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摘要

甲状腺癌是世界范围内的主要死亡原因之一。与甲状腺癌相关的风险因素有几个，如遗传、辐射暴露、体重和胰岛素抵抗。低分化和复发性转移性甲状腺癌细胞癌仍然是一个治疗挑战，因为它对化疗和放疗都有很强的抵抗力。免疫疗法可能在转移性甲状腺癌患者的治疗中发挥作用。在这篇文章中，我们讨论了甲状腺癌的潜在原因，病理生理学，目前可用的分子靶向治疗难治性转移性甲状腺癌和治疗的常见副作用。

关键字

甲状腺癌，靶向治疗，癌症治疗，免疫治疗，肿瘤靶向

缩写

ATC:间变性甲状腺癌，CEA:癌胚抗原，CSC:癌干细胞，CTL:细胞毒性t淋巴细胞，DTC:分化型甲状腺癌，EGFR:表皮生长因子受体，FTC:滤泡性甲状腺癌，MTC:甲状腺髓样癌，MAPK:丝裂原活化蛋白激酶，PI3K:磷脂酰肌醇-3-激酶，PTC:乳头状甲状腺癌，RTK:受体酪氨酸激酶，SEER:监测、流行病学和最终结果，SJS:Stevens-Johnson综合征，TEN:中毒性表皮坏死松解症，VEGFR:血管内皮生长因子受体

介绍/流行病学

甲状腺癌发生于甲状腺的滤泡细胞或旁滤泡细胞。甲状腺癌是世界范围内的主要死亡原因之一。监测、流行病学和最终结果(SEER)估计，2014年美国有62980例(47790例女性，15190例男性)新发病例和1890例(1060例女性，830例男性)死亡病例。根据甲状腺癌的患病率，估计2011年美国有566,708人患有甲状腺癌。甲状腺癌占美国所有癌症病例的3.8%。2004 - 2010年美国甲状腺癌的5年生存率为97.8%[1]。全世界年龄标准化发病率和死亡率的总体估计值分别为2.1%和0.5%。它包括不同类型的组织病理学和遗传特征。甲状腺癌发病率男女比例为3:1[3]。

病因/诱发因素

甲状腺癌是由于甲状腺细胞的异常生长继发于肿瘤抑制或启动基因的打开或关闭。

甲状腺癌的危险因素包括:

性别、年龄:甲状腺癌在女性中比男性更常见。甲状腺癌通常发生在女性40 - 50岁和男性60-70岁之间。

低碘饮食:低碘饮食:滤泡性甲状腺癌和乳头状甲状腺癌多见于饮食碘摄入量低的人群。

辐射暴露:辐射(核武器，放射性工厂，放射治疗)是甲状腺癌的一个被证实的危险因素。

其他风险因素:甲状腺结节，某些遗传综合征[4]，TSH水平，体重和胰岛素抵抗[5]。

甲状腺癌的种类

甲状腺癌有四种亚型，其中包括[6]:

• 滤泡性甲状腺癌(FTC):侵入血管结构是常见的，因此转移到其他组织
• 甲状腺乳头状癌(PTC):甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺癌类型。PTC的生长速度非常缓慢，通常只发生在甲状腺的一个叶。这种癌症经常扩散到颈部的淋巴结
• 甲状腺髓样癌(MTC):甲状腺髓样癌发生于甲状腺C细胞，该细胞产生降钙素激素。这种激素控制着血液中的钙含量。这种癌症只占所有甲状腺癌的4%。
• 间变性甲状腺癌(ATC):占所有甲状腺癌的2%。ATC是一种未分化癌，侵袭性强，难以治疗。

甲状腺间变性癌的发生是由于癌基因CTNNB1和抑癌基因TP53的改变。滤泡性甲状腺癌的发生是由于RAS癌基因的改变。甲状腺乳头状癌的发生是由于BRAF抑癌基因和RET/PTC癌基因的改变。甲状腺髓样癌的发生是由于RET基因的遗传突变。

大多数甲状腺癌表现为在体检中发现的无症状甲状腺结节或在诊断成像中偶然发现的甲状腺结节。甲状腺癌最常见的体征和症状是:颈部肿块，声音嘶哑加剧，吞咽和呼吸困难，淋巴结肿大，颈部和喉咙疼痛。

病理生理学和分子基础

在甲状腺癌的分子病理生理学中涉及到几种途径。RAS突变、BRAF突变、MAP激酶信号通路、PI3K/Akt信号通路、PAX8-PPARγ重排、p53失活和表观遗传调控是甲状腺癌发生的基本通路。

RAS突变:甲状腺癌中最重要的通路是RAS通路，它对甲状腺乳头状癌(PTC)的生长至关重要，也在滤泡性甲状腺癌(FTC)[7]中发挥作用。RAS基因有三种类型:N-RAS、K-RAS和H-RAS，这些基因产生21-kDa蛋白[8]。由于点突变导致RAS癌基因的激活也会影响外显子2中的GTPase结构域(密码子61)或外显子1中的GTPase结合结构域(密码子12或13)，从而使蛋白质保持激活形式[9]。有研究表明，RAS突变，特别发生在N-RAS的密码子61上[10,11]。

BRAF突变与MAP激酶信号通路:BRAF突变在肿瘤[12]中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活中起关键作用。RAF激酶有三种类型:A-Raf, B-Raf (BRAF)和C-Raf。在这些RAF激酶中，BRAF是MAPK通路[13]最有效的激活剂。这是在核苷酸T1799上添加18个核苷酸的结果[14-16]。因此，BRAF突变是甲状腺癌的分子标记物。BRAF通路似乎对(PTC)的生长至关重要，在(FTC)[17]中也起着额外的作用。

PI3K/Akt信号通路:零星甲状腺癌(FTC)和(ATC)[18]中已经报道了磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT信号通路内蛋白质的遗传修饰。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/Akt信号通路(PI3K通路)与MAP激酶通路相似，在肿瘤的生存、细胞生长增殖和形成中也起着至关重要的作用[19,20]。PI3Ks的I类由一个调节亚基的异二聚体组成，主要是p85和p110催化亚基。α型(PIK3CA)和β型(PIK3CB) p110亚基存在于所有组织中，而其他p110亚基存在于有限组织中。有三种主要类型的Akts: Akt-1, Akt-2和Akt-3[21]。这些Akt亚型在甲状腺癌细胞中大量存在。PIK3CA的扩增主要存在于ATC和FTC[22,23]。

PAX8-PPARγ重排:PAX8-PPARγ重排是一种染色体易位t(2:3)(q13;p25)，它促进甲状腺癌[24]的生长。配对盒基因8 (PAX-8)编码一种转录因子，这是甲状腺滤泡细胞系生长和甲状腺特异性基因表达在甲状腺癌[25]中所必需的。PAX8-PPARγ重排提示2q13上PAX8外显子7、8或9到3p25[26]上PPARγ外显子1的框内合成。PAX8-PPARγ重排也通过RAS突变[27]参与甲状腺癌的生长。

p53失活:肿瘤抑制基因(TP53)位于17号染色体上，在ATC和PDTC中常见。它可能是导致这些肿瘤分化丧失的原因。通过失活点突变(通常涉及外显子5-8)或删除导致额外突变、进行性基因组不稳定和恶性克隆的繁殖，p53肿瘤抑制基因的改变。它是癌症中最常见的遗传异常，通常作为晚期致瘤事件发生[28-30]。

表观遗传调控:表观遗传变化，如基因启动子CpG岛的DNA甲基化改变，在通常的甲状腺细胞功能中至关重要，如TSH受体和碘化钠转运体[31,32]。染色质的基本结构部分包含147 bp的DNA，包含四种必需组蛋白(H2A, H2B, H3和H4[33])的大约八聚体。不同的组蛋白修饰包括泛素化、磷酸化、乙酰化和甲基化，甲基化与DNA启动子甲基化作用以调节基因沉默[34](图1)。

图1所示。甲状腺癌[7]的多步机制

免疫治疗概述

靶向治疗可能为甲状腺髓样癌、放射性碘治疗无效的晚期病例和间变性甲状腺癌患者提供治疗选择。这些疗法不能根治肿瘤，但可以减缓肿瘤的进展。靶向药物治疗晚期甲状腺癌的成本效益尚未确定，因为这些药物太新了。靶向治疗通常比传统化疗更耐受性好，生物疗法最常见的副作用是腹泻疲劳、皮疹、心功能障碍、血栓和高血压，需要进行临床研究以确定最有可能从这些疗法中受益的患者。

目前甲状腺癌的免疫治疗方案分为以下几类:激酶抑制剂、单克隆抗体、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、疫苗治疗和癌细胞干性抑制剂。

激酶抑制剂

FDA批准的激酶抑制剂

索拉非尼:它是一种激酶抑制剂，可阻断RAF激酶，RAF激酶是控制细胞分裂和增殖的RAF/MEK/ERK信号通路的关键成分。此外，Sorafenib抑制VEGFR-2/ pdgfr - β信号级联，从而阻断肿瘤血管生成。索拉非尼用于治疗转移性或复发性、进展性、分化性甲状腺癌(DTC)，对放射性碘消融治疗难治。与紫杉烷、铂类化疗[35]合用禁忌。

体外与人血浆蛋白的结合率为99.5%。索拉非尼由CYP3A4代谢，7天内达到稳态血浆，半衰期25-48小时。心脏缺血患者不应使用索拉非尼。如有出血应停药。建议有生育潜力的女性不要怀孕，因为索拉非尼会伤害胎儿。对于皮肤毒性，如中毒性表皮坏死松解(TEN)和Stevens-Johnson综合征(SJS)，应停用Sorafenib。最常见的不良反应为出血、高血压和胃肠道。

Vandetanib:Vandetanib选择性抑制血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)的酪氨酸激酶活性，从而阻断vegf刺激的内皮细胞增殖、迁移，降低肿瘤血管通透性。这种药物还能阻断表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶活性，EGFR是一种受体酪氨酸激酶，介导肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成。它用于治疗症状性或进行性甲状腺髓样癌患者不能切除，局部进展，或转移疾病[36]。

凡德替尼的作用不受食物影响。Vandetanib与α1-acid-糖蛋白结合，体外蛋白结合率达90%。它通过CYP3A4代谢，半衰期为21天。

最常见的不良反应是胃肠道反应。长QT综合征、低钙血症、低镁血症和低钾血症患者不应使用Vandetanib。凡德替尼对于皮肤毒性应停用。有生育潜力的女性应该被建议不要怀孕，这会伤害胎儿。缺血性脑血管疾病患者应停用Vandetanib。

Cabozantinib:一种具有潜在抗肿瘤活性的小分子受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。Cabozantinib强烈结合并抑制几种rtk，这些rtk通常在多种癌细胞类型中过表达，包括肝细胞生长因子受体(MET)、RET(转染时重排)、血管内皮生长因子受体1型(VEGFR-1)、2型(VEGFR-2)和3型(VEGFR-3)、肥大/干细胞生长因子(KIT)、fms样酪氨酸激酶3 (FLT-3)、TIE-2 (TEK酪氨酸激酶，内皮)、原肌凝蛋白相关激酶B (TRKB)和AXL。这可能会抑制肿瘤生长和血管生成，最终导致肿瘤消退。它用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌患者[37]。

与人血浆蛋白的结合率为99.7%，15天内达到稳态。它通过CYP3A4代谢。最常见的不良反应是胃肠道反应。Cabozantinib不应用于严重出血的患者。脑梗死、心肌梗死或动脉血栓栓子患者应停用Cabozantinib

Lenvatinib:一种合成的，口服的血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2，也称为KDR/FLK-1)酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。甲磺酸Lenvatinib阻断VEGF激活VEGFR2，抑制VEGF受体信号转导通路，降低血管内皮细胞迁移和增殖，血管内皮细胞凋亡[38]。

Lenvima (lenvatinib)用于治疗进展性分化型甲状腺癌(DTC)患者，尽管接受了放射性碘治疗，但疾病仍在进展(放射性碘难治性疾病)。

有一些激酶抑制剂目前还没有被FDA批准用于治疗甲状腺癌。然而，如表1所示，许多激酶抑制剂正在进行I期、II期和III期临床试验。

表1。非fda批准的激酶抑制剂药物[39-49]

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	目标
Dabrafenib	NCT01723202	二期	随机、开放标签、疗效研究	BRAF
Vemurafenib	NCT02145143	二期	安全性/有效性研究，开放标签	BRAF
Selumetinib	NCT01843062	第三阶段	安全性研究，双盲	MAPK/ERK kinas, MEK
Ponatinib	NCT01838642	二期	非随机、开放标签、疗效研究	bcr - abl, T315I
舒尼替	NCT01396408	二期	非随机、开放标签、安全性/有效性研究	VEGFR2, PDGFRb
E7080	NCT01728623	二期	开放标签，安全性/有效性研究	VEGFR2
Nintedanib	NCT01788982	二期	安全性/有效性研究，双盲	Vegfr, pdgfr, FGFR
Pazopanib	NCT01813136	二期	随机、开放标签、疗效研究	VEGFR)-1， -2和-3,c-kit, PDGFR
Crizotinib	NCT02034981	二期	开放标签，疗效研究	c-Met
Trametinib	NCT02152995	二期	开放标签，疗效研究	MEK 1和2
Ceritinib	NCT02289144	二期	开放标签，安全性/有效性研究	碱性激酶

单克隆抗体(mAb)

目前FDA还没有批准用于治疗甲状腺癌的单克隆抗体。但是，表2给出了I- III期临床试验中的单抗。

表2。非fda批准的单抗药物[50]

马伯	临床试验标识号	阶段	研究设计	目标
贝伐单抗	NCT00804830	二期	非随机、开放标签、疗效研究	VEGF

贝伐单抗:一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的重组人源单克隆抗体，VEGF是一种促血管生成的细胞因子。贝伐单抗与VEGF结合，抑制VEGF受体结合，从而阻止肿瘤血管的生长和维持。

mTOR

很少有mTOR抑制剂在I-III期进行临床试验，如表3所示。

表3:非fda批准的mTOR药物[51,52]

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	目标
Everolimus	NCT01270321	二期	随机、开放标签、疗效研究	mTOR
MLN0128	NCT02244463	二期	开放标签，疗效研究	mTOR

Everolimus:它是天然大环内酯西罗莫司的衍生物，具有抗血管生成和免疫抑制特性。它与FKBP-12结合产生免疫抑制复合物并抑制mTOR的激活。依维莫司是mTOR途径的口服生物可利用抑制剂。依维莫司对癌细胞的作用包括降低癌细胞的生长和增殖以及抑制蛋白质翻译和VEGF的产生。

MLN0128:raptor-mTOR (TOR复合体1或TORC1)和rictor-mTOR (TOR复合体2或TORC2)的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。TORC1/2抑制剂MLN0128结合并抑制mTOR的TORC1和TORC2复合物，可能导致肿瘤细胞凋亡，降低肿瘤细胞增殖。TORC1和2在一些肿瘤中上调，并在PI3K/Akt/mTOR信号通路中发挥重要作用，而PI3K/Akt/mTOR信号通路在人类癌症中经常失调。

疫苗

目前FDA还没有批准用于甲状腺癌的疫苗。然而，表4给出了I- III期临床试验中的vaccie。

表4。非fda批准的疫苗[53]

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	目标
gi - 6207	NCT01856920	第一阶段	随机、开放标签、安全性/有效性研究	细胞毒性t淋巴细胞

gi - 6207:一种完整的，热杀的，重组酿酒酵母为基础的疫苗，转基因表达癌胚抗原(CEA)肽610D，具有潜在的免疫刺激和抗肿瘤活性。重组酿酒酵母- cea (610D)疫苗GI-6207可刺激宿主细胞毒性t淋巴细胞(CTL)对表达cea的肿瘤细胞产生反应，从而导致肿瘤细胞溶解。CEA是一种肿瘤相关抗原，在多种人类癌细胞上过表达，包括结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌细胞。CEA 610D编码9个氨基酸(605-613)，其中天门冬氨酸在610位(610D)取代了天冬酰胺，以加强对表达CEA的肿瘤细胞的CTL反应的诱导。

癌细胞干抑制剂

因此，发现对抗复发和转移的治疗方法对于推进癌症医学是极其重要的。恶性肿瘤细胞，称为癌症干细胞或高干性癌细胞，已经从各种肿瘤类型的患者中分离出来，并被发现是高度恶性的，致瘤性的，对化疗有耐药性。癌症干性抑制剂在异种移植的人类癌症中有效地阻止癌症复发和转移，提示靶向癌症干性作为开发下一代癌症治疗方法来抑制癌症复发和转移[54]。

BBI608:它是一种具有潜在抗肿瘤活性的癌细胞干性抑制剂。尽管确切的靶点尚未完全阐明，但BBI608似乎靶向并抑制与癌细胞干性有关的多种途径。这可能最终抑制癌症干细胞(CSC)的生长，以及异质癌细胞的生长。CSCs是一种自我复制的细胞，能够分化成不同种类的癌细胞，似乎是恶性生长、复发和对常规化疗耐药的原因(表5)。

表5所示。非fda批准药物[55]

药物	临床试验标识号	阶段	研究设计	目标
BBI608	NCT01325441	阶段I / II	非随机、开放标签、安全性/有效性研究	CSC

结论

甲状腺癌发病机制的最新发现对于开发新的、有效的治疗方法具有重要意义。目前已知的几种基因修饰集中在PI3K/AKT、RTK/RAS和BRAF/MAPK信号通路上，为新型治疗、预后和基于基因的策略的发展奠定了强大的基础。由于激酶抑制剂的发展，甲状腺癌的治疗有了显著的改变。靶向治疗与放疗或化疗的各种组合是否会提高晚期和难以治疗的甲状腺癌的有效率，目前尚未解决。

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