医学科学部皮肤科门诊" M。，卡利亚里大学，意大利卡利亚里
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SC皮肤科，AOU卡利亚里，卡利亚里，意大利
SC医学遗传学，Asl8卡利亚里，意大利卡利亚里
医学科学部皮肤科门诊" M。，卡利亚里大学，意大利卡利亚里
意大利卡利亚里大学外科科学系病理科
医学科学部皮肤科门诊" M。，卡利亚里大学，意大利卡利亚里
DOI: 10.15761 / GOD.1000132
背景:审美问题可能是全身性疾病诊断的线索，低估可能会推迟适当的评估。弹性假黄瘤是一种结缔组织的遗传性代谢疾病，临床上累及皮肤、眼睛和心血管系统，发病率一致，最终出现严重并发症，如失明或意外的胃肠出血。
病例报告:23岁女性，颈部外侧及后方多发光滑黄色丘疹及鹅卵石斑块。患者在其他方面是健康的，但皮肤活检和眼科组织学检查证实了假黄色瘤弹性的临床怀疑。基因检测显示了一种特殊的复合杂合性，在外显子9上有典型的致病无义突变(c.1132)C>T p.Q378X)，以及外显子26上的一种新的错义突变(C .3700G>A p.E1234K)，因此应该被添加到致病突变列表中。
结论:熟练的专业知识和仔细的病人检查是识别系统性疾病的微小迹象的线索，如假黄瘤弹性。表型变异和鉴别诊断需要多专业合作，包括皮肤科医生、眼科医生、病理学家、遗传学家和内科医生评估，包括心血管和胃肠筛查。由于没有特定的治疗方法，治疗的重点是预防和监测并发症。
假黄瘤弹性，ABCC6基因，弹性缺失，血管样条纹
假黄瘤弹性(PXE;OMIM 264800)是一种遗传性结缔组织代谢疾病，临床上累及皮肤、眼睛和心血管系统，其微妙的无症状表现可能被低估，直至出现并发症，特别是进行性中央视力丧失或意外的胃肠出血[1-3]。Balzer于1884年首次将其描述为一种特殊类型的黄色瘤，其名称为Darier[4]，他于1896年描述了真皮中深层网状组织中碎片化和钙化弹性纤维的组织病理学积聚(弹性纤维缺失)。后来，Gronblad和Strandberg报道了眼部受累(1929年)，Carlborg报道了心血管弹性纤维钙化(1944年)[5-7]。不同的临床表现是由于结缔组织细胞外基质的异位矿化，特别是改变弹性纤维组合[1-3]。经典的形式是孟德尔常染色体隐性遗传，但也有报道称ABCC6基因的几种突变引起了复合杂合度，该基因位于16号染色体的短臂上，编码atp结合盒转运蛋白的第6个成员，这是一种参与细胞外基质翻转的跨膜蛋白[9-14]。
我们报告一名年轻的白人女性，自幼出现皮肤病变，有明显的阴性家族史，其组织病理学评估和基因检测证实了PXE的诊断，但也显示了一种特殊的复合杂合度。除了典型的致病无义突变外显子9 (c.1132C>T p.Q378X)，事实上记录了外显子26上的一种新的错义突变(C .3700G>A p.E1234K)，因此应该被添加到致病突变列表中。
一名23岁的女性向我们皮肤科诊所的门诊门诊提出，要求任何一种治疗，以去除颈部的几个无症状丘疹，从13岁开始，数量和大小慢慢增加，无症状，但引起尴尬和美观的抱怨。患者除了在小学入学时被诊断为严重近视外，其他方面都很健康，从未重新评估。皮肤科检查发现颈部外侧及后方多发黄黄色椭圆形丘疹，直径2-5毫米，光滑柔软，易合并成较大的鹅卵石样斑块(图1);相似病变伴萎缩鑑别也存在于腹股沟，但无粘膜累及。全血检查包括钙水平和胸片结果正常。颈部的一个病灶进行了活检，组织病理学检查显示真皮中部有大量的片状、块状弹性纤维，经特异性Weigert-van Gieson染色和von Kossa染色证实有钙沉积(图2)。根据Lebwohl[15]后PXE诊断的前2个主要标准，进行了眼科检查，包括眼底镜和荧光素血管造影。视盘呈白色，伴血管样条纹，视网膜色素上皮“盐和胡椒样”病变进一步证实了PXE诊断。心血管检查、超声心动图及外周血管超声多普勒评价均正常。
图1所示。皮肤表现为颈部外侧及后侧多发黄色椭圆形丘疹，直径2-5 mm，易合并成较大的鹅卵石样斑块(图1，嵌a、B、C);腹股沟也有类似的混合萎缩性纹状肌的病变(图1，插图D)。插图E显示了通过对患者及其一级亲属的ABCC6编码区和侧翼内含子区序列分析进行分子检测的遗传会诊结果。
图2。皮肤活检组织学显示表皮正常，有板层状角化塑形病变，真皮中部有增加的短、破碎、颗粒状和卷曲的嗜碱性纤维，形态上归因于弹性纤维(苏木精-伊红染色;4x图a;异常的块状和碎片状弹性纤维在特定染色(Weigert-van Giesonstain, 4倍图B和20倍图E)以及钙沉积(von Kossa染色;10x插入C;40x插图F)。
在当地参考大学系进行了遗传咨询，通过对负责PXE的ABCC6基因的编码和侧边内含子区域的序列分析进行分子遗传测试，在9号外显子上检测到典型的无义突变(c.1132)C>T p.Q378X)，但在外显子26上也有一种新的错义突变(C .3700G > p.E1234K)。因此，分子诊断与PXE[13]的复合杂合性一致，因为一个等位基因外显子9无义突变与另一个等位基因外显子26错义突变的关联应该被认为是该患者的病因。对一级亲属的分子遗传学筛查发现父亲和兄弟的外显子9上无义突变，母亲的外显子26上有错义突变(图1，插图E)，母亲可能被认为是“健康携带者”，因为单一突变的杂合子，在完整的临床评估中没有任何疾病的迹象和症状。
患者仍来我科定期筛查，一直使用外用设备改善皮肤质地，但结果不一致。建议控制钙摄入量，避免创伤性运动，减少动脉粥样硬化的危险因素，服用可能引起粘膜出血的药物。此外，尽管进行了多次激光凝固治疗和眼内注射VEGF拮抗剂，但视力仍持续急剧恶化。随访2年，无胃肠道出血或心血管并发症征象。
Pseudoxantoma elasticum在发病年龄、组织矿化程度和临床严重程度方面表现出相当大的表型变异性[1-3,15]。患病率估计在1:2万5千到1:10万之间，没有种族或地理偏好，女性患病率最低(2:1)[11]。基因型-表型相关性、表观遗传因素、饮食因素和生活方式的具体作用仍不清楚。ABCC6基因31个外显子中约有300个突变与PXE相关，但该基因的生理功能尚不清楚。该跨膜蛋白在肝脏和肾脏[19]中高表达，在皮肤、视网膜和血管壁中低表达，主要受PXE影响[1,12]。在纯合子或复合杂合子携带者中，尽管血清钙和磷酸盐水平正常，但肝脏循环因子释放不足和/或与纤维合成和转换相互作用的因子局部缺陷导致的代谢障碍，导致碎片化、堆积和矿化[2,18-21]。
PXE的诊断标准包括3个主要标准(皮肤、眼部、组织病理学)和2个次要标准(非病变皮肤组织病理学，PXE家族史)[15]，但已建议更新分类，包括分子检测结果[22]。杂合子携带者被定义为“健康携带者”，并可能发展为疾病[23]的有限表现。
皮肤异常多发于8 - 12岁之间:颈部外侧、屈前窝、腘窝、腋窝、腹股沟出现对称分布的黄色小丘疹，并汇合成较大斑块，使皮肤冗余、无弹性[1-3]。类似的病变也可出现在口腔黏膜，尤其是下唇和肛门生殖器黏膜[1,15,22]。
眼部的一个特征性表现是存在由布鲁赫膜破裂引起的视网膜类血管条纹，最好通过扩张瞳孔用检眼镜检查视网膜，并使用荧光素或吲哚青绿血管造影来观察[24-26]。类血管条纹导致进行性新生血管，随后视网膜下出血和瘢痕形成，导致视力逐渐丧失，最终失明。虽然典型，但它们本身不能诊断PXE，因为它们可以在其他代谢和遗传性疾病中遇到[1,22]。PXE的其他眼部症状包括:peaud 'orange的视网膜(视网膜色素上皮细胞的斑驳)，德鲁森和彗星状条纹[24,25]。
PXE的诊断由组织学结果确定:临床受累皮肤真皮层中部碎片状、块状弹性纤维增加，特异性von Kossa染色检测到钙沉积[1-3,15,22,27]。非病变性、通常为屈曲性皮肤的弹性纤维钙化是一个附加特征，属于次要诊断标准[22,28]。
由于中小动脉内部弹性层钙化[1,29-31]，心血管受累表现为下肢间歇性跛行、上肢乏力、缺血性脑梗死、心绞痛、心肌梗死、消化性心绞痛、二尖瓣脱垂、肾血管性高血压、因血管脆弱引起的消化道出血[1,22,28 -32]。在PXE中有报道在肝脏、脾脏、乳房、肾脏、睾丸和胰腺的超声检查中发现多个无症状的钙化[33,34]。大多数患有PXE的女性妊娠正常，除了可能出现胃肠出血增多外，该疾病对胎儿无明显影响[35-37]。
其他一些皮肤疾病，如纤维弹性溶解性丘疹病(乳头状真皮弹性溶解和颈部白色纤维性丘疹病)、局灶性真皮弹性病、丘疹性黏液沉着病、Buschke-Ollendorff综合征、太阳弹性病、皮肤松弛症在临床上可与PXE相似，但在组织学上不同[26,38-40]。基因检测是强制性的，以进一步排除其他疾病，称为“PXE样”，临床和组织学上无法与PXE区分，但与ABCC6基因突变无关。与d -青霉胺治疗相关的维生素k依赖性凝血缺乏症(GGCX基因突变)、血红蛋白病和perforansserpiginosa可合并发生[21,41 -44]。
为了在诊断后确定疾病的程度和严重程度，PXE患者应进行完整的皮肤和眼科检查、超声心动图心血管检查、心脏应激测试和外周血管多普勒评价[1,15,22]。同样的检查应定期重复，但目前还没有指导方针确定长期随访的时间。
目前尚无特异性治疗PXE的方法。建议PXE患者减少血管并发症风险的一般措施，如控制糖尿病、血脂紊乱、高血压、体重、避免吸烟[1,15,22]。有面部创伤风险的运动或活动是禁忌的，如果不是严格必要的，应该避免阿司匹林，FANS或其他低凝血药物。饮食是另一个有争议的问题，限制钙摄入和补充高水平的膳食镁以防止结缔组织矿化[45-50]。皮肤损伤通常使用美容设备，以改善皮肤质地和局部破坏单个更多的麻醉损伤，使用冷冻疗法，双凝和CO2laser-coagulation(1 - 3、15)。眼内注射VEGF拮抗剂、激光凝血和光动力治疗可对抗PXE[25]患者视网膜下新生血管和随后的进行性失明。
本病例报告强调了小的皮肤异常的重要性，它可以表现为简单的审美缺陷，但隐藏着发病率很高的全身性疾病，当视力丧失时严重影响生活质量，偶尔死亡。自ABCC6基因被鉴定为PXE基因以来，已经检测到超过300个突变。在我们的病例报告中，一个新的突变(约3700年)G>A p.E1234K)，已被识别。关于随访时间和治疗方案的指南对于改善患者的生活质量是必要的，目前仅限于预防并发症的一般措施。
Torello Lotti
罗马大学“马可尼”罗马
研究文章
收稿日期:2015年2月26日
录用日期:2015年3月27日
发布日期:2015年3月26日
©2015 Laura A.这是一篇根据创作共用署名许可条款发布的开放获取文章，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
张丽娟，张丽娟，张丽娟，等。(2015)弹性假黄瘤的发病机制。Glob Dermatol, 2: DOI: 10.15761/GOD.1000132。
图1所示。皮肤表现为颈部外侧及后侧多发黄色椭圆形丘疹，直径2-5 mm，易合并成较大的鹅卵石样斑块(图1，嵌a、B、C);腹股沟也有类似的混合萎缩性纹状肌的病变(图1，插图D)。插图E显示了通过对患者及其一级亲属的ABCC6编码区和侧翼内含子区序列分析进行分子检测的遗传会诊结果。
图2。皮肤活检组织学显示表皮正常，有板层状角化塑形病变，真皮中部有增加的短、破碎、颗粒状和卷曲的嗜碱性纤维，形态上归因于弹性纤维(苏木精-伊红染色;4x图a;异常的块状和碎片状弹性纤维在特定染色(Weigert-van Giesonstain, 4倍图B和20倍图E)以及钙沉积(von Kossa染色;10x插入C;40x插图F)。
