编辑信息
主编
音)山口
埃默里大学医学院
文章类型
评论文章
出版的历史
收稿日期:2015年9月29日
录用日期:2015年10月21日
发布日期:2015年10月24日
版权
©2015 guttmano。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
引用
李晓明，李晓明，李晓明，等(2015)抗胰蛋白酶在肿瘤免疫系统中的作用。综合癌症科学治疗2:DOI: 10.15761/ICST.1000154
以色列内盖夫本-古里安大学健康科学学院临床生物化学和药理学系
以色列内盖夫本-古里安大学健康科学学院临床生物化学和药理学系
以色列内盖夫本-古里安大学健康科学学院临床生物化学和药理学系
DOI: 10.15761 / ICST.1000154
急性期蛋白α1-抗rypsin (AAT)最近被认为在多种免疫相关疾病中发挥有益作用，如移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和异体移植。这些作用已被证明是通过树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和B细胞的直接免疫调节发生的，同时，在一个尚无法解释的区别中，T细胞和NK细胞的完整分离功能得以实现。通过这种独特的免疫细胞歧视性靶向，AAT同时驱动免疫应答，调节炎症和抗原特异性调节性T细胞(Tregs)的扩增。基于这一有趣的活性特征，人们提出了关于人类AAT慢性治疗对肿瘤易感性和转移性扩散的影响的担忧。肿瘤的发展与炎症反应有关，而炎症反应在很大程度上促进了免疫逃避。局部先天免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞(tam)，肿瘤相关树突状细胞(TADCs)和最近发现的肿瘤相关中性粒细胞(tan)，被认为在原发性肿瘤生存中起着重要作用。这在一定程度上是通过生长因子和细胞因子的释放来实现的，包括VEGF、TGFβ、IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)，所有这些都被证明在AAT治疗期间炎症条件下升高。虽然临床研究报告了各种晚期肿瘤患者血清AAT水平升高，但没有证据表明AAT有特定的促肿瘤作用，而且血液中AAT升高可能只是一种全身标记物，而不是肿瘤发展的辅助物，这种可能性被严重忽视了。事实上，临床前研究表明，在AAT治疗期间，肿瘤的发展受到了显著的抑制，而对终身接受过量静脉注射AAT的个体进行的长期随访研究并没有显示肿瘤发生的增加。考虑到AAT蛋白水平正常的个体的医学适应症的前景，它与肿瘤免疫学的关系是非常重要的。 We hereby review the current knowledge regarding some possible roles that AAT may play, both locally and systemically, in the delicate and detrimental arena of tumor immunology.
炎症，癌症，免疫调节
α - 1抗胰蛋白酶(AAT)是一种52 kDa的抗炎糖蛋白，最近作为一种免疫调节剂受到关注[1，2]。利用其益处的临床相关环境包括新近发病的自身免疫性糖尿病[1免疫抑制性移植物抗宿主病[3.，4]、同种异体移植排斥反应[5]、多发性硬化[6]及炎症性肠病[7]。目前，超过六项临床试验评估了在调节不必要的免疫反应的背景下，向没有AAT遗传缺陷的个体输注临床级AAT的结果[1]。
与AAT最相关的活性是抑制炎症促进丝氨酸蛋白酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶-3 (PR3) [8]。AAT还能抑制某些非丝氨酸蛋白酶的活性，包括胰腺β细胞中的caspase-3 [9]。AAT的另一个非丝氨酸蛋白酶靶点包括MMP-9，其直接靶点和间接靶点均为MMP-9;MMP的激活需要AAT的主要底物裂解前MMP [1]，而且AAT被MMP家族成员(MMP-1,3,7,8,11)切割和失活[10，11]。
作为一种常见的循环蛋白，血清AAT水平在急性期反应期间上升4至6倍[1]。事实上，AAT基因的启动子对IL-1途径、IL-6途径和缺氧都有反应。循环AAT的来源主要是肝细胞，但AAT也由肺和结肠细胞合成，可能增加了其在粘膜组织中的存在。在特定条件下，AAT也可由巨噬细胞表达[12]。有趣的是，炎症性氧化爆发抵消了AAT的抗蛋白水解功能，使活化的中性粒细胞和巨噬细胞迁移并发挥杀菌功能[13]。事实上，在过去的三十年中，终身每周输注血浆亲和纯化的AAT已成为AAT缺乏个体的治疗选择[14尽管长期暴露于过量循环的AAT及其著名的抗炎特性，但长期研究表明，接受治疗的患者表现出意想不到的副作用减少细菌感染率[1，15]。
各种研究，包括我们小组进行的一些研究，已经确定AAT不仅具有抗炎活性，而且具有抗原特异性免疫调节活性，这在检查几个主要的AAT治疗的集体结果时是显而易见的在活的有机体内模型和免疫细胞类型。例如，B淋巴细胞[16]，巨噬细胞[17]和树突状细胞[18在AAT治疗下，炎症减轻，耐受性增强;其中，dc显示IL-15的表达和表面呈现减少[19]同时上调IL-10及其迁移受体CCR7的分泌[18]， B淋巴细胞表现出增殖减少和同型转换受损，同时保持有效的IgM分泌[16]。相反，分离的T细胞和NK细胞似乎不受AAT的影响，因此NK细胞和调节性T细胞(Tregs)被认为是受调节的间接由于AAT对dc和巨噬细胞的耐受性作用[18，19]。事实上，AAT在异体胰岛移植模型中诱导的免疫耐受被认为是由识别异体抗原的dc激活treg介导的，这些treg对移植的异体细胞维持长期的抗原特异性耐受[20.]。
携带AAT基因缺陷的个体有发生肺气肿的风险，这表明AAT可能存在额外的作用，即促进组织修复和伤口愈合。如果不及时治疗，这些患者也有发展成各种形式血管炎的风险，这与AAT起作用的主要生物界面一致，也就是说,内皮细胞。然而，循环AAT水平的缺乏并不是这些病例的主要病理机制;最具破坏性的AAT缺乏形式是Z等位基因，它会导致肝和肺细胞内不正确折叠的AAT聚集，伴随的血清AAT水平降低[21]。有趣的是，缺乏AAT的人也有患肝脏肿瘤的风险[22，23]，肺[24，25]和胃肠道[26]。考虑到上述AAT缺乏的细胞方面，这些病理可能是由产生AAT的细胞承受的细胞内损伤以及不适当的低水平循环AAT引起的[27];AAT替代疗法是否能降低这些集体风险还有待确定。
AAT在癌症生物学和免疫学中的机制作用在文献中明显缺乏，目前可用的研究可能具有误导性。一方面，在包括肝细胞癌在内的各种形式和分期的癌症中，血清中AAT和其他急性期蛋白水平均有升高[28]、肺癌[29，30.]、胃肠道肿瘤[31]、乳癌[32]、胰腺癌[33]和膀胱癌[34];另一方面，这些可能代表患病身体的炎症反应。同样，在一些病例中，血清或局部AAT水平与肿瘤进展呈正相关，同时伴有不良预后。进一步研究发现，在癌症患者中也出现了AAT中某些表面的分子修饰，包括糖基化过度[35]和卵巢癌患者的聚焦性增加[36]、肝细胞癌(HCC)和肝硬化[37]。这些研究无一例外地将循环AAT视为一种疾病molecularmarker癌症相关的炎症，而不是功能分子。
某些在体外研究提供了对AAT的更多机制价值的观察:AAT被证明可以抑制裸鼠的肿瘤生长和肿瘤诱导的血管生成[38]， AAT的c端部分在蛋白水解裂解后释放(C36)抑制NK细胞活性在体外;与此一致的是，表达c36的胰腺腺癌细胞系更具侵袭性，在活的有机体内(10]，但没有证据表明存在原生的C36在活的有机体内肿瘤模型。相比之下，一项采用AAT和C36结合中性粒细胞条件培养基处理HCC细胞系模型的研究报告了肿瘤侵袭性的显著降低，[39]。当考虑到AAT导致VEGF表达增加时，这一结果是非常出乎意料的，这在血管生成相关研究中得到了证实。与这些发现一致，一系列以MCF-7人类乳腺癌细胞系为中心的研究揭示了肿瘤细胞产生AAT与肿瘤细胞增殖之间的负相关;这伴随着活性tgf - β释放的减少在活的有机体内侵袭性(40-42]。
因此，在癌症的背景下，循环AAT可能会引入与AAT各种新认识的功能相关的重要方面。至少其中一种活性与AAT和TGFβ活性之间的明显关联有关。TGFβ在多种细胞群中表达，包括m2样巨噬细胞和treg [43]，并调节几乎所有类型组织的分化、发育和体内平衡[44]。tgf - β表达与晚期肿瘤促进呈正相关，tgf - β通过促进免疫逃避参与肿瘤进展和复发已被充分证实[j]。44]。例如，TGFβ干扰naïve T细胞向成熟CD4细胞的分化+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞[45]并诱导促肿瘤CD4的分化+Foxp3+亚[45]。tgf - β信号是一个高度调控的过程，涉及无活性tgf - β蛋白的蛋白水解裂解;这种切割是由几个蛋白酶家族进行的，其中包括MMPs(如MMP-9和MMP-2) [46]，组织蛋白酶[46]和蛋白酶3 (PR3) [47]。有证据表明AAT能有效抑制这些蛋白酶[1]。尽管如此，在考虑AAT对tgf - β的影响时，必须考虑AAT相关调控的几个层面。虽然AAT可能直接抑制负责裂解和激活成熟tgf - β的蛋白酶，但AAT也可能通过促进巨噬细胞向M2谱极化间接增加局部tgf - β水平。事实上,虽然在体外单独培养的人乳腺癌细胞MCF-7经AAT处理后，成熟tgf - β水平降低[40，41]，在活的有机体内研究表明，AAT治疗可导致糖尿病海拔高度tgf - β水平[48]，与巨噬细胞向M2型极化的转变有关[20.]。上下文在解释AAT活动中的重要性的一个例子涉及到一个在活的有机体内肝纤维化模型，其中发现在携带AAT Z等位基因的转基因小鼠中，肝脏中TGFβ的合成明显更高[49];为了充分解释这一结果，我们应该考虑到该模型包含急性肝脏炎症，这是由AAT细胞内聚集引起的，而不是AAT循环水平降低的可能影响。
AAT抑制IL-6的产生[50，51]。IL-6是全身性炎症的促发者，也是一种主要的多效性因子，它还参与肿瘤的进展[52]和免疫逃避[53，54]，并可能帮助肿瘤细胞克服化疗[52，53]。在肿瘤治疗的背景下，阻断IL-6活性已经做了相当大的努力[55-58];因此，AAT降低IL-6水平的事实代表了支持干扰肿瘤生长的几种可能的作用机制之一。然而，炎症的减少也可能是新形成的癌灶逃避免疫的机会之窗，以及有利于Treg扩增的条件(也就是说,IL-1¯，IL-6¯，TGFb)也可能阻碍对癌细胞的有效免疫反应。然而，使用过量的AAT治疗并不会使患者暴露于癌症。
所有检查il -2驱动的分离T细胞反应的研究都有报道完整的AAT存在下的T细胞活化，将AAT与经典的免疫抑制区分开来[20.]。完整的T细胞和NK细胞群无疑是根除肿瘤的积极因素;然而，这是一个意想不到的观察结果，两种细胞类型，一旦在分离或富集的培养中，在AAT存在时都不会改变它们的反应。与T细胞一样，NK细胞的激活是一个复杂的过程，是激活和抑制膜信号的总和。其中表征最好的NK细胞激活受体为NKG2D和NKp46。NKG2D由NK细胞以及αβ和γδ T细胞表达，被认为是识别由恶性转化或病毒感染的细胞表达的配体的核心[59]。另一方面，NKp46仅由NK细胞表达，对于NK细胞识别与流感病毒感染相关的病毒血凝素以及识别肿瘤细胞至关重要，如NKp46阻断单克隆抗体有效抑制NK细胞的细胞毒性[60]。重要的是，NKp46最近被证明是在自身免疫性1型糖尿病背景下负责识别和随后对胰腺β细胞的细胞毒性的NK细胞受体[61 - 63]。
近年来研究了NK细胞对激活受体NKp46和NKG2D的表达。根据报告[19]，两种受体都不受短期的影响在活的有机体内AAT治疗后，NK细胞对胰腺β细胞的脱颗粒作用下调。有趣的是，aat处理的肿瘤细胞系没有减少脱颗粒。在另一项检查B细胞淋巴瘤模型的研究中，AAT治疗被报道维持甚至在某些方面增强骨髓移植后的移植物抗白血病(GVL)反应[3.]。这一报道的效应被认为是依赖于扩大的NKG2D种群+NK细胞和CD11c的维持+区议会人口[3.];一直都是CD8+T细胞不受AAT的影响。
CD8+T细胞是根除肿瘤细胞的关键角色，因为它们提供直接杀伤和提高局部IFNγ水平，从而促进肿瘤抑制Th1反应[qh]64 - 69]。一种天然分子具有区分具有细胞毒性的目标(如肿瘤细胞)和具有保护价值的抗原目标(如同种异体移植物)的能力，这确实令人困惑。在这方面，选择任何生物体来提高感染期间的全身AAT水平，可能有助于减少自我识别并减少异常细胞和肿瘤的发展。此外，尽管il -2活化的T细胞不受AAT的影响，但抗原呈递和抗原呈递细胞活化T细胞的过程无疑会被AAT处理改变，因为在AAT的存在下，活化的B细胞、dc和巨噬细胞都向产生il -10的表型转变。虽然这些变化可以共同解释肿瘤模型中AAT治疗的一些结果，但完整的作用机制仍有待确定。
肿瘤的发展伴随着抗肿瘤免疫反应的破坏[70]。然而，肿瘤肿块并非没有免疫细胞;肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和肿瘤相关树突状细胞(tdac)(见图)已被广泛研究，并显示在多种机制中介导肿瘤进展和免疫逃避[71 - 73]。这两种细胞群，tam和TADCs，被认为起源于从骨髓募集到肿瘤区域的单核细胞，在较小程度上来自脾脏。AAT对肿瘤免疫学中这些核心参与者行为的影响尚未被直接研究，但AAT对巨噬细胞和dc的影响的各个方面可能会揭示在肿瘤背景下AAT治疗的可能后果。
巨噬细胞M1和M2表型是一系列可能激活状态的相反极端，可能形成一个连续体而不是二元激活模式。而m1激活的巨噬细胞(主要由IFNγ或LPS诱导)是一个相当同质的群体，促进th1型细胞毒性反应和肿瘤细胞杀伤(通过分泌IL-12、IL-18和IFNα/β)。相比之下，m2的激活是高度异质性的，可能获得几种“m2样”表型中的一种，如M2a(由IL-4和IL-13诱导)，M2b(由IL-1β和抗体免疫复合物诱导)和M2c(由IL-10、TGFβ和糖皮质激素诱导，它们早已被确定为AAT表达的诱导剂)。m2样表型通过膜标记物的表达以及它们分泌的细胞因子和营养因子来区分;M2a巨噬细胞通过分泌生长因子参与组织重塑和后期创面愈合，M2c巨噬细胞通过分泌IL-10和TGFβ积极调节T细胞毒性，促进调节性T细胞分化[j]。74]。
tam通过分泌生长因子和血管生成因子，包括IL-6、tgf - β和VEGF，促进免疫逃避、血管生成和组织重塑[j]。75 - 77]，以及免疫调节分子，如IL-10, IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)和IL-1中和可溶性IL-1R [43，71，78]。tam与m2活化的巨噬细胞具有许多特性，但必须被视为与m2活化的巨噬细胞分开的群体。tam被认为最初在浸润到肿瘤时获得m1样特性，然后在晚期肿瘤中由于暴露于肿瘤细胞分泌的因子而向m2样特征倾斜[43，71]或肿瘤相关成纤维细胞[79]，包括TGFβ和IL-10。巨噬细胞的两个主要特征是它们的寿命和可塑性;事实上，已知有许多因素显著地扭曲了巨噬细胞在各种表型中的激活谱[80，81]。因此，许多治疗方法是基于将肿瘤相关巨噬细胞向M1型转移的前景，而不是完全消耗巨噬细胞[80，81];这是基于最小化全身免疫抑制的趋势，并利用巨噬细胞辅助T细胞杀死肿瘤细胞的高度有利前景。因此，必须考虑任何显著重定向TAM激活的可能性，例如通过AAT治疗。
出乎意料的是，最近发现AAT在缺氧激活的启动子下由巨噬细胞表达[12，82]。其在巨噬细胞中的释放在m1样巨噬细胞中最为明显[83]。将AAT添加到培养物中并在动物模型中进行测试，进一步表明AAT可以驱动巨噬细胞向m2样方向发展，正如efferocytosis增加所表明的那样[84]， IL-1Ra分泌增加[85]和减少TNFα的产生[17]。然而，必须在其更大的背景下欣赏每种免疫设置，特别是考虑到任何实验肿瘤模型中存在的高度差异条件。因此，由于缺氧条件导致缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)和HIF-2α的稳定[86]和AAT是由缺氧诱导的，我们必须考虑到在TAM剖面获取的有害交界处，局部条件与AAT表达之间的密切关联。
与巨噬细胞非常相似，活化的成熟dc (mDCs)是高度免疫原性细胞，它们通过IL-12、IL-18和IFNα/β的分泌以及表面IL-15的递呈，专门从事抗原呈递和细胞毒性T细胞和NK细胞的活化。86]。可选活化的dc(称为半成熟dc或smdc)通过T细胞缺失、能量或促进Treg成熟和扩增的方式积极诱导抗原特异性耐受[72，86，87]。与M1和M2巨噬细胞的情况非常相似，mDCs和smdc是两个相反的极端，并且连续的可能激活状态，而不是二元编程模式，被预测为最好地反映DC成熟状态;事实上，已经描述了许多“中间”激活状态。在这方面，AAT已被证明明显有利于smdc的发生[18]，从而诱导Treg成熟和移植特异性耐受。研究还发现AAT可降低dc中IL-15的表达和呈递，这与dc对NK细胞的激活降低有关，这是一种独立的激活途径，不同于AAT处理的NK细胞直接杀死肿瘤细胞的明显不受影响的特性[19]。
tadc与smdc有一些相似之处。两者的抗原呈递能力较差，因此诱导T细胞能量、Treg成熟和肿瘤特异性耐受，因此被认为是肿瘤增殖细胞[72，86，87]。虽然技合发展中国家与技合发展中国家有某些共同特点，但它们主要是根据分布加以区分的;tam在整个肿瘤中均匀分布，而TADCs主要存在于肿瘤周围[72]。事实上，在某些肿瘤中，较深的dc浸润与阳性预后相关[88]。在考虑AAT在tdc相关免疫反应中的潜在作用时，重要的是要记住，尽管AAT可能促进dc诱导的免疫耐受，但少数试图通过AAT解决这一途径的研究是在与肿瘤发展模型截然不同的模型中进行的(也就是说,同种异体移植或自身免疫性疾病模型)。局部条件可能显著改变AAT和髓细胞谱之间微妙关系的可能性是一个尚未在实验中解决的实体的例子。因此，迫切需要对aat治疗动物的ttac特征和功能进行详细检查。
与原发肿瘤的发展类似，转移性扩散是一个不可避免地涉及免疫系统的抑制和重新利用的过程[89]。尽管AAT对转移扩散的特异性抑制尚未得到检验，但目前关于AAT在不同模型中的活性的知识表明，几乎所有肿瘤类型的转移扩散所固有的几个潜在阶段，其中AAT可能减轻转移负担;每个这样的阶段将分别讨论。
转移扩散的第一阶段是外周原发肿瘤细胞获得间质特征，这一过程通常被称为EMT [90]。虽然EMT期间发生的无数变化超出了本综述的范围，但我们注意到EMT是由某些细胞因子驱动的，这些细胞因子在很大程度上源于肿瘤相关的白细胞，如TAMs和肿瘤相关的中性粒细胞(TANs，见插图)[90]。参与EMT的最具特征的细胞因子是TNFα和TGFβ，它们都激活NF-kB通路[90]。TNFα与肿瘤之间的相互作用是复杂的，并可能引起促肿瘤和抗肿瘤反应，这取决于空间和时间参数。由于局部TNFα的主要来源是肿瘤相关的白细胞，因此肿瘤部位炎症与TNFα诱导的EMT之间的相关性很强。tnf - α阻断已被证明可有效阻断炎症相关的EMT，并且发现tnf - α信号在早期肿瘤中是可有可无的，但在晚期肿瘤中至关重要[91]。AAT已被证明可以抑制ADAM17蛋白酶释放膜相关tnf - α，显著降低游离tnf - α水平，导致NF-kB通路激活降低[92]。与tnf - α不同，tgf - β的释放变化更大，可由肿瘤细胞、肿瘤相关白细胞和TAFs进行[90]。在多种肿瘤模型中发现TGFβ与EMT相关[90]。然而，尽管AAT治疗在同种异体移植模型中被证明可以提高TGFβ的表达[20.]，在AAT治疗期间，MCF-7细胞产生TGFβ被阻断[40-42，导致减少在活的有机体内侵袭性。由于AAT也可能强烈阻断前tgf β的切割，因此对tgf β相关的EMT反应及其与AAT治疗的关系的更彻底的研究可能会提供大量信息。
为了使肿瘤细胞成功地从原发肿瘤转移到血管，肿瘤周围的ECM必须被蛋白酶降解[93]，包括MMPs [94 - 97组织蛋白酶[98]和elastase [99 - 101]，主要由专业医疗服务机构及专业医疗服务机构提供[1]。tam分泌和激活蛋白酶依赖于tam的重编程[90]，可能由肿瘤细胞分泌的因子或肿瘤周围淋巴细胞，如分泌il -4/13的Th2细胞和分泌il -17的Th17细胞发挥作用[102，103]。在一个在体外共培养模型，观察乳腺癌细胞分泌IL-6并诱导单核细胞生成MMP-9和MMP-2 [104]。所有这些不同的机制都有一个共同的结果:响应的巨噬细胞倾向于M2谱，其特征是更倾向于ecm重塑，这对肿瘤细胞迁移非常有利[90]。直接AAT自杀抑制弹性蛋白酶、组织蛋白酶和某些MMPs可能是抑制转移性扩散的可行机制。然而，AAT也可能通过直接抑制炎性蛋白酶发挥作用，如减少mmp前切割。AAT对TAM活化的可能影响还可能通过降低肿瘤周围IL-6、IL-1β和TNFα水平显著改变局部蛋白酶环境。
迁移和外渗的过程被认为是转移扩散的第一步，因为在大多数类型的肿瘤中，外渗的转移细胞存活率很低(估计不到弥散性细胞的0.01%)[90]。在一定条件下，肿瘤细胞在循环中的存活是由原发肿瘤环境释放的炎症因子如IL-6、tnf - α等增加的。这一现象的一种被提出的机制涉及肿瘤细胞与肿瘤周围的巨噬细胞结合，之后细胞凝聚成为血源性的，肿瘤细胞受到骨髓诱导的保护，免受NK细胞和CD8的裂解+T细胞[105]。循环肿瘤细胞也被证明与血小板聚集在一起，从而获得NK细胞识别和裂解的保护[106]。发现血小板聚集依赖于凝血酶原和纤维蛋白原的表达[106]。这一机制与血小板计数高的癌症患者存活率降低有关[107以及抗凝剂治疗的动物和人的转移发生率降低[108]。在上述两种机制中，AAT可能减少循环肿瘤细胞在原发肿瘤免疫调节环境下的存活能力;较低水平的IL-6和TNFα可能降低tam与肿瘤细胞结合和外渗的倾向，而AAT对凝血酶的抑制作用(尽管不如抗凝血酶III) [109]可能会降低血小板聚集，并允许完整的抗肿瘤NK细胞反应。
局部炎症条件为成功转移扩散到靶器官提供了重要的刺激[70，110]，因为它们驱动局部巨噬细胞(如肺泡巨噬细胞)获得TAM表型[71，102，111]。一些研究表明，这种炎症状况可能是由原发肿瘤分泌的因子产生的，甚至在肿瘤细胞外渗过程之前。在乳腺癌肺转移模型中，原发荷瘤小鼠显示未成熟CD11b群体升高+Gr1一起+骨髓细胞定位于肺部，抑制局部ifn - γ水平，增加IL-6、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1，也称为CCL2)、IL-4和IL-10的产生，并在弥散性肿瘤细胞到达之前分泌高水平的前mmp9 [112]。MCP-1尤其被认为是一种高度转移的趋化因子，因为它促进组织单核细胞浸润，为转移前生态位的形成奠定基础[113]。在这一关键背景下，AAT再次在几个方面被视为保护剂:AAT显著抑制单核细胞活化和MCP-1释放[114]，同时也抑制MMP9的活性(图1)。
图1所示。基于同种异体移植研究的证据提示AAT对肿瘤免疫学的影响
首先，AAT对先天免疫细胞和适应性免疫细胞的选择性活性，以及使AAT保护同种异体移植物的途径。在推进抗肿瘤分子和细胞环境的背景下，从多个报告中收集了有关AAT对先天和适应性免疫细胞影响的证据。
当考虑到AAT所发挥的特定途径和细胞效应时，人们可能会发现促肿瘤和抗肿瘤的特性。例如，AAT对胰岛异体移植物有促进血管生成的作用[115]与其对肿瘤的抗血管生成作用形成鲜明对比[38]。同样，AAT具有抗炎作用，似乎有利于免疫逃避，因为扩大treg和抑制巨噬细胞反应似乎会施加影响;尽管如此，当人们从多个研究中收集数据，并将他们在实验中处理的特定途径加起来时，人们可以观察到AAT存在对肿瘤生长的总体抑制。事实上，少数直接检查肿瘤生长和AAT治疗的研究得出结论，肿瘤在AAT的存在下无法茁壮成长。
通过解剖患有AAT基因缺陷的患者的表型，特别是考虑到AAT是一种单基因疾病，探索AAT的一些临床相关功能是非常诱人的。然而，它不是一种单一途径的疾病，其特定的发病机制不仅仅是循环AAT水平的降低。在Stockley RA最近的一项研究中[116]，在AAT缺乏症的临床实体(AATD)与新探索的AAT输注的临床相关功能之间及时、适当地建立了联系。除了AATD和需要加强治疗以恢复其循环水平之间的直接联系外，人们必须考虑在AATD患者的循环中容易存在的与aat相关的功能冗余;其他几种丝氨酸蛋白酶抑制剂甚至表现出与AAT的抗炎特性重叠的方面。例子包括抗凝血酶III，纤溶酶原激活物抑制剂1,b2-巨球蛋白和蛋白C抑制剂。AATD的肝细胞功能可能受到突变AAT的病理细胞内含量的影响，因此可能无法形成一个功能齐全的急性期反应产物的可诱导盒。因此，在异常免疫反应的背景下，治疗性引入AAT解决的问题不一定是AATD患者免疫系统中缺乏的。我们的身体在感染期间和妊娠晚期适当地产生过量的AAT，其水平在很大程度上被当前的外源性AAT治疗方案所复制，这一事实更好地代表了本综述中AAT活动的背景。因此，非常需要对AAT活性进行独立于潜在遗传缺陷的更详细的检查，特别是在肿瘤免疫学的独特情况下。
与基于遗传缺陷来解释AAT活性的明显局限性类似，重要的是要考虑到AAT水平升高可能代表一种标志物，而不是任何特定疾病多步骤发病机制中的有效成分。虽然临床研究指出，几种类型的晚期癌症患者血清中AAT水平升高，但在所有病例中，AAT都是作为急性期蛋白进行研究的，因此在全身性炎症期间，AAT水平会适当升高。关于AAT对肿瘤细胞的确切作用以及对先天免疫细胞和肿瘤细胞相互作用之间的关键连接的确切作用的信息很少，值得进一步研究。综上所述，AAT必须在肿瘤免疫学的背景下作为一种独立的治疗药物进行检查，而不是过多地提及其缺乏或升高水平及其伴随的病理表型或病因。
目前的知识总是将AAT描述为一种免疫调节剂和抗炎剂。然而，用于描述AAT这些属性的模型主要是炎症或同种免疫反应;他们不试图近似肿瘤相关条件或解决肿瘤特异性细胞组成。例如，任何肿瘤相关环境的特征之一是慢性缺乏足够的组织血管化，这导致缺氧条件和巨噬细胞和其他肿瘤浸润性骨髓细胞群中缺氧相关途径的激活。事实上，在缺氧条件下，AAT的表达在巨噬细胞中以局部方式增加。此外，它在调节肿瘤相关免疫学中的作用应进一步划分，以满足与蛋白酶抑制的分类关系;一些非蛋白酶抑制相关的活性已被描述为AAT。虽然蛋白酶抑制无疑是肿瘤相关AAT活动的一个组成部分，例如组织重塑和转移性外渗，但研究缺乏蛋白酶抑制能力的AAT的单一研究发现，在活的有机体内在美国，AAT对肿瘤生长的抑制作用保持不变。
综上所述，过去十年的集体研究表明AAT可能具有多方面的免疫机制，为了阐明AAT在肿瘤免疫学中的潜在有益作用，并为考虑AAT作为非AAT缺乏个体的安全治疗方法提供机制证据，应进一步研究AAT。
音)山口
埃默里大学医学院
评论文章
收稿日期:2015年9月29日
录用日期:2015年10月21日
发布日期:2015年10月24日
©2015 guttmano。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
李晓明，李晓明，李晓明，等(2015)抗胰蛋白酶在肿瘤免疫系统中的作用。综合癌症科学治疗2:DOI: 10.15761/ICST.1000154
内盖夫本古里安大学健康科学学院临床生物化学与药学系，1 Ragerst。Tel/Fax: ++972-6400830
图1所示。基于同种异体移植研究的证据提示AAT对肿瘤免疫学的影响
首先，AAT对先天免疫细胞和适应性免疫细胞的选择性活性，以及使AAT保护同种异体移植物的途径。在推进抗肿瘤分子和细胞环境的背景下，从多个报告中收集了有关AAT对先天和适应性免疫细胞影响的证据。
