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摘要

埃博拉出血热(EHF)是一种罕见的病毒性疾病，由感染埃博拉病毒引起埃博拉病毒。它的特点是突然发作的发热，寒战，不适，胃肠道，呼吸，皮肤和中枢神经系统的表现。2014年，世界卫生组织(WHO)宣布EHF的爆发为国际关注的突发公共卫生事件。到目前为止，还没有批准针对这种致命疾病的特定疗法或疫苗。

在此，我们从病毒学、免疫学、流行病学概况、传播、临床和准临床表现、预防和治疗等方面对EHF进行了综述。

简介

“病毒性出血热”一词起源于20世纪30年代，由苏联调查人员提出[1,2]。它包括来自沙粒病毒科、布尼亚病毒科、丝状病毒科和黄病毒科4个分类科的23种包膜RNA病毒引起的疾病[1-3]。

埃博拉出血热(EHF)是一种罕见的人畜共患病，由感染埃博拉病毒引起埃博拉病毒[4-9]，属于家庭丝状[7-13]的顺序Mononegavirales(13、14)。的丝状都是由三个属组成，所谓埃博拉病毒，马尔堡病毒(11日15至21),Cuevavirus(22、23)。的埃博拉病毒而且马尔堡病毒可在人类[9,13,16,18,19,24-26]和非人灵长类[6,9]中引起暴发性出血热。

的埃博拉病毒是一种包膜丝状、非节段的[27]负链RNA病毒[8,12,14,27-28]。到目前为止，这种病毒已被鉴定出5种，其中扎伊尔埃博拉病毒(ZEBOV)的病死率最高[20,29]，是目前EHF暴发的原因[4,10,29-32]。1976年，在扎伊尔(现刚果民主共和国)的埃博拉河附近首次发现了这种亚型[4,9,10,29,33]。其他物种包括苏丹埃博拉病毒(SUDV),泰森林埃博拉病毒(TAFV),莱斯顿埃博拉病毒(RESTV),本迪布焦埃博拉病毒(BDBV)[5, 10, 11日,15日,29日,31日]。其中，RESTV仅对非人灵长类动物具有致病性[9,10,15-17,25,29,31,33]。后者最早是在猕猴猕猴（猕猴属fascicularis)于1989年在弗吉尼亚州莱斯顿感染致命出血热[14,17]。

EHF是一种急性病毒性综合征[9]，其特征为突然发作的发热[25,31,34-36]、寒战、乏力[34,35]、疲劳、严重头痛、肌痛、胃肠窘迫[25,31,35,36]、黄斑丘疹[25,34,35]、呼吸和中枢神经系统受累[25]、宿主免疫抑制[36,37]、高病毒血症[37]、播散性血管内凝血[38]、低血压[35]和类似脓毒性休克的多器官衰竭[35-38]。大多数患者出现出血表现[9,25,31]，如瘀点[25,34,35]、瘀斑、粘膜出血和静脉穿刺部位出血失控[34,35]。这些临床表现在接触病毒后2-21天开始[29,34]。

由于高毒力[7,39]和致死率[6,7,14,21]，存在人传人的风险[2,6,7]，以及缺乏有效的疫苗或治疗方法[6,7,14,21]，因此埃博拉病毒被定为生物安全4级和A类病原体[6,9,14,39]。

本文从病毒学、免疫学、流行病学概况、传播、临床和准临床表现、预防和治疗等方面对EHF进行了综述，重点从皮肤病学方面进行了综述。

病毒学和免疫学

的基因组埃博拉病毒全长18,959个核苷酸，只包含7个开放阅读框(orf)。尽管编码能力有限，但这种病毒通过形成更多的蛋白质并赋予每个蛋白质更多的功能来扩展其基因功能。已知有9种蛋白质被翻译，包括核蛋白(NP)、聚合酶辅因子病毒蛋白(eVP35)、主基质蛋白(eVP40)、糖蛋白(GP)、可溶性糖蛋白(sGP)、小可溶性糖蛋白(ssGP)、转录激活蛋白(eVP30)、小基质蛋白(eVP24)和病毒RNA依赖的RNA聚合酶(L)。在病毒进入宿主细胞过程中，通过与受体结合并与细胞膜[40]融合发挥作用。

在感染细胞中埃博拉病毒用自己的蛋白质启动基因组复制和转录。阳性意义的中间RNA是由埃博拉病毒负感RNA被NP、eVP35和L作为新基因组生成的圣殿。在转录过程中，mRNA在NP、eVP35、eVP30和L[41]的帮助下直接从负链基因组中转录。

病毒核衣壳与NP和病毒基因组的组装需要eVP24[42]。通过干扰RNA使其沉默，可以防止释放埃博拉病毒[43]。核衣壳与一些eVP40结合，然后被转运到质膜上，被膜相关的eVP40包裹。随后，GP被运送到质膜，在那里病毒颗粒最终形成并形成[44]。

最丰富的基质eVP40和eVP24一起，在连接核衣壳和膜的同时位于病毒脂膜的底层。eVP40具有多种构象，包括单体、二聚体、六聚体和rna结合的八聚体[45]。当在哺乳动物细胞[46]中表达时，足以形成类似真正的埃博拉病毒病毒粒子的病毒样颗粒(VLPs)。

进入细胞

的埃博拉病毒病毒表面的膜糖蛋白GP与宿主细胞膜受体t细胞Ig和粘蛋白结构域1 (TIM-1)结合，介导病毒进入宿主细胞。TIM-1异位表达在差容性细胞中增强埃博拉病毒通过RNAi敲除TIM-1的表达，可减少高允许性细胞[47]的感染。

GP由两个亚基组成，包括GP1，受体结合亚基，和GP2，膜融合亚基[48]。细胞内受体尼曼-皮克C1 (NPC1)，一种溶酶体胆固醇转运体，也是关键的埃博拉病毒条目[49]。GP1直接在溶酶体内与NPC-1结合，促进病毒逃逸到宿主细胞质[50]附近的进入后期步骤。

GP2直接结合并抑制绳氨酸，绳氨酸是一种细胞抗病毒因子，可以限制结构多样的包膜病毒的出芽[51,52]。Tetherin是一种II型跨膜糖蛋白，在干扰素-α (IFN-α)诱导下积累于核周室和质膜。它的功能是将成熟的病毒颗粒从释放中保留下来，然后内化到内体间隔[53]。绳氨酸抑制了哺乳动物细胞[52]中eVP40单独产生的埃博拉病毒样颗粒的发芽，而当这种限制被GP2[52]抵消时。

与免疫系统对抗

的埃博拉病毒通过抑制先天和适应性免疫系统促进自身复制，在几周内导致高死亡率。巨噬细胞和树突状细胞是直接靶点埃博拉病毒，自然杀伤细胞和T淋巴细胞未受感染，但发生凋亡[54]。巨噬细胞代表先天免疫系统，其主要功能是清除外来病原体，并分泌关键细胞因子向其他免疫细胞发出信号。巨噬细胞的感染引发血凝块的形成，炎症蛋白和一氧化氮的释放，通过破坏血管内膜导致血液渗漏[10]。

树突细胞的感染埃博拉病毒导致I型干扰素(IFNs)的失调，IFNs是一种促进病毒清除和感染细胞凋亡的细胞因子。这些细胞不仅具有先天免疫功能，还作为适应性免疫细胞向naïve T细胞呈递抗原进行识别。的埃博拉病毒在不影响自身复制的情况下，抑制树突状细胞的成熟和细胞因子的产生，从而影响T细胞的活化[55,56]。

的埃博拉病毒通过高亲和力结合其蛋白eVP24与核蛋白α 5 (KPNA5)直接抑制IFN信号，从而与酪氨酸磷酸化的STAT1 (PY-STAT1)核运输[57]竞争和抑制。PY-STAT1进入细胞核，通过与IFN刺激的响应元件或IFN-ɣ激活的位点元件结合，激活IFN刺激的基因对抗病毒。

第二种蛋白质埃博拉病毒用于抑制IFN表达的是双链RNA (dsRNA)结合蛋白eVP35。维甲酸诱导基因I (RIG-I)[58]诱导IFN- α/β基因表达。eVP35通过直接结合PKR激活子(PACT)抑制RIG-I的激活，阻止其结合并激活RIG-I[59]。

除了抑制IFN外，eVP35还具有多种其他功能。树突状细胞成熟的抑制作用埃博拉病毒是由eVP35及其n端介导的，而不是由dsrna结合域[60]介导的。在小鼠未成熟的树突状细胞中，eVP35的表达可以阻止病毒刺激下CD40、CD80、CD86和II类主要组织相容性复合体的表达，以及干扰素-α/β、白细胞介素-6、IL-2和肿瘤坏死因子α (TNF-α)等细胞因子的表达[60,61]。

的能力埃博拉病毒逃脱先天免疫检测也依赖于eVP35的dsrna结合特性。宿主通常利用RIG-I、MDA-5、LGP2和TLR-3等模式识别受体(PRRs)从病毒基因组或代产物中检测dsRNA，然后激活IFN信号级联。然而，eVP35包裹在dsRNA的主干上，使其不被宿主PRRs识别[62]。的扩散埃博拉病毒通过eVP35抑制RNA沉默机制，在哺乳动物细胞中进一步增强[63]。沉默的microRNA或RNA干扰保护的RNA埃博拉病毒从降解，从而有利于其翻译和增殖。

免疫变化

埃博拉病毒免疫反应的个体变异尚未得到很好的表征，但在对塞拉利昂78名患者的埃博拉病毒基因组测序后，发现了宿主间和宿主内基因变异的快速积累[64]。

流行病学

的埃博拉病毒有很大的流行潜力关于它的起源[5]的信息有限。系统地收集EHF暴发期间的临床数据对于了解其临床表现和引入治疗策略是必要的[29,65]。

第一次确认的马尔堡病毒出血热暴发是1967年在德国和南斯拉夫报告的[14,16,25,36]。1976年，第一次和第二次EHF暴发发生在苏丹南部[10,66-70]，时间是6月至11月[12]，在扎伊尔北部[12,14,25,31,32,34,36,37]，时间是9月和10月[12]，分别是由两种不同的病毒引起的，分别是SUDV和ZEBOV， [14];结果分别是284例，死亡率53%，318例，死亡率88%[12,34]。

1979年至1994年期间，全球未报告EHF暴发，随后在加蓬、科特迪瓦和刚果民主共和国几乎同时再次出现该病[14,71]。据报告，在几个撒哈拉以南非洲国家中，大约发生了21起这种传染病的暴发。其中，最大的一次发生在2000 - 2001年乌干达的古卢地区。SUDV是这次爆发的罪魁祸首[31]。1994年至2002年期间，加蓬报告了四次EHF暴发。自2007年以来，乌干达发生了6次这种病毒性致命疾病的暴发[71]。在2007年和2008年的其中一个病例中，(BDBV)是罪魁祸首[15,72]，病死率约为25%。

波隆斯基et al。认为这种流行病学概况变化的原因可能包括监测系统的变化、人与蝙蝠之间相互作用模式的变化以及宿主物种中丝状病毒血清流行率的变化[71]。

2014年8月，世界卫生组织(WHO)宣布EHF疫情为国际关注的突发公共卫生事件[4,29,72,73]。这场持续的疫情于2013年12月在几内亚开始[29,32,72]，并蔓延到其他国家[32,72]。这种病毒性疾病的大多数病例出现在几内亚、利比里亚和塞拉利昂[4,10,32,74,75]。刚果民主共和国[4]、尼日利亚[10,7]、塞内加尔[4,10]、美利坚合众国[4,10,76,77]、加拿大和贝宁[76]也报告了该病病例。为了阻止目前的传播，为了应对疫情的严重性，世卫组织首次同意对这种致命感染使用实验性治疗[73]。

2014年的疫情是迄今报道的这种病毒性疾病中规模最大[4,32,72,75]、持续时间最长和传播范围最广的疫情。最近一次致人死亡的EHF疫情分别发生在2012年8月和11月的刚果民主共和国和乌干达[61]。

世卫组织列出了可能爆发EHF的15个国家的名单，包括马里、科特迪瓦、塞内加尔、几内亚比绍、贝宁、喀麦隆、中非共和国、刚果民主共和国、加纳、南苏丹、尼日利亚、毛里塔尼亚、多哥和布基纳法索[74]。据估计，生活在中非和西非地区的2 200万人有感染这种疾病[29]的危险。

EHF是一种高致死性疾病[14,71]。根据病毒种类的不同，其在人类中的死亡率在50[10,12,76,78]- 90%[5,6,11,12,17,18,20,21,27,29- 31,333,36,37,39,61,76,79,80]之间，在非人灵长类动物中的死亡率则高达100%[61]。与以前的大多数疫情相比，据报告2014年西非疫情的病死率要低得多。截至2014年10月，报告病例超过8399例，死亡4033例，naïve病例生育率为51%[81]。

传输

许多研究表明，锤头果蝠(Hypsignathus monstrosus)[4,10,14,32]，小冠蝠(Myonycteris torquata)属于这个家庭狐蝠[10,14,32,71]， androidand[14]是该病毒的宿主。人类似乎可能因直接接触这些宿主或中间宿主而感染，特别是非人灵长类动物(如大猩猩、猴子)[7]。在过去，接触和食用刚杀死的蝙蝠会导致EHF[82]。人与人之间的直接传播也是可能的，而且通常是流行病爆发的第一种方式。这种传播方式来自于在疾病[7]急性期直接接触受感染患者的血液或其他体液。

埃博拉病毒已在唾液、母乳、粪便和眼泪中检测出[7]。已在受感染患者的精液、生殖器分泌物以及皮肤中鉴定出传染性病毒颗粒或埃博拉病毒RNA。这种唾液病毒可通过亲密接触和共享食物传播。此外，它可通过皮肤擦伤、粘膜表面暴露，或通过来自另一个受感染者的血液和体液的肠外途径传播给人类[10,14,83,84]。母乳中病原体的存在对于母亲向母乳喂养的儿童传播是很重要的。最后，精液和眼泪中的病毒可通过直接和间接接触传播。这种病毒似乎不存在于尿液、呕吐物或汗液中。因此，通过与受感染者皮肤接触传播的风险很低。

接触被污染的表面和污染物被认为是感染传播的一种途径。空气传播病毒的作用尚不确定。尽管病毒通过空气或水传播似乎不可能，但最近已在动物和受控实验室条件下描述了EHF的空气传播[7]。与受感染患者或尸体的直接接触似乎是大多数人类疫情爆发的原因。

实验室调查

埃博拉病毒感染可在急性期通过以下化验诊断:

• A)使用Vero或Vero E6细胞系进行病毒分离[8,10]
• B)逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)[9,10,14,85]和实时定量PCR分析[10,22]
• C)抗原捕获酶联免疫吸附试验(抗原捕获ELISA) [9,10,14,22]
• D) IgM酶联免疫吸附试验[8-10,14]

在后期，用于诊断这种感染的测试有以下几种:

• A) IgM和IgG ELISA [8-10,14,35,85]
• B)检测病毒抗原[10]的免疫染色技术
• C)检测埃博拉病毒抗原的免疫组化试验[8-10]
• D)检测病毒RNA的原位杂交技术[10,38]

对于定量分析，已经开发了基于细胞的斑块分析和终点滴定分析(TCID50)[3,10]。

总之，EHF患者的实验室发现包括:

1. 白细胞减少[5,10,14,19,24,39,86,87]:TNF-α释放导致淋巴样细胞凋亡增加，导致白细胞减少[10,19]。这种早期白细胞减少与淋巴细胞减少、随后的中性粒细胞增多和非典型淋巴细胞[14]左移有关。淋巴细胞减少是该病[10]预后不良的一个标志。
2. 血小板减少症(3、10、14日,25日,39岁,87年)
3. 血红蛋白和红细胞压积[3]降低
4. 转氨酶水平升高[5,10,14,37,39]:血清天冬氨酸和丙氨酸转氨酶水平显著升高是人类EHF的一个标志[37]。
5. 凝血障碍的生物标志物的变化[10,19,25,31,34,34,38,39,88]:EHF中凝血酶、部分凝血活蛋白和纤维蛋白分裂产物的水平升高是由于弥漫性血管内凝血的发生[3,10,14,31,39]。研究表明，在[31]病程中，血清组织纤溶酶原激活物、d -二聚体、血栓调节蛋白和组织因子水平升高。
6. 炎症和促炎介质水平升高[2,3,10,24,34,38,86]:在该病毒感染中，炎症和促炎介质水平升高，包括IL- 6、IL-8、IL-10[5,31]、IL-15、IL-18[5]、巨噬细胞炎症蛋白1β[5,32]、IFNs、单核细胞化学引诱蛋白1、TNF-α、巨噬细胞集散刺激因子和活性氧[5,6]。细胞因子水平升高导致疾病终末期休克和多器官衰竭[10,32]，并与致命结局[31]相关。
7. 血尿素氮和肌酐水平升高[5,31,39]
8. 血清钙[31,39]、钠和钾[39]水平降低
9. C反应蛋白[31]增加
10. Hypergammaglobulinemia [31]
11. Hyperferritinemia [31]
12. 31岁的低白蛋白血症[5]

蛋白尿[14]

急性期反应是感染后宿主的一系列反应，由促炎细胞因子触发。CRP和血清淀粉样抗原升高、低白蛋白血症、高丙种球蛋白血症和高铁血症是这种反应的标记物，在疾病过程中用于临床帮助诊断和跟踪患者对治疗[31]的反应。

表1总结了EHF病程中最重要的临床旁检查结果。

表1。EHF病程中最重要的临床旁发现

血红蛋白和红细胞压积	进行性衰退(伴有出血)
白细胞	早期白细胞减少伴淋巴细胞减少，继发中性粒细胞增多，非典型淋巴细胞左移，致死性白细胞增多
血小板	血小板减少症
Liver-associated酶	血清转氨酶高度升高(天门冬氨酸转氨酶通常超过丙氨酸转氨酶)，高蛋白血症
肾的功能	血尿,蛋白尿
	凝血酶原和部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白分裂产物可检测到
其他血清化学值	血清淀粉酶浓度可升高

组织病理学

发生在感染的患者皮肤内的病理结果埃博拉病毒难以列举[68]。这在很大程度上源于这样一个事实:很少对这些患者进行尸检，事实上，政府监管机构也不鼓励尸检[8,89]。EHF可以在尸检过程中传播给人类。此外，在大多数患者中，大多数变化发生在肝脏内[90]。

尸检时，患者经常在皮肤和粘膜表面出现大面积瘀斑。组织学改变相对较轻，主要包括真皮乳头状水肿和真皮出血。内皮细胞有不同程度的肿胀和坏死，与肝脏中明显的变化相似。在这些患者的皮肤检查中未发现纤维蛋白血栓和血管坏死。大多数病例未见明显炎症浸润。这被归因于病毒引起的严重免疫失调[8,68]。T细胞和NK细胞在受影响患者的脾组织中实际耗竭。在动物模型中，血管炎被描述为存在于肺、脾、肝、肾上腺和肾脏的多系统疾病的一部分。在同一项研究中，在整个真皮[5]的血管中观察到纤维蛋白血栓。

免疫组化显示病毒抗原集中在表皮树突状细胞、内皮细胞和成纤维细胞中[5,8]。虽然在使用常规组织学染色的皮肤中不容易发现生物体，但在感染的肝细胞[16]中已经描述了代表核衣壳聚集物的嗜酸性小球。在较小的程度上，小汗腺和皮脂腺可显示病毒。在电子显微镜检查中，病毒生物很容易在该细胞群中发现[8]。

临床表现

潜伏期和病程持续时间

EHF的潜伏期为2 - 21天，平均为4-10天[9,10,14,20,29,32,34,73,84]。疾病的结局(死亡或康复)通常在发病5至15天内观察到[32,73]。在感染后存活下来的患者在7至10天左右开始出现循环病毒数量减少和临床改善的情况。大多数死亡发生在发病7至12天之间[91]。

最初的体征和症状

来自不同来源的临床数据和其他信息表明，EHF患者突然发病，并伴有各种非特异性体征和症状，包括发热(73%)、严重头痛(95%)、关节痛、肌痛(76%)和全身不适(86%)，有时还伴有寒战，这常常与热带气候中的疟疾或登革热相混淆[14,16,29,73,84]。

后续体征和症状

在最初的阶段之后，患者出现流感样症状并伴有以下表现:

• (a)胃肠表现:吞咽困难(71%)、腹痛(60%)、厌食(71%)、恶心呕吐(73%)、腹泻(73%)[9,14,84,91]
• (b)呼吸表现:咽炎、胸痛、气短、咳不出痰(罕见)、鼻分泌物[14、32、73、83、84、91]
• (c)神经学表现:谵妄(活动减弱和多动)、精神错乱、认知迟缓、躁动和癫痫发作(较不常见)[9,14,91]

皮肤表现

大多数有关EHF的文献文献指出，在病程早期，通常在发病后5 ~ 7天左右出现皮疹，通常被认为是一个重要的差异特征[16,25,34,35]。第8天左右，大多数患者出现全身皮肤红斑，有时还伴有紫绀[89]。在一些报告的暴发中，25%-52%的个体出现了皮肤暴发[16,25,34,35]。它常被描述为一种非瘙痒性、紫红色、流行于躯干和肩部的黄斑皮疹，伴有不同严重程度的红斑或皮肤潮红。皮肤皮疹有时开始于局部，然后变成弥漫性、广泛性和汇合性(向心性)，称为麻疹状(麻疹样)或猩红状，随后出现脱屑。在深色皮肤的个体中，皮疹可能难以辨别[14,16,32]。针孔或静脉穿刺部位出现脓疱、瘀斑和持续性出血已有报道[14,34,35,73]。

粘膜表现

研究表明，30-80%的EHF患者出现多灶粘膜出血，多数发生在疾病末期。这在结膜中最为明显[14,34,35,73]。在眼睛、口腔和咽部，粘膜病变常见，双侧结膜充血也常见[92]。死后内脏出血的证据已被描述为[14]。大出血通常只发生在致命病例中，通常局限于上/下消化道和呼吸道，表现为牙龈出血、呕血、黑疽、鼻出血和咯血[1,25,31,35,36]。血尿、产后阴道出血和颅内出血是EHF过程中描述的其他出血表现[9,20,84]。

Non-cutaneous表现

在各种病例报告或暴发报告中经常提到的其他临床检查异常包括与咽痛相关的咽红斑、淋巴结病和软肝肿大[9,16]。以巩膜黄疸为表现的黄疸是一种罕见的现象，打嗝被描述为终末综合征终末阶段的一部分[16,83]。

诊断与鉴别诊断

EHF临床表现多变，无相关流行病学史，使鉴别诊断困难。早期症状可能类似于其他热带传染病，如流感、疟疾、伤寒、钩端螺旋体病、回归热、炭疽热、斑疹伤寒、鼠病、非伤寒沙门氏菌病、登革热、基孔肯雅热、黄热病、拉沙热、马尔堡热、暴发性病毒性肝炎、脑膜炎球菌败血症和各种形式的脑炎，这些疾病也在这些国家流行[14,20,32]。

合并出血的非传染性综合征如急性白血病、红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征也属于鉴别诊断[9]。

EHF的鉴别诊断如表2所示。

表2。EHF的鉴别诊断

类别	疾病
热带病毒性疾病	流感、登革热、基孔肯雅热、黄热病、拉沙热、马尔堡热、各种形式的脑炎
热带细菌性疾病	疟疾、伤寒、钩端螺旋体病、回归热、炭疽热、斑疹伤寒、鼠病、非伤寒沙门氏菌病、脑膜炎球菌败血症
血液病和其他自身免疫性疾病	急性白血病，红斑狼疮，特发性血小板减少性紫癜，溶血性尿毒症综合征

预防

由于EHF的传播风险高、预后差和缺乏有效的治疗方案，预防是关键。关于EHF的教育是第一步。人们必须了解感染的病原学、危险因素、传播途径和疾病的临床表现。生活在EHF高危险地理区域的人必须注意卫生，避免接触受感染的人和动物的体液。此外，他们必须限制与蝙蝠和可能与已知EHF患者接触过的物品的接触[77]。

另一组患EHF的高危人群是医疗工作者。他们必须使用适当的个人防护装备和适当的消毒措施。每个疑似感染病例必须在适当的医疗中心隔离病房住院治疗[77]。

治疗

尽管在预防和治疗病毒感染方面已经取得了相当大的进展，但尚未批准针对EHF的特定疗法或疫苗[3-7、9、11、12、14、25-27、34、36、76、86、93]。随着2014年疫情的爆发，世卫组织首次同意使用实验性治疗方法对抗这种致命病毒感染[32,73,93,94]。

采用针对常见病毒或宿主因子的广谱治疗是最可取的。更多关于埃博拉病毒[6]的发病机制是研制疫苗和抗病毒药物的必要条件。另一方面，随着更多的治疗方法被探索埃博拉病毒感染，更多的延迟死亡病例将被发现，因此，这种高度致命疾病的发病机制将得到更好的探索[87]。

研究表明，相关的、可转移的适应性免疫反应发生在这种感染的晚期[39]。由于这种反应发生得太晚，无法对抗感染，因此，减缓疾病进展、使形成的适应性免疫反应产生反应的治疗策略似乎适合于治疗这种致命疾病[14,24]。此外，病毒进入过程和病毒复制酶的每个阶段都可以成为阻断病毒复制[34]的治疗策略的潜在靶点。

接受实验性治疗的患者希望存活，尽管这些治疗的疗效和不良反应尚不清楚[95]。

用于治疗和预防这一致命感染的实验性药物包括:

1. 中和性单克隆抗体[25,32,34,37,38,96]:被动获得的抗体在减少病毒负荷的作用埃博拉病毒感染已显示为[14]。MB-003[25]和ZMapp[25,32,33,93,96,97]是两个独立的单克隆抗体混合物，已被证明对这种致命感染具有成功的保护作用。似乎这些抗体与其他药物制剂结合在管理这种病毒性疾病[14]上是有益的。
2. 反义二聚磷酯聚吗啡苷低聚物[10,14,24,25,34,86]，如AVI-6002和AVI-6003[10,25]:以反义二聚磷酯聚吗啡苷低聚物为靶点的病毒基因的抗病毒药物在治疗埃博拉病毒通过让宿主有额外的时间通过减缓病毒复制来对抗病毒感染而感染[24,25]。这些药物已经被食品和药物管理局批准用于I期临床试验的治疗埃博拉病毒感染(10、25)。
3. 脂质纳米颗粒小干扰RNA[10,14,25,27,32,34,37,38,98]，如LNP-siRNA:TKM-Ebola[10]。这些化合物的功效已在研究中得到证实[10,24,27,37]。它们的作用似乎是让宿主有额外的时间，通过减缓病毒复制[24]来对抗病毒感染。这些抗病毒药物已被食品和药物管理局批准用于治疗EHF[10]的I期临床试验。研究表明，小干扰rna比反义二磷酸氨基卟啉低聚物在治疗埃博拉病毒感染[25]。
4. 核苷类似物[10,25,96]:研究表明，BCX4430[25,32]是一种广谱核苷类似物，通过抑制病毒RNA聚合酶功能，并作为非专性RNA链终止物[25]，抑制病毒生命周期中的关键复制过程。的年代-腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂是腺苷类似物，具有保护作用埃博拉病毒通过抑制病毒的复制[34,96]。
5. 凝血调节剂[20,24,34,35,86]:凝血调节剂已成功用于治疗埃博拉病毒感染[86]。这些治疗药物似乎通过降低凝血功能、病毒滴度和炎症细胞因子[24]起作用。在这组药物中，重组线虫抗凝蛋白C2[10,25,34,87]被证实通过阻断凝血因子via /组织因子途径起作用[20,25,34,87]。该药物对ZEBO Vin非人类灵长类动物[14]的治疗效果显示为33%。此外，我们可以在该药物组中引入重组人活化蛋白C[10,14,19,25,87]，该药物组获准用于治疗死亡风险高的人类严重败血症[19,87]。尽管研究已经强有力地揭示了组织因子的表达或从受感染的单核细胞或巨噬细胞的释放是血管凝血障碍的关键因素埃博拉病毒感染，多种因素导致凝血不规律。因此，多种凝血调节剂的联合治疗可能是治疗的最佳方法埃博拉病毒感染[19]。
6. 甘露糖结合凝集素治疗[86]:循环的甘露糖结合凝集素是宿主抵御多种病原体的第一线。它优先识别糖基化病毒，如埃博拉病毒,马尔堡病毒，并介导补体依赖的病毒中和。Michelowet al .,大剂量重组人甘露糖结合凝集素治疗EHF的疗效。似乎该制剂在疾病病程早期通过增加B淋巴细胞和CD11b1粒细胞计数，下调肝内促炎介质(IL-1b和il -17)和Th2细胞因子(IL-5、IL-10和IL-13)起作用，并抑制病毒复制[86]。
7. 融合抑制剂[34]:靶向病毒糖蛋白组织蛋白酶L切割的化疗药物可随后抑制病毒与宿主细胞膜[10]的融合。
8. 萌芽抑制剂[34]:The埃博拉病毒发芽是由VP40中的两个基序介导的。芽出抑制剂在治疗的疗效埃博拉病毒感染需要更广泛的研究。
9. 吡嗪碳酰亚胺衍生物T-705 (favipiravir)[10,32,37,94]: 2002年首次作为流感病毒复制的抑制剂引入。它被宿主酶转化为t -705-核呋喃基-50-三磷酸，作为核苷酸类似物。Favipiravir选择性地抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，或在并入病毒RNA时引起致命突变。Oestereichet al .,已经在动物模型中显示了favipiravir对ZEBOV晚期感染的疗效。他们发现这种药物减少了病毒血症，改善了疾病的临床和生化体征，并防止了致命结果[37]。
10. 针对埃博拉病毒VP35和VP40[10]:数据显示埃博拉病毒VP35蛋白是I型IFN (IFN-α/β)拮抗剂。看来，I型IFN反应是一个关键的决定因素埃博拉病毒致病性[32]。VP40是病毒粒子中发现的最丰富的蛋白质，它调节宿主质膜的出芽和出口[99]。
11. 离子通道抑制剂[27]:胺碘酮是这类药物中的佼佼者。它是一种多离子通道抑制剂，是一种抗心律失常剂。格林et al .,已经证明胺碘酮作为丝状病毒细胞进入的一种有效和特异性抑制剂。在这项研究中，类似的结果也出现在无人机达隆和维拉帕米上。这些药物抑制病毒进入细胞的确切机制尚不清楚。胺碘酮似乎作用于宿主细胞而不是进入的病毒[27]。
12. 雌激素受体调节剂[37,77]:雌激素受体调节剂克罗米芬可有效治疗EHF干扰病毒进入尼曼-皮克C1的作用[77]。
13. 血红素加氧酶-1诱导剂[11]:血红素加氧酶-1是一种酶，催化血红素降解为一氧化碳、胆绿素和游离铁的速率限制步骤。研究表明，血红素氧合酶-1诱导物如钴原卟啉具有抗炎、抗氧化和抗病毒作用。它们保护组织和器官免受多种应激，包括感染性休克、病毒诱导的氧化损伤和出血性缺氧。Hill-Batorskiet al .,结果表明，原卟啉钴在感染前和感染后均能显著抑制埃博拉病毒通过诱导血红素氧合酶-1[11]的转录和复制。
14. IFNs [20,34,37,70]: The埃博拉病毒可通过拮抗IFN I反应来抑制早期宿主免疫反应。研究表明，表达一致的人IFN- α的重组人腺病毒血清型5病毒对治疗这种感染[25]是有益的。
15. 西瑞斯蜘蛛[100]:一种由西瑞斯蜘蛛制成的药物可能对EHF有效[100]。
16. 新化合物如figi -103, figi -104, figi -106, dUY11和LJ-001[10]

在感染后不久使用这些药物时，大多数会显示出保护作用;它们在感染后2天的时间窗口内没有治疗效果。最近的研究表明，单克隆抗体与腺病毒载体的IFN- α结合可以将治疗窗口期延长到暴露后3天[25,37]。

综上所述，由于EHF没有完全有效的治疗方法，主要的控制策略是基于积极的接触者追踪和在专门隔离病房隔离疑似病例[7,32]。

为了获得更好的治疗效果，在EHF患者的临床管理中，并发症的支持性护理与这些实验性治疗方案相结合[4,9,35,95]。应特别注意维持水合作用、循环容量[9,35]、电解质平衡[14]、血压和补充氧气[9]。应适当处理器官衰竭[14,32,35]。

出现低血压和休克的患者很难处理，因为静脉输液很容易演变成肺水肿。出血的处理是有争议的;没有弥散性血管内凝血证据的轻度出血不应治疗。弥散性血管内凝血应通过更换凝血因子和血小板[9]进行预防性治疗。积极使用止吐剂、止泻剂和补液液以减少大量胃肠道损失[35,91]。止痛剂、退烧药、镇定剂和抗精神病药应按需服用。

版权所有OAT。版权所有

为了提高我们对这种病毒感染的临床过程的了解，定期记录脉搏、血压、液体摄入量和排尿量，并仔细记录是必不可少的。这些数据有助于评估这种治疗方法的效益[16]。

在EHF病例中，服用阿司匹林、非甾体抗炎药、抗凝治疗和类固醇是禁忌。为了避免创伤和传播风险，注射、导管和非肠道干预必须尽量减少[9,35]。

疫苗接种

尽管针对EHF[10]推出了各种预防和治疗疫苗，但目前没有一种疫苗被批准用于人类[37]。在预防性接种中，也称为主动免疫、减毒活疫苗、灭活疫苗或灭活疫苗和亚单位疫苗。由于逆转的可能性，减毒活疫苗似乎不适用于埃博拉病毒[10,14]。然而，基于水泡性口炎病毒和人副流感病毒[14]等低毒力病毒系统的背景下，埃博拉病毒减毒活重组疫苗载体已经被开发出来。基于水泡性口炎病毒的重组疫苗在EHF(包括预防和暴露后治疗情况)中均有疗效[14,21]。由于树突状细胞分泌IFN I增多，以及特异性B和T细胞免疫应答[25]，这些疫苗迅速引起强大的宿主先天免疫应答。

关于疾病暴发的散发性质和伦理问题，疫苗的早期开发已经在小鼠和豚鼠模型上进行[6,18,39]。考虑到埃博拉病毒在啮齿类动物中不能重现在人类病例中所见的广泛弥散性血管内凝血，因此这些模型不一定能预测疫苗在人类中的有效性。非人类灵长类动物是人类首选的动物模型埃博拉病毒感染是因为它们的免疫系统与人类的[18]相似。它们是唯一被这种病毒致命感染的动物，其病理结果与人类相近[39]。

基于dna的疫苗[42,101]和基于蛋白质的疫苗是安全的，但往往缺乏所需的免疫原性，以长期保护埃博拉病毒[42]。DNA疫苗需要强化疫苗以获得更大的保护性免疫[101]。为了加强蛋白质疫苗的功效，佐剂是必需的。后一种制剂是增加免疫原性而不引起有害的非特异性免疫激活的化合物。铝基化合物、一种配制的单磷脂类a和toll样受体激动剂被用作人类疫苗[42]的佐剂。

的埃博拉病毒含有病毒基质蛋白VP40和糖蛋白的类粒子疫苗对埃博拉病毒和马尔堡病毒病[42]非常有效。

由于感染在去年9月过度传播，一家制药公司开始在一组成年人中进行预防EHF疫苗的实验研究[102]。

治疗性疫苗接种，即所谓的被动免疫，在感染后进行[10][10,86]。在这种免疫中，接种的抗体要么来自动物[10,14]，要么来自感染后存活的患者的血清/免疫球蛋白[10,14,27]。研究表明，治疗性疫苗治疗埃博拉病毒-被感染的非人灵长类动物在感染后以抗原特异性的方式提供部分保护[24]。

预后

EHF的严重结局归因于疾病过程中出现的快速不受控制的病毒复制、宿主免疫抑制和血管功能障碍。研究表明，脾、肝、血、淋巴结等大部分器官参与了本病的发病过程。此外，从人类和非人类灵长类动物的致命病例中收集的数据表明埃博拉病毒感染引发强烈的炎症反应，导致疾病进展[6]。在这种感染中，大量的血管内凋亡和与缺乏特异性IgG和几乎检测不到的IgM相关的体液反应受损与致命结局相关[85]。

在EHF病程中，高水平病毒血症与预后不良[31]相关。在本病中，激活促炎细胞因子和趋化因子，包括ifn、ILs、单核细胞趋化蛋白1、TNF-α和活性氧，导致免疫、血管和凝血系统失调，造成多器官衰竭和休克[6]。这些发现与致命结果相关[6,31]。此外，血清转氨酶、铁蛋白、血栓调节蛋白、组织纤溶酶原激活物、d -二聚体、一氧化氮、巨噬细胞集落刺激因子、单核细胞趋化蛋白1、血尿素氮、肌酐、白蛋白水平与致死性预后[31]有相关性。

特别脆弱的患者群体包括5岁以下儿童、老年人和孕妇。妊娠中期或晚期的妇女流产的风险较高[14,91]。

研究表明，人类白细胞抗原B67 (HLA-B67)、HLA-B15和显著的CD8淋巴减少与致命结局相关，而HLA-B7和HLA-B14与非致命结局[31]相关。

在没有特别批准的治疗方法的情况下，EHF的管理很大程度上局限于支持性护理和实验性治疗方案[27]。考虑到炎症反应在疾病进展中的关键作用，似乎早期控制这些反应可以导致[6]的恢复。

在资源匮乏的环境中，它的死亡率很高，即使在最好的护理情况下，治疗也是一个巨大的挑战[27]。尽管这种感染不一定会导致死亡，但由于尚未引入可靠和成功的治疗或免疫，致死率很高[100]。存活的患者通常在症状出现后6至11天开始改善[92]。

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