)	0.93
可切除的VS不可切除的	4.94 ng / ml (3.56)	4.75 ng / ml (2.80)	0.93
术前和术后	4.94 ng / ml (3.56)	2.13 ng / ml (1.60)	0.12
糖尿病VS非糖尿病	5.45 ng / ml (3.10)	3.57 ng / ml (3.22)	0.33

表4。血清AM水平与血清ca19 -9、CEA及直接胆红素水平的相关性研究

	皮尔森系数(右2和p值)
19-9	0.345 (0.119;> 0.2)
AM -东航	-0.28 (0.08;> 0.5)
AM -直接Bil。	0.26 (0.07;> 0.2)

表5所示。血清AM和FPG水平与糖尿病病程的相关性

	皮尔森系数(右2和p值)
AM -台塑	0.28 (0.08;> 0.2)
AM -糖尿病持续时间	0.57 (0.33;> 0.2)

讨论

诊断延迟是PaC高死亡率的原因，这与PaC的发病率几乎一致[1,3]。在本病的自然病程中，pac相关症状是晚发病的，因此需要早期血清标志物。不幸的是，目前可用的方法都与晚期有关，因此对于检测可切除疾病[2]没有帮助。为了寻求新的诊断标志物，我们开始研究肾上腺髓质素在PaC中的作用。对AM的兴趣源于最近对PaCDM介质的研究[12-14]。AM是1993年[15]发现的具有52个氨基酸的多肽。它由人机体[16]生理产生，但在内皮损伤、心力衰竭、高血压、肾衰竭、败血症和缺氧等多种病理条件下，其分泌会增加[17,18]。AM在生理学上被认为是胰腺分泌的调节因子[14,19,20]，而在胰腺癌中，它在肿瘤组织和瘤周组织中都过表达。循环水平也增加了[9]。近年来，新发糖尿病被认为是胰腺癌(PaCDM)的一种可能的早期表现。50% PaC患者为糖尿病患者，其中70%患者在[12]肿瘤诊断前2年内确诊为糖尿病。 Moreover, PaCDM is an early manifestation of the disease and develops when the tumor is resectable in 55% – 65% of the cases [21]. In our population AM did not show any correlation with DM presence. We might hypothesize that AM is over-expressed in all PaC patients and that only subjects likely to develop diabetes reveal the effects of β-cell dysfunction. In this study we included only pancreatic ductal adenocarcinomas, which is the most frequent histological type of pancreatic carcinoma to avoid confounding factors deriving from heterogeneity of histology [3]. In our population serum AM showed a significant increase in PaC patients but do not correlate with tumor stage, differentiation or resectability. AM levels do not show any relation neither with pre-operative FPG or length of diabetes. Those characteristics could configure AM as an early tumor marker: its stage-independence makes it a promising diagnostic tool. Moreover, AM showed a decreasing trend after resection, even if not in a statistically significant way. We can hypothesize that dosing the peptide later than the 7^th吊舱将允许更好的冲洗，因此较低的AM水平。这些初步数据证实了肾上腺髓质素与胰腺癌之间的密切关系。AM作为高危人群早期诊断工具的作用有待进一步研究。

致谢

作者感谢Giovanni Clemente和Gerardo Salerno在研究过程中的支持和贡献。Gerardo Salerno也对统计分析做出了贡献。

信息披露

该结果代表了一项更大的前瞻性研究的验证阶段，该研究旨在评估AM在高危人群(新发糖尿病患者)PaC的早期检测中的作用[ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02456051]。支持这项研究的资金由罗马大学提供。

参考文献

2021年版权燕麦。所有权利reserv

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