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摘要

目的:TAS-102和regorafenib是推荐用于挽救线化疗的新型抗肿瘤药物。本研究的目的是阐明有用的标志物，以预测这些药物的有效性。方法:2013年8月至2016年4月，23例难治性结直肠癌患者在日本Teikyo大学医院接受挽救线化疗。15例患者接受TAS-102单药治疗，15例接受regorafenib治疗，其中7例接受双重治疗。分析肿瘤标志物与肿瘤反应和患者治疗后预后的可能相关性。结果:每组12例患者均有影像学可测的肿瘤。接受tas -102治疗的患者均未达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。在regorafenib治疗后，没有患者达到CR，但有1例(8%)患者出现PR。这些以及肿瘤反应与患者总生存期(OS)之间缺乏相关性，提示在我们的研究中，基于recist的肿瘤评估的预测价值有限。然而，首次使用TAS-102治疗后，CA19-9水平降低的患者的OS较CA19-9水平升高的患者有延长的趋势(p=0.058)。经初始regorafenib治疗后CEA降低的患者的OS明显长于CEA升高的患者(p=0.03)。结论:本分析结果提示，CEA和CA19-9可能是更实用的预测/预后指标，对于接受TAS-102和regorafenib治疗的难治性CRC患者，即使使用RECIST测量的肿瘤反应的预测价值尚不明确。

关键词

TAS-102, regorafenib，预后标志物，CEA, CA19-9

介绍

结直肠癌（CRC）是日本第二大癌症死亡原因，因结直肠癌死亡的患者数量正在稳步增加[1,2]。随着转移性结直肠癌系统治疗的进展，使用氟尿嘧啶（FU）、伊立替康、奥沙利铂和分子靶向药物，这些患者的生存期延长了20个月[3]。然而，大多数患者对这些药物产生耐药性，并经历疾病进展。尽管目前可接受的多种细胞毒性化疗和/或生物制剂使相当一部分结直肠癌患者存活并表现出良好的表现状态，但难治性患者的额外治疗选择相对较少。

TAS-102是基于胸腺嘧啶核苷的核酸类似物三氟尿苷和胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂盐酸替吡拉西的口服组合[4-7].三氟尿苷是TAS-102的活性细胞毒性成分，盐酸替吡拉西是胸苷磷酸化酶的有效抑制剂。雷戈拉非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，可阻断多种蛋白激酶的活性，包括参与肿瘤血管生成、肿瘤发生和肿瘤微环境调节的激酶耳鼻喉科[8]。一项3期试验表明，TAS-102和雷戈拉非尼与总体生存率的显著改善相关[8-11]。然而，据我们所知，尚未发现生物标记物能够改善可能从TAS-102和雷戈拉非尼中获益的结直肠癌患者群体。

我们进行了这项研究，回顾性评估TAS-102和regorafenib单药治疗标准治疗失败的转移性CRC患者的临床益处和耐受性。我们进一步分析了TAS-102和regorafenib治疗期间血清癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原19-9 (CA19-9)水平的变化，以检验CEA和CA19-9是否可以作为难治性结直肠癌患者的预测和预后指标。

方法

研究人群

2013年8月至2016年4月，15例日本难治性结直肠癌患者在东京大学医院外科接受TAS-102单药治疗，15例患者接受regorafenib作为挽救性治疗。所有患者之前均接受过5FU、伊立替康或奥沙利铂联合或不联合生物制剂，如西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单抗。病例纳入标准为:(1)年龄>18岁;(2)经病理或临床证实的转移性结直肠癌;(3)骨髓、肝肾功能充足。所有参与者在启动TAS-102或regorafenib前均提供书面知情同意书。该研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的回顾性研究，并得到了医院机构审查委员会的批准。

化疗

TAS-102在35毫克/米^2.每天2次，每周5天，休息2天，持续2周。随后是14天的休息期，从而完成一个疗程[10]。每4周重复一次。前2个周期每周随访，第3个周期后每2周随访一次。预先规定的剂量减少和后续周期的延迟被允许用于不良事件的管理。

在regorafenib治疗中，患者在每4周周期的前3周口服regorafenib 160mg，每日1次。前两个周期每周随访一次，第3周期后每2周随访一次。预先规定的剂量减少(到120或80 mg)和延迟下一个周期(多达28天)的不良事件的管理被允许。

评估

每月采血一次，检测血清中肿瘤标志物CEA和CA19-9的水平。每2-3个月进行一次计算机断层扫描评估肿瘤反应。评估肿瘤反应的方法与实体肿瘤反应评价标准(RECIST)相同。1.1[12]。根据美国国家癌症研究所的不良事件通用毒性标准(CTCAE)评估毒性。3.0。在本研究中，我们使用0-4.9 ng/ml作为CEA的正常界限定义了CEA“正常界限内”亚组，对于其余的患者，我们随后定义了“CEA增加亚组”，即CEA值在TAS-102或regorafenib治疗期间持续增加的患者。而“CEA降低亚组”指的是在TAS-102或regorafenib治疗期间，CEA值至少有一次低于先前值的患者。同样，以0-37 U/ml的正常极限值来定义“CA19-9正常极限值亚组”，随后以同样的标准定义“CA19-9升高亚组”和“CA19-9降低亚组”。

至于KRAS，从帝京大学医院病理科石蜡块制成的薄片中收集癌组织。癌组织被送往检查机构，并通过PCR rSSO方法（日本横滨Kagakuhoken Kenkyujo公司）针对密码子12/13检查KRAS状态。

统计分析

描述性统计按比例和中位数计算。治疗结果评估为缓解率、总生存率(OS)和毒性。响应率根据RECIST ver确定。1.1[12]根据治疗方案前测量的肿瘤大小和开始治疗方案后获得的第一张影像学图像测量的肿瘤大小。值得注意的是，RECIST利用了肿瘤和/或转移瘤的最大直径的一维测量值的总和。完全缓解(CR)定义为完全无疾病，部分缓解(PR)定义为>最大直径总和减少30%，进展性疾病(PD)定义为>最大直径总和增加20%，而稳定疾病(SD)定义为两者之间的所有结果。OS定义为从首次接受TAS-102或regorafenib治疗到任何原因死亡的时间。

生存数据采用Kaplan-Meier法进行评估。所有分析均使用Stat Flex ver进行。6.0软件(Artech，日本大阪)。

结果

患者

表1总结了患者的基线特征。15例接受TAS-102的患者和15例接受regorafenib的患者的特征基本相同。5名患者在给药前服用了雷格拉非尼，2名患者在给药前服用了雷格拉非尼。

表1。患者基线特征

	助教-102	雷戈拉非尼
特点	没有。(%)	没有。(%)
性别
男性的	11(73)	11(73)
女	4(27)	4(27)
原发部位
结肠	10 (67)	7 (47)
直肠	5 (33)	8(53)
肿瘤喀斯特突变状态
野生型	8(53)	9 (60)
突变	7 (47)	6(40)
以往系统性抗癌治疗的平均数量
01-Mar	8(53)	9 (60)
≧ 4.	7 (47)	6(40)
以前的治疗
抗血管内皮生长因子	14(93)	14(93)
anti-EGFR	8(53)	9 (60)
助教-102	0 (0)	2 (13)
雷戈拉非尼	5 (33)	0 (0)

毒性

TAS-102的毒性≥3级包括白细胞减少（20%）、中性粒细胞减少（20%）、贫血（13%）、听力困难（9%）和食欲下降（9%）。没有治疗相关死亡。雷戈拉非尼治疗后的不良事件包括手足综合征（13%）、高血压（13%）、食欲下降（7%）、高转氨酶（7%）、口炎（7%）、高血糖（7%）因此，不良事件的发生率在TAS-102组和雷戈拉非尼组之间存在差异，尽管小样本量使我们无法进行统计测试，需要在更大范围内进行未来研究。

肿瘤标志物改变

表2总结了TAS-102和雷戈拉非尼治疗期间肿瘤标志物的血清水平变化。在TAS-102治疗的患者中，8例（53%）属于CEA升高组，5例（33%）属于CEA降低组；7例（47%）属于CA19-9升高组，5例（33%）在雷戈拉非尼治疗的患者中，11例（73%）为CEA下降组，7例（47%）为CA19-9下降组。

表2。　Change of tumor markers

	助教-102	雷戈拉非尼
	没有。(%)	没有。(%)
癌胚抗原
增加	8(53)	4(27)
减少	5 (33)	11(73)
在正常范围内	2 (13)	0 (0)
CA19-9
增加	7 (47)	4(27)
减少	5 (33)	7 (47)
在正常范围内	3 (20)	4(27)

停止化疗

TAS-102平均给药时间为3.5个月，regorafenib平均给药时间为3.8个月。8例(53%)TAS-102患者和13例(87%)regorafenib患者停止了治疗。停用TAS-102的原因为4例疾病进展，2例无法忍受的不良事件，1例一般情况恶化，1例患者意愿。regorafenib停药的原因与TAS-102相似(细节未显示)。

表3列出了使用RECIST标准评估的肿瘤反应。TAS-102治疗无完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。5例患者病情稳定（SD），7例患者病情进展（PD）。雷戈拉非尼单药治疗无CR，1例PR，3例SD和8例PD患者。

表3。RECIST标准下的肿瘤反应

*计算的百分比不包括不可用的案例

	助教-102	雷戈拉非尼
治疗结果	不。	不。
响应
完全响应（CR）	0	0
部分反应（PR）	0	* 1 (8%)
稳定的疾病(SD)	5 (42%) *	3(25%)*
进步的疾病(PD)	7 (58%) *	8 (67%) *
不可用	3(20%)	3(20%)
答复率（%）	0	8．3
疾病控制率(%)	42*	33 *

表4总结了TAS-102和regorafenib治疗后OS的预测因素。比较性别、年龄、部位、肿瘤等亚组间骨肉瘤的差异喀斯特状态、既往给药、CEA改变、CA19-9改变和复发评估（表4，图1和图2）。当使用TAS-102治疗时，CA19-9下降亚组患者的OS往往比CA19-9上升亚组患者的OS更长（图1B）。使用雷戈拉非尼治疗时，CEA降低亚组患者的OS明显长于CEA升高亚组患者的OS（图2a）。因此，这些发现表明CA19-9和CEA分别对TAS治疗患者和雷戈拉非尼治疗患者具有预测价值。然而，当根据RECIST评估获得亚组时，在给予TAS-102时，SD组和PD组的患者之间未观察到OS的显著差异（图3a）。

表4。TAS-102和雷戈拉非尼治疗后总生存率预后因素的单变量分析

	助教-102	雷戈拉非尼
	假定值	假定值
男vs.女	0.92	0.49
年龄(< 65岁vs 65岁)	0．57	0.81
位置1:结肠vs.直肠	0.54	０．０２
位置2：右侧与左侧	0.92	0．06
喀斯特野生型与突变型	0.83	0.83
过去的管理:抗vegf vs.抗vegf & egfr	0.79	0.56
CEA降低vs. CEA增加	0.21	0.03
CA19-9减少与CA19-9增加	0.058	0.64
公关/ SD和PD	0．24	0．08

在给予regorafenib的患者中，PR组和SD组患者的OS倾向于优于PD组(图3b)。在RECIST评估和肿瘤标志物的选择之间没有显著的相关性(细节未显示)。

图1所示。接受TAS-102治疗的患者总生存时间（OS）的Kaplan-Meier图。（a） 接受TAS治疗的患者CEA降低和CEA升高亚组的OS比较。如“评估”部分所述，根据TAS-102治疗期间CEA值的水平和变化定义亚组。（b） 与（a）相似，但CA19-9减少亚组与CA19-9增加亚组比较。

图2。接受regorafenib治疗的患者的总生存(OS)时间的Kaplan-Meier图与图1相似。(a) CEA降低亚组与CEA升高亚组OS比较。(b)与(a)相似，但CA19-9降低亚组与CA19-9升高亚组比较。

图3。使用TAS-102治疗的患者的总生存时间（OS）的Kaplan-Meier图。（a）稳定疾病（SD）亚组和进展疾病（PD）亚组之间的比较，该亚组由初次TAS-102治疗前后应用的RECIST标准定义。（b）类似于（a）但是，根据雷戈拉非尼初始治疗前后应用的RECIST标准，PD亚组和合并部分应答（PR）和SD亚组的亚组进行了比较。

讨论

2016年日本结直肠癌协会（JSCCR）的结直肠癌治疗指南[13]和美国NCCI指南[14]均推荐TAS-102和雷戈拉非尼用于挽救线化疗。

关于TAS-102毒性，我们目前的发现与追索试验[10]中获得的数据几乎相同。关于雷戈拉非尼，患者手足综合征的发生率≥ 根据正确的试验结果[8]，3级为13%。

据报道，化疗对转移性结直肠癌的影响随着序贯化疗的过渡而降低。一线化疗可能具有最高的预期有效率[15]，而挽救线化疗的预期影响要小得多[8,10]。例如，一线结直肠癌化疗的有效率为58%–62%[15]，而挽救线疗法的有效率为1.0%–1.6%。根据重新试验，它们可能是评估此类药物效果困难的原因。

regorafenib[8]挽救性化疗的中位持续时间为6.8周，tas102[10]挽救性化疗的中位持续时间为6.7周，远短于同一患者的一线和二线化疗。一些接受抢救化疗的患者太过疲惫，无法进行后续影像学研究，或者在没有进行后续检查的情况下死于癌症。因此，可能不可能充分地进行影像学研究来评估这些挽救性化疗的效果。此外，根据RECIST标准对无可测量病变(如弥散性病变)的肿瘤进行评估是不可行的。也很难区分坏死组织和存活的肿瘤[16]。

相比之下，CEA和CA19-9的测量是简单的，客观的和有信息的，即使是对精疲力竭的患者接受挽救线化疗。Huang等报道，定义为化疗后-CEA/癌前CEA的CEA比值在接受化疗的四期CRC患者中是一个良好的预后因素，且该比值与一线化疗[16]后RECIST评价相关。然而，目前还没有关于肿瘤标志物在评估挽救性化疗效果或预测患者预后方面的特殊益处的报道。本研究结果表明，这些肿瘤标志物可作为预后因素，甚至可用于挽救线化疗。

关于TAS-102和雷戈拉非尼，据报道很少有标记物能够从短期生存中预测长期生存。Tabernero等人报告，雷戈拉非尼与基于PIK3CA野生型和喀斯特野生型[17]。有必要确定更多的预测参数，以选择可能受益于TAS-102或regorafenib的患者。我们目前的研究结果表明，与RECIST标准相比，众所周知的肿瘤标志物在CRC患者的挽救性化疗决策中可能更有用和实用。我们的分析显示，CEA和CA19-9的预测价值不同，取决于抗癌药物，但我们建议，CEA和CA19-9都应该在临床实践中测量和研究。

本研究的局限性在于该研究是回顾性的，我们的数据来自少数患者。我们的发现应该在更大规模的前瞻性临床试验中得到证实。

总之，我们的分析结果表明，与RECIST评价相比，对于接受TAS-102和regorafenib治疗的难治性结直肠癌患者，血清CEA和CA-19-9的测量可能是更实用和有用的预后指标。

的利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

参考文献

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