抽象的
主动脉根动脉瘤是马凡氏综合征的一个特征,是马凡氏综合征自然史中最常见的死亡原因。主动脉根部置换术于20世纪60年代引入,在随后的30年里不断发展,极大地改善了马凡氏综合征患者的预后。2004年,一种完全不同的方法被引入。不是手术切除纤维蛋白缺乏的主动脉,用纤维管移植代替,而是根据个人主动脉根的形状和大小定制的外部支持,为手术做准备。手术时,它位于主动脉周围,近端延伸至主室交界处,远端延伸至头臂动脉的起点以外。该手术目前已完成65例以上,多为马凡氏综合征,随访270例/年。网眼柔软、柔韧、多孔。从组织学上看,网状结构与穿过其间隙的胶原纤维结合在主动脉外膜中,形成一个坚固的复合新主动脉,而不牺牲自然的血液/内皮界面,并维持主动脉瓣在Valsalva窦内的自然支持。在这篇文章中,我们集中在学科之间的合作,这使得该方法的发展和进一步的研究。本阶段的所有结论都是试探性的,因为随访时间不够长,不能完全确定结果。 At present the best indication for PEARS is early in the progression of the root aneurysm when it offers conservation of the aortic valve and the blood/endothelial interface with the hope of indefinitely minimising the hazards of the aortic root.
关键字
主动脉根动脉瘤,马凡氏综合征,外部支持
临床问题
“MFS的心血管病理特征表现为主动脉根部严重扩张,这通常会导致动脉瘤、主动脉瓣返流,并增加剥离、破裂和死亡的风险;因此,这是影响MFS[1]患者的一切罪恶的根源。
来自美国专门主动疾病的领先外科医生之一的剧烈摘要是对这个问题的公平介绍。
'自然历史'
马凡氏症患者的预期寿命由于主动脉夹层的可能性而严重降低。这项具有里程碑意义的研究来自美国巴尔的摩的约翰霍普金斯大学,它仍然是我们对该病自然史的最好估计。在他们的数据集中有257名马凡氏综合征患者。一半的男性在将近30岁时死亡,女性的平均死亡年龄大约在10年后。平均死亡年龄为32岁,已知死因绝大多数是主动脉根部剥离造成的。对自然历史进行更复杂的研究是不可能的,因为现在,在第一次怀疑马凡氏综合征时,主动脉根部可以通过超声心动图进行无创测量。这在约翰霍普金斯大学的作者们积累数据的时候是做梦也想不到的。然而,没有理由重新审视它:他们的主要证据是无可争议的(图1)。
图1.计算断层扫描图像和解释性外科医生在患者中,患有典型的Marfan综合征的患者的主动脉扫描术,来自众多受影响的成员。剖析已经停止流动到左肾的流动不起作用。解剖被证明是致命的。
马凡综合征患者仍然死于主动脉夹层,其中许多死亡现在应该是可以避免的(图1和2)。潜在的问题是纤颤蛋白-1的缺乏,它既是一种结构蛋白,也是转化生长因子β (TGF-β)信号通路的调节器。旨在稳定马凡氏综合征纤颤蛋白缺陷主动脉的医疗临床试验到目前为止未能显示出基于小鼠[3]实验所希望的临床效益。毫无疑问,防止主动脉根部剥离的手术目前仍然是马凡氏综合征患者预期寿命大幅增加的最大原因,这些患者的平均寿命有望达到70岁。在基因决定的纤维蛋白缺乏这一核心问题得到解决之前,预防性手术是治疗的主要手段,使他们的平均预期寿命从不足40年增加到70年以上(图2)。
图2..心脏磁共振图像为典型的a型剥离。
第一个修复
Bentall从1968年的案例报告普遍接受为“先验主动脉和主动脉瓣的第一复合材料更换[4]。手术替代动脉瘤的升序是动脉瘤的主动脉是一个相当大的挑战,而当已经完成,近端吻合术对冠状动脉孔的远端[5]。已经有案件替代动脉瘤主动脉和阀门,但仍将缬沙拉的鼻窦成为主动脉中最脆弱的部分,仍然存在危险。将主动脉和阀门更换在一起并重新连接冠状动脉是Bentall的突破。
达到“现代Bentall”的迭代改进
在本都公司发表论文后,根管置换逐渐成为一项具有挑战性的业务。四年后,也就是1972年,约翰斯·霍普金斯大学的论文中并没有提到这种手术直到20世纪80年代,这种手术只在相对较少的中心进行而且只有在主动脉处于危险状态时才会进行。第一个梨操作是在2004年,而已经有60多个操作也已经通过了被十二年后在最近出版来自约翰霍普金斯[6],而阀抽出根替代已经成为更频繁地执行操作,而不是现代本陶。外科医生不愿意进行新的、有潜在危险的手术是可以理解的,但我们知道,在一个风险厌恶的社会中,如果外科医生被阻止冒险,就会给病人带来风险[7]。
在本文中,我们反映了达成的综合研究工作,以达到目前主动脉根手术的点[8]。原始Bentall操作的不希望的方面逐步克服。原始管移植物必须终止;连续引进胶原蛋白和明胶密封移植物克服了这个问题。外科医生最初不得不将阀门缝成管,但后来的制造商提供了工厂制造阀门导管的外科医生。冠状动脉吻合术是一段时间的运作的脚跟。ostia最初是缝线恩进入管移植物和围绕移植物包裹的主动脉,但泄漏和伪肿瘤形成是熟悉的问题。通过手术技巧和实践一种按钮技术,其中冠状冠状动脉直接吻合到管移植物,在很大程度上克服了那些问题。
阀门备件根替代品
下一个伟大的步骤是保留瓣膜的根替换。一些外科医生担心,瓣膜小叶也可能与退行性疾病有关。Yacoub[9]和David[10]分别开发了保留瓣膜的手术版本,证明瓣膜小叶是耐用的。当他们失败时,问题并不是传单组织的失败。更常见的是根部的持续扩张或与根部结构和主动脉瓣支持有关的其他因素。时间证明,在这两种方法中,大卫的方法不太容易出现这种模式的失败,现在普遍受到青睐。
有机会保护患者的主动脉瓣,避免终身抗凝抗凝,在主动脉根动脉瘤形成的进展中提前进行干预,而阀门可以更加预见并成功地保守。解剖的风险与主动脉的大小以及其大小的变化率有关。在建议手术方面,考虑到其他因素,如主动脉瓣反流或不祥的家庭历史,这将提示早期干预。随着根本替代的风险逐步进行,患者甚至相对小动脉瘤患者患有患者的阈值大小的阈值大小逐渐减少[11]。1993年,建议在马法综合征中推荐根替代的阈值为5.5厘米[12]。到2000年,欧洲和美国的达成50厘米,现在推荐4.5厘米[13,14]。然而,这仍然是主要的手术,存在围攻和持续的风险。瓣膜备件手术的最大问题是后来的主动脉瓣膜反射的进展,导致进一步的手术,每十年的速度约为13%。另一方面,用机械阀的根替代与每十年的7%血栓栓塞风险相关[15]。
一种新的思维方式
研究和开发的本作者(TG)和工程师中的一个面临复合主动脉根移植和随后的终生长华草抗凝固。它实际上是害怕永久性反凝聚,让他思考另一种方式[16]。他与手术的需求进行了调整,但看不到为什么他的主动脉和工作阀必须被移除。他的问题是为什么不使用现代设计和原型制造方法来创造外部支持?
在“第一个中的”操作之前的研究CAD建模和快速原型
对于每个患者,从MRI或CT图像中获得的测量数据都使用专用的计算机辅助设计(CAD)程序进行处理,该程序专门为升主动脉建模而设计,以生成每个患者的主动脉[17]的三维重建。最初使用MRI是因为我们预计需要对主动脉根进行重复成像以监测其形状和大小。后来我们越来越多地使用CT(图3)。
图3..在屏幕上显示的计算机辅助设计(CAD)模型。肺动脉的口已经标记出来了。从左看,右冠状动脉位于主动脉的前部,左冠状动脉口位于后方。在这个术语中,“左”是因为动脉主要供应“左”心室,而“左”心室的命名更多是出于生理上的左/右心脏惯例,而不是因为它是向左的。
在综合医学研究的背景下,一个重要的教训是,医学从根本上打破了显示图像的惯例。平面图和建筑师的图纸总是设置好了,这样观点就在上面。即使对屋顶工人来说也是如此。心脏最早的图像是胸部x光片上的轮廓。这些图像看起来就像面对着病人,而医生的左边是病人的右边,与她面前的病人的图像相匹配。由于常规的“解剖位置”,当横断面图像可用时,脊柱是向下的,这是合适的,因为图像是患者仰卧。一种惯例是,他们也会被视为病人的右手在医生的左手。这有一个结果,横断面图像被视为从下面相反到其他计划意见。第一个重建被带到临床医生进行评论(TT)。主动脉被视为计算机屏幕上的三维重建。对工程师特别重要的是确认冠状动脉附着物的正确选址。顺时针旋转图像和逆时针屏幕上的图像没有意义。突然突然解释了。工程师已经重建了计划视图惯例中的图像,旨在从上面看起来好像,因此创建了主动脉的垂直镜像[18]。这导致了一个重要而广泛的课程。在综合性研究中,无论是理所当然的一切,什么都不是,我们花时间互相解释和倾听,特别尊重纪律特定的命名,测量和嵌入的公约。据说是一项未能认识到不同的测量惯例,导致1999年的美国宇航局1.25亿马斯气候轨道计的崩溃。
化学性质和生物界面问题
从聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)良好的血管移植物已经超过五十年。它具有良好的生物相容性。它是在手术中使用的各种织物/纺织品。熟悉的血管移植物是在低孔隙织物上制造的,使得在肝素逆转时恢复凝固性时,间隙将迅速密封。如果它们有一些壁刚度,它也是有用的,因此它们将遵循具有扭曲趋势的曲线。然而,这产生了具有磨削边缘的僵硬材料。设计了“包装”的手段的外科医生使用这些材料手掌,并且是使用的这些血管移植织物[19-21](图4)。
图4..完成的升主动脉置换。1985.
以这种方式使用血管移植物的一个缺点,一再引起我们的注意力,是报告了包裹的“迁移”的情况[22]。随着物料移位其磨蚀边缘可以损伤细腻的结构,特别是附近的冠状动脉。对于主动脉的外部支撑纺织品所需的宏观物理性质与传统的刚性,编织移植物显着不同。
用于外部支撑的织物,(ExoVasc®梨植入物,埃斯特朗特有限公司,英国Tewkesbury,同时采用相同的聚合物和类似的生物相容性,致密。它非常柔软,没有边缘。它也是多孔的,间隙为0.7毫米。如果用来取代动脉墙,因为患者在几分钟内渗入死亡,但梨在梨操作中不需要肝脏,这将是致命的。血液仍然包含在患者自己的主动脉壁内,其健康和正常内皮,提供与血液的良好的界面(图5-8)。
图5。形状由刚性前者提供。网眼本身是柔软的,柔韧的,并且没有刚度或硬边,可以在前者的范围内看到。一旦网状位于主动脉,就释放前部的接缝并重新缝合。
图6。这是解剖器通过左冠状动脉近端时的紧张时刻。
图7..在纵缝处做一个切口,但是冠状动脉的开口是星号形状的,因此冠状动脉没有直接的边缘。
图8。图中显示了补片相对于头臂动脉(BCA)和左右冠状动脉(RCA, LCA)的最终位置以及主室连接处的系绳缝线。系绳是一个临时措施,因为烧瓶形状的性质的网和根将导致它保持其位置,它成为粘附和最终合并。
首先在男人
24日TH.2004年5月,第一个操作进行,第一个接收者是发明人自己[23]。虽然具有经验的改进,但该操作经过仔细制定,并且没有修改该方法的基本特征。外部支撑到其前者上的操作表,这是患者自己的主动脉的精确模型,可以在视觉上确认取向(图5)。细直角钳可用于解剖冠状动脉(图6)。动脉压的控制至关重要,特别是当主动脉和右心室流出道之间的解剖。在仔细确认取向后,冠状动脉的开口在支撑网格中进行(图7)。它们以星号的形式制成,使得在冠状动脉中没有一个边缘撞击,但舌片可以延伸到其外表面上,以通过愈合过程将其拴住的机会。打开纵向接缝并沿非冠状窦延伸的纵向接缝。制造从轴向接缝到冠状动脉开口的横向延伸部。由此产生的网状材料的舌片通过近端(下面)通过冠状动脉和延伸到冠状动脉孔的网格中的切口缝合。 The lower margin of the support is secured to the aorta-ventricular junction. The anterior seam is sutured. With the arterial pressure low, the mesh is loose around the aorta but as the pressure is allowed to normalise the aorta expands and puts the supporting mesh under tension (Figure 8).
1后的研究英石在人
第一个操作是在发明者。为什么不是动物?事实上,在将手术应用于人类之前,先在动物身上进行演练是不寻常的,尽管这可能是公众的看法。更多的时候,第一次尝试是在人类身上,就像这里,如果操作看起来值得进行,这就促使动物实验来解决生物学问题。这可能令人惊讶,但事实往往如此
生物融合
此宠物面料有经验,但标题中的“Girdly”这个词出现了[24]。这击败了我们的搜索。我们在原始标题中将“夹克”放在原来的标题[23]中,随后的报告已经使用了“袖子”[25]和“胸花”[26]。我们现在认为最好避免棘手和神秘的标题;他们可能会击败索引并寻找没有人的优势。Cohen等人的“Girdling”纸张应该在发展阶段已知,但没有,我们不得不发现潜力为自己注册。Cohen等人在其论文中提出了一种组织学形象,显示在具有胶原蛋白的天气质复发素内的网眼(图9)。
图9。用滤网袖子后五个月的颈动脉的天狼星红染色。它显示了一种完整的血管结构,其具有密集的网状材料,其周围具有纤维化反应。
Leuven的同事在绵羊中进行了一系列生存实验,以解决我们对外部支持的安全性的不确定性及其对血管壁的组织学的影响。生长绵羊的颈动脉封闭在我们的支持网格的袖子中。4-6个月后,断开动脉。动脉壁的总厚度增加(图9)[27]。这与Neri等人的报告相反,其中常规编织移植物的增强的主动脉壁具有极薄的主动脉的萎缩[28]。支持的颈动脉的组织学评估表现出与强烈纤维化反应相关的复发瘤中网状物的密集掺入。与正常动脉组织相比,将其在负载链段的最大拉伸强度的显着增加中反映出来[27]。本身将防止主动脉破裂,因为当壁应力超过主动脉壁的拉伸强度时发生这种情况。在十年(2004年至2014年)(图10和11)之后,在第一个患者的MRI图像中,主动脉墙的厚度的整体增加是可辨别的。
图10..在进行第一梨操作之后,在进行第一款患者(TG)的心脏磁共振(CMR)图像。
尸检结果
只有一名患者已经死于网状物,提供了我们唯一的机会,了解网格在人类Marfan主动脉的行为方式。这证实了先前的观察结果,胶原纤维已经生长在网眼(以及螺纹/纱线中的纤维之间)和外部制成紧密集成的新主动脉壁[29]。这就像我们在羊中看到的那样,正如我们希望的那样,也许是预期的。没有预期,并且显着的是似乎患媒体的治愈。来自拱门的主动脉的组织学部分超越载体,表明内侧变性的特征外观。更近似地,其中一个人预期的组织学更差,具有更加退行性的变化,事实上就组织学外观实际上是正常的。最可能的解释是主动脉培养基的退化愈合。虽然我们感到惊讶地看到它,但反射反射试图和测试的手段让胶原蛋白在其他地方愈合是拼写它。这就是撕裂肌腱的治疗方式。我们首次见证了对主动脉夹在裂缝的有益影响吗? (Figure 11).
关于保持鼻窦和瓣膜的原则证明
我们研究了在2004年至2007年的前十名患者中严格进行了前瞻性研究中的外部支持的效果。所有患者在没有并发症的情况下患有手术,并完成了至少一年的后续行动。梨子之前和之后的MRI图像用于测量37个未手术Marfan患者的重复图像中,以允许评估观察室内测量重现性。所有94个图像都以随机序列呈现给放射科医生不知道研究问题。测量由逐个和以固定间隔采取的磁共振成像研究的主动脉瓣膜尖瓣闭合水平进行测量。术前测量与手术后至少一年的最大差异。在十个患者中的八个患者中,最大的观察到的变化是主动脉根直径的显着降低。在每种情况下实现了这种手术的主要目标,加强了升压主动脉,同时留下天然主动脉瓣完整并保存血液/内皮界面(图11)。
主动脉的形态没有改变,没有瓣膜恶化的情况发生。主动脉根的尺寸一般较小。这是因为在手术条件下,主动脉张力较小,补片的闭合使其保持在一个略小的尺寸,这是一个无意但受欢迎的效果。
进行随机试验前的比较方法
我们准备将梨归功于随机对照审判,并在杂志文章和会议上提出这一点[30,31]。这将需要时间,所以首先通过使用可用数据进行匹配的研究开始。与主动脉根替代相比,我们的假设是梨减少了护理的负担。
通过在同一时间框架中具有主动脉根替代的患者中,通过最小化[32]通过最小化[32]来构建与具有新介入的患者的相似年龄,主动脉尺寸和主动脉瓣功能的匹配的比较组。前20例患者16-58岁,具有40-54毫米的主动脉根直径,与20名患者进行外部载体手术,18-63岁和38-58毫米的主动脉根直径,常规主动脉根替换,2004年5月至2009年12月。
比较总根替代和定制主动脉根支持手术,CARCIOPULMONY旁路(CPB)仅在第一个梨患者中使用20分钟,而无需134分钟(范围52-316分钟)。梨没有心肌缺血,但中位数为114分钟(41-250分钟),用于根替代。对梨很少需要的血液损失和血液产品使用具有类似的差异。
解析研究机会
主动脉壁应力MRI
对于支撑升主动脉是否可能将压力转移到主动脉的其他部分,有很多理论。批评人士很大程度上回避了一个事实,即试管移植已经实施了50年,而这并不是一个中心问题。然而,我们积累了大量的患者,并有机会通过磁共振成像来研究这个问题。本研究的目的是评估梨对主动脉根部收缩向下运动(主动脉壁应力的重要决定因素)、主动脉根部扩张和左心室(LV)的力学效应。
包括2004年至2012年在2004年至2012年之间有预防梨手术的27名Marfan患者的队列。在植入梨后50个月(IQR 26-72)后,随机,盲目地测量了在操作和最近的后续后的动态和最新的后续后的收缩压。主动脉根的收缩向下运动显着降低(预操作前12.6±3.6 mmvs.7.9±2.9 mm最新随访,P <0.00001)[33](图12和13)。
图12。在梨植物之前和之后的有限元模型(带有和没有主动脉根运动)的纵向应力分布
图13。梨子后和后期瞬时速度在Marfan患者处于峰收缩峰值和使用组合CMR成像和CFD建模获得的中期收缩减速度。
伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的工程学同事们进一步推进了这项工作。采用心血管磁共振(CMR)成像、有限元(FE)分析和计算流体动力学(CFD)相结合的方法研究了与梨相关的生物力学意义和血流动力学变化。我们从三个马凡病人的梨状动脉CMR图像中重建了患者特异性的主动脉几何形状。在有限元模型中,假设壁和pear材料是各向同性的、不可压缩的和线弹性的,并在所有边界处施加一个与患者脉冲压力相对应的静态载荷,并对其施加零位移约束。结果显示,在梨手术前,主动脉应力和位移峰值位于Valsalva鼻窦,但在梨手术后,它们转移到主动脉弓,在有支撑和无支撑的主动脉之间的界面。然而,在所有这些模型中发现的峰值应力都远远低于扩张的升主动脉的拉伸强度。在随后的研究中,主动脉根部的零位移约束被主动脉根部收缩向下运动所取代,显示梨显著降低了升主动脉的最大纵向应力(图12)。最大应力点和因此变化最大的点是在升主动脉的前几厘米,这是最可能发生主动脉夹层内膜撕裂的位置。
对于CFD模型,上游流动条件由相衬MR图像导出。CFD结果显示,梨状动脉前后的血流动力学定性模式相似,如图13所示,梨状动脉后主动脉的平均螺旋度血流指数分别为-10%、35%和20%。可以假设,与梨前主动脉相比,梨后主动脉壁的形态和功能改变导致了观察到的血流动力学参数的变化。有趣的是,所有数值都在报道的正常主动脉的范围内[34-36]。
监管问题
在外科手术中引入一项新技术现在受到了严格的监管尽管必须说它不像药品那样受到严格的监管。梨子试验最初是在皇家布朗普顿医院研究伦理委员会的审查下进行的,随后通过了英国NICE批准[37]系统下的健康技术批准。目前正在考虑通过一种名为“通过评估进行调试[38]”的机制在创新中心之外进行调试。
认知cul-de-sacs
这种综合研究的经验对思考我们如何重新思考问题具有指导意义。诺贝尔奖得主、科学家彼得·梅达沃(Peter Medawar)假设,恐龙是一种“最终产物”,可能被视为进化的死胡同。包括我们人类在内的哺乳动物并不是恐龙进一步进化的产物,而是向更早进化分支的倒退。坚持不懈地解决以前设计的问题并不总是能得到最终的解决方案。在Bentall手术中有很多反复的改变但是最根本的改变是保留主动脉瓣而不是替换主动脉瓣。大卫的手术已经是第六次了,虽然手术的临床效果很好,但偶尔也会有死亡和问题,早晚都有。
另一种选择是根据新技术所提供的机会重新定义问题。对马凡病人来说,重要的是最大化生命,最小化风险和恐惧。由梨提供的非烧蚀性组织保留溶液可能允许非常早期的低风险的先发制人的手术,保护许多马凡病人在早期的不稳定的生命阶段。在未来,患有其他类型主动脉疾病的患者也可能受益于这项技术(图14)。
图14。病人主动脉的一系列“复制品”显示形状和尺寸的变化
导致梨的激进的想法是不拆除,而是节省主动脉墙。这种直接避免了与血液/血管外界面相关的所有问题。它也大大降低了手术的大小。添加到这些中是相当显着的发现,这不仅导致了非常令人满意的新主动脉,而且还有观察到支持的主动脉介质能够愈合,尽管其纤维蛋白缺乏状态。最终能够定制,个性化或个性化(称为您将在患者中呼叫它)通过现代图像采集,操纵和从图像从图像到三维产品来实现。
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