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主编
查尔斯·j·马勒穆德
凯斯西储大学
文章类型
研究文章
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收稿日期:2016年01月08日
录用日期:2016年1月26日
发布日期:2016年1月29日
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©2016Skopec r .这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
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Skopec R(2016)过敏是致癌的前兆。全球疫苗免疫1:DOI: 10.15761/GVI.1000106
斯洛伐克，AXON, 01部
电子邮件:zxcbnvm7@gmail.com
DOI: 10.15761 / GVI.1000106
胆碱能神经元抑制急性炎症的事实定性地扩展了神经系统如何调节免疫反应的机制。神经系统反射性地实时控制和调节炎症反应。这意味着我们可以利用上述知识在硬连线神经系统水平上治疗炎症。炎症反应是至关重要的，因为反应不足会导致免疫缺陷，从而导致感染和癌症。过度反应可通过淋巴器官(脾脏、肠道)引起发病和死亡，在这些器官中，过敏正在不断转化为致癌。我们的观点是，对肿瘤微环境的研究已经不足以解释癌变的机制。淋巴器官和中枢神经系统对免疫系统的调节是新的重要机制。
过敏，炎症，肿瘤坏死因子，胆汁酸，抗氧化剂，赛诺林，致癌，抗组胺药
最新调查显示，世界各地的过敏率正在上升，在其生命的某个阶段影响到多达30-35%的人。这种增长最初出现在欧洲和美国等国家，但现在可以在所有正在进行工业发展的国家发现。过敏的模式也在改变——最初，增加的是哮喘和过敏性鼻炎(花粉热)。然而，最近的研究证实，食物过敏的发病率显著增加，尤其是在儿童中。
当人体免疫系统对通常无害的物质(如花粉、食物或屋尘螨)产生反应时，就会引起过敏。身体将这种物质识别为一种威胁，并对其产生不适当的、夸张的反应。我们才刚刚开始了解是什么使天平偏向过敏。研究人员指出，有许多因素可能导致人们过敏:
遗传学:在人类群体中，基因的变化需要数百年才能引起疾病的后果。因此，在过去的几十年里，单凭特异反应/遗传倾向并不能解释当前过敏的增加。目前的研究正在调查我们所处的环境对遗传因素的影响。现在很清楚，许多基因可以被环境因素“开启或关闭”。例如，病毒感染能够通过打开或关闭某些基因来调节我们的免疫系统，从而促进免疫细胞的过敏倾向。
卫生假说:这表明免疫系统在婴儿阶段发育时需要接触各种微生物和细菌，以便在以后的生活中做出适当的反应。我们现在生活的环境中，我们使用含有抗微生物剂的清洁剂，食物准备比以往任何时候都更加卫生。我们所吃食物的变化:一些研究小组正在调查营养物质水平的降低——特别是维生素D、omega-3脂肪酸(在鱼中)或抗氧化剂——是否会导致过敏的发生。虽然在一些研究中，低油性鱼类的饮食与儿童哮喘和过敏的风险增加有关，但一项研究表明，给婴儿额外的鱼油并没有防止过敏的发生[1]。
环境因素:我们今天的环境与50年前大不相同。虽然有证据表明污染物会加剧现有的气道过敏，但污染是否会导致新的过敏仍然存在争议。越来越多数据支持的一个假设是，过敏的增加反映了我们在环境中接触细菌和其他微生物的减少。
过敏症分为IgE介导性和非IgE介导性两种。在IgE介导的过敏中，免疫系统会产生大量的一种独特的抗体，即IgE抗体，这种抗体对特定的过敏原具有特异性[2]。这些IgE抗体与身体中被称为肥大细胞的细胞表面结合，这些细胞变得“对IgE敏感”，这样这些细胞就可以在下次与身体接触时识别特定的过敏原。这个过程被称为致敏，在这个阶段没有过敏的身体症状。肥大细胞存在于与外界环境接触的组织中，包括皮肤、鼻子、眼睛、口腔、喉咙、胃和肠道。下次遇到同样的过敏原时，肥大细胞将其识别为入侵者，并产生组胺和其他化学物质。
自主神经系统与大脑相互作用，包括边缘系统、脑干和下丘脑。下丘脑神经输出与脑干和脊髓的交感神经核和副交感神经核相连。激素的输出控制垂体激素的释放，垂体激素反过来调节内分泌器官的基本功能。自主神经功能是潜意识的，可以由源自高级大脑(大脑皮层)的信号置于有意识的控制之下。基础神经通路反射性地监测和调节炎症反应，将信息传递给下丘脑。神经系统整合炎症反应:收集有关入侵事件的信息，动员防御，创造记忆以增加生存机会。急性炎症的神经控制是反射性的、直接关联的、可控的。胆碱能抗炎机制抑制巨噬细胞的活化和细胞因子的释放[3]。
有证据表明，通过电刺激或药物刺激迷走神经可以防止炎症并抑制细胞因子的释放[4]。肿瘤坏死因子(Tumor-necrosis factor, TNF)作为一种细胞因子，通过激活其他细胞释放白细胞介素1 (interleukin 1, IL-1)和高迁移率组B1 (high mobility group B1, HMGB1)等细胞因子，以及侵袭和癌变过程中的类二十烷酸、一氧化氮和活性氧等介质，从而放大和延长炎症反应[4]。
炎症的神经抑制主要是指TNF的胆碱能抑制。这些神经抗炎机制也抑制IL-1、IL-18和HMGB1的释放。抗炎细胞因子，如IL-10和转化生长因子-β (TGF-β)特异性抑制TNF和其他促炎介质的释放。经典应激激素(肾上腺糖皮质激素、肾上腺素等)抑制细胞因子合成和细胞内信号转导[3]。这些发现表明，内源性抗炎机制的缺失将保护性的、自限性的炎症反应转化为过度的、潜在的有害反应(癌症)。
也有证据表明，炎症刺激可以激活中枢神经系统(CNS)的抗炎信号。外周组织的炎症改变下丘脑的神经元信号传导[5]。这种交流是双向的，因为细胞因子可以激活下丘脑-垂体释放糖皮质激素，反过来，糖皮质激素抑制细胞因子的进一步合成。免疫系统的细胞可以产生神经肽(包括内啡肽)、乙酰胆碱和其他神经递质。这些事实显示了神经系统和免疫系统信号相互作用的重要性[5]。
DNA损伤是通过“彗星试验”或单细胞凝胶电泳(SCGE)来评估的，这两种方法都是常规使用的，也可以通过内切酶III法来检测氧化嘧啶的存在[6]。
胆汁酸(CDA和CDCA)对人正常细胞和肿瘤细胞均有遗传毒性。彗星试验中包含的内切酶III消化步骤表明胆汁酸诱导DNA氧化损伤。另一方面，在抗氧化剂存在的情况下，用胆汁酸处理结肠细胞可减少DNA损伤[7]。
通过副交感神经流出抑制巨噬细胞活化的神经机制是胆碱能抗炎途径。乙酰胆碱(副交感神经递质)能有效地使巨噬细胞失活[5,8]。
迷走神经支配网状内皮系统的器官(肝、肺、脾、肾和肠)。在直接电刺激激活胆碱能抗炎途径的实验中，传出迷走神经抑制肝脏、脾脏和心脏中TNF的合成，并降低内毒素血症中TNF的血清浓度。这代表了神经系统和免疫系统功能之间的硬连线连接。
直接原位刺激迷走神经可抑制肝脏和心脏组织中的促炎细胞因子。刺激右侧或左侧颈迷走神经可防止低血压的发生并抑制血清TNF反应。这种保护取决于施加的电压。
胆碱能神经系统与先天免疫系统之间的分子衔接是一种对烟碱、α-班加罗毒素敏感的巨噬细胞乙酰胆碱受体。
组织巨噬细胞在炎症反应中产生大部分TNF。人巨噬细胞暴露于尼古丁或乙酰胆碱可抑制内毒素对TNF、IL-1和IL-18的释放。迷走神经刺激抑制炎症反应。激活胆碱能受体转导细胞内信号，在转录后阶段抑制细胞因子合成。其他产生乙酰胆碱的非神经元细胞(上皮细胞、t淋巴细胞和内皮细胞)也参与调节邻近组织巨噬细胞的功能[1]。
离散的、分布的、局部的炎症部位的神经调节提供了一种实时整合反应的机制。对人类迷走神经的电刺激表明，记忆的形成与迷走神经的活动密切相关[5]。
中枢神经系统通过体液和神经通路接收来自免疫系统的感觉输入。免疫系统的功能就像第六感，可以探测微生物的入侵，并产生分子，将这些信息传递给大脑。TNF和其他免疫介质利用在脑室周围区域没有血脑屏障的途径进入脑中心。迷走神经背侧复合体，包括孤立束感觉核、后脑区和迷走神经背侧运动核，通过改变迷走神经的运动活动来响应TNF循环量的增加[2,9]。
这些神经炎症感应通路在低检测阈值下起作用，当炎症因子在组织中少量存在，不足以通过血液到达大脑时，也可以激活反应。传入迷走神经通路被非常低剂量的内毒素或IL-1激活，而高剂量的内毒素或IL-1可以通过体液途径直接激活大脑的产热反应。迷走神经神经元表达IL-1受体mRNA，并在迷走神经球囊细胞上发现了离散的IL-1结合位点。传入迷走神经信号的第一个中枢神经系统突触位于孤束核，该区域的电解损伤损害了il -1诱导的发热的发展。炎症衍生的感觉输入可以在大脑中进行不同的处理[2,5,10]。
迷走神经的活动传递到髓网状结构、小丘和下丘脑，并导致垂体前叶ACTH释放增加。在肿瘤微环境中，通过髓源性抑制细胞(MDSC)扩展到髓质和髓外网状结构，过敏和癌症之间也存在重叠。炎症反射作为一种局部、快速和离散的机制，也可以诱导过敏和癌症的全身体液抗炎反应[11]。
迷走神经支配网状内皮系统的器官(肝、肺、脾、肾和肠)。
在通过直接电刺激或药物刺激激活胆碱能抗炎途径的实验中，传出迷走神经抑制肝脏、脾脏、心脏中TNF的合成，并降低内毒素血症中TNF的血清浓度[1]。
组织中细胞因子的增加会引起疼痛，这显示了另一种从免疫系统向大脑传递信息的机制。这个信息被传递到影响迷走神经运动输出的其他大脑中枢。疼痛和应激会激活“逃跑或战斗”反应，导致肾上腺素和去甲肾上腺素增加，从而抑制巨噬细胞的激活，抑制TNF等细胞因子的合成。高交感神经活动引起儿茶酚胺增加，刺激β-肾上腺素能受体依赖的IL-10的释放，IL-10是一种来自单核细胞的有效抗炎细胞因子。这些神经系统的联合作用通过局部(神经)和全身(体液)抗炎机制防止致命毒素外溢到循环中而起到抗炎作用[2,5,10]。
散发性结肠癌主要是由饮食因素引起的:首先是肉类消费产生的脂肪和肥大细胞。在我们的病例研究中，我们选择胆汁酸作为与脂肪和肥大细胞引起的过敏相关的危险因素[2,5,10]。
这与西方饮食中已知的高水平疏水胆汁酸相关，并在结肠癌发生中起关键作用[11]。
我们可以证实，胆汁酸诱导的应激导致易感细胞死亡，导致存活细胞基因组不稳定，对存活细胞施加达尔文选择，并促进结肠癌的发生和发展。疏水胆汁酸诱导细胞应激的最可能的主要机制是:DNA损伤、内质网应激和线粒体损伤[6,7]。
结肠上皮细胞持续暴露于疏水胆汁酸可导致促生存应激反应途径的激活，以及与染色体维持和有丝分裂相关的许多基因/蛋白质的调节。疏水胆汁酸导致基因组不稳定的多种机制包括:DNA氧化损伤、p53等突变、微核形成和非整倍体[6,7]。
一项新的研究报告表明，抗组胺药具有显著的抗癌特性，因为它们干扰髓源性抑制细胞(MDSC)，而MDSC已知会降低生物体对抗肿瘤的能力。MDSCs是抑制T细胞增殖和活化的免疫细胞。在健康受试者中，未成熟的髓样细胞在骨髓中发育，并分化为树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞[11]。
在存在慢性炎症(病毒和细菌感染)或癌症的情况下，骨髓分化导致MDSCs的扩增。它们通过抑制T细胞和自然杀伤(NK)细胞来阻止免疫反应，渗透炎症部位和肿瘤。MDSCs还通过促进逃避免疫攻击来支持癌细胞的增殖、进展、转移和存活。临床研究发现，含有大量MDSCs的癌症组织对抗癌治疗产生耐药性，预后较差[11]。
上述研究表明，过敏和癌症这两种常见疾病之间存在联系。尽管这种联系相对较新，但抗组胺药可以有效地用于癌症治疗。抗组胺治疗逆转了髓源性抑制细胞的作用。该研究检查了有过敏症状(组胺释放增加)的患者血液中循环MDSCs的水平高于非过敏受试者。
关于炎症反射和胆碱能抗炎途径的信息正在深入了解生理途径和治疗策略。我首先对自己进行了炎症反射的研究。
为了激活神经抗炎机制，我们使用了一种名为Sanorin(0.01克硝酸萘)的药物，该药物由捷克共和国奥帕瓦的梯瓦捷克工业有限公司生产。在我的家乡斯洛伐克共和国也可以买到。Sanorin在中枢神经系统通路的近端组分中启动信号，同时在鼻过敏症状中起巨噬细胞激活、TNF合成+释放和局部和全身炎症反应抑制的作用。
最近的证据表明，Sanorin体内抑制tnf的活性依赖于胆碱能抗炎途径，并且Sanorin作为迷走神经的药物刺激剂起作用[5]。
Sanorin激活迷走神经的机制仍在研究中:在脑内给药后观察到迷走神经放电增加。作用可能依赖于特定的中枢神经系统受体。Sanorin还可以作为血液和淋巴通道的导管。
在脑内应用水杨酸盐也观察到类似的特异性抗炎反应[12]。全身服用非甾体抗炎药阿司匹林(斯洛伐克:阿酰基匹林)、吲哚美辛和布洛芬可显著增加迷走神经活动[5]。
胆碱能抗炎途径提高了Sanorin和其他上述药物的迷走神经刺激活性有助于其抗炎作用的可能性。进一步研究激活迷走神经抑制TNF生成的CNS受体、通路和神经机制，将促进迷走神经刺激药物治疗过敏和癌症的发展。血脂异常和胰岛素抵抗通常与分解代谢或脂肪营养不良有关，如癌症和败血症。这些代谢紊乱的两个共同特征是脂肪组织功能障碍和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平升高。这种促炎脂肪因子可能在脂肪组织生物学上有多种作用。TNF-α还能影响脂肪组织的内分泌功能。综上所述，TNF-α通过损害脂肪组织功能及其储存多余燃料的能力而导致代谢失调[13]。
树突状细胞(DC)是一种专业的抗原呈递细胞，特别适合于癌症免疫治疗。它们诱导初级免疫反应，增强先前启动的t淋巴细胞的效应功能，并协调先天免疫和适应性免疫之间的沟通。当前基于DC的疫苗设计中采用的细胞因子激活方案、DC成熟状态和抗原加载策略的显著多样性反映了对最佳DC免疫生物学的不断发展但不完整的理解。
在临床领域，现有的基于dc的癌症免疫治疗已经产生了令人鼓舞但不一致的结果。尽管最近美国联邦和药物管理局(FDA)批准了基于DC的sipuleucl - t治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，但临床上有效的DC免疫疗法作为大多数肿瘤的单一疗法仍然是一个遥远的目标。新确定的策略可能允许更有效的“下一代”DC疫苗。此外，结合基于dc的免疫治疗的多模式方法可能改善临床结果[14]。
由于胆汁酸和氧化应激降低DNA修复蛋白，这种机制导致基因组不稳定性增加。我们的研究证实了西式饮食、饮食、过敏和相关的(结肠癌和其他)癌症发病率增加之间的重要联系的机制解释[6]。
它使我们能够预防性地使用抗组胺药来预防癌症。基于过敏与致癌之间看似相关的免疫机制，msdc及其产物成为癌症免疫治疗的靶点。
慢性炎症和过敏似乎是癌细胞生长的前兆。
迷走神经的活动传递到髓网状结构、小丘和下丘脑，并导致垂体前叶ACTH释放增加。
在肿瘤微环境中，通过髓源性抑制细胞(MDSC)扩展到髓质和髓外网状结构，过敏和癌症之间也存在重叠。
在上述基础上，我们可以假设过敏是五个癌症阶段的第一阶段。炎症反射作为一种局部、快速和离散的机制，也可以诱导过敏和癌症的全身体液抗炎反应。
迷走神经支配网状内皮系统的器官(肝、肺、脾、肾和肠)。这是神经和免疫系统功能之间的硬连线连接的一部分。脾通过炎症机制起着将过敏转化为癌变的作用。
这些发现可能会影响版权。版权所有疫苗开发。例如，DC205+活性被认为是在t细胞活性异常引起的炎症中诱导免疫耐受的起点。
在直接电刺激或药理学刺激激活胆碱能抗炎途径的实验中，传出迷走神经抑制肝脏、脾脏和心脏中TNF的合成，并降低内毒素血症中TNF的血清浓度。
我们的研究结果表明，吃肉导致胆汁酸通过诱导DNA氧化损伤参与肿瘤的发生，因此进一步证明了抗氧化剂(β -胡萝卜素、α -生育酚和na -丁酸盐)的预防作用[7]。
食用红肉的频率和总量是结直肠癌的一个危险因素。胆汁酸可降低丁酸钠对人结肠腺瘤(AA/C1)细胞的凋亡诱导作用，这可能与结肠癌的发生有关。
我们的观点是，对肿瘤微环境的研究已经不足以解释癌变的机制。淋巴器官和中枢神经系统对免疫系统的调控作为其优先机制有待进一步研究。
中枢神经系统的特征之一是缺乏经典的淋巴排水系统。尽管现在人们已经接受中枢神经系统在脑膜腔内进行持续的免疫监视，但控制免疫细胞进出中枢神经系统的机制仍然知之甚少。
在寻找进出脑膜的t细胞通道时，发现了硬脑膜窦内衬的功能性淋巴管[15,16]。这些结构表达淋巴内皮细胞的所有分子特征，能够携带脑脊液中的液体和免疫细胞，并与颈深部淋巴结相连。迄今为止，这些血管的独特位置可能阻碍了它们的发现，从而促成了长期以来在中枢神经系统中缺乏淋巴血管的概念。
中枢神经系统淋巴系统的发现可能需要重新评估神经免疫学的基本假设，并揭示与免疫系统功能障碍相关的神经炎症和神经退行性疾病的病因学。有证据表明，治疗策略不仅包括肿瘤微环境的调节，还包括中枢神经系统水平的反应电位。
因此，一个有趣的可能性是，上述许多饮食和环境因素可能通过调节促进过敏型免疫系统的基因来增加过敏风险。希望在未来几年，我们对表观遗传学的理解将会增加，提供新的潜在策略，我们可能能够预防过敏。
查尔斯·j·马勒穆德
凯斯西储大学
研究文章
收稿日期:2016年01月08日
录用日期:2016年1月26日
发布日期:2016年1月29日
©2016Skopec r .这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
Skopec R(2016)过敏是致癌的前兆。全球疫苗免疫1:DOI: 10.15761/GVI.1000106
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