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摘要

运动皮质刺激为顽固性疼痛的治疗提供了另一种方法。光基因操作可以产生特定类型的细胞在光应用后的功能增益或丧失。这种先进的技术可用于运动皮层刺激产生环路特异性的神经调节和调节运动皮层的神经元活动，从而在临床上治疗疼痛。在这里，我们讨论光遗传学介导的运动皮质刺激的原理，并讨论其在慢性神经性疼痛治疗中的潜在应用。

介绍

运动皮质刺激(MCS)自1991年以来被用于治疗慢性神经性疼痛[1]。在不同的动物模型中，电刺激初级运动皮层可以抑制神经性疼痛[2-6]。在临床上，有报道使用有创电刺激或无创经颅磁刺激初级运动皮层来缓解顽固性慢性疼痛[7-11]。然而，MCS抗伤害作用的机制尚不清楚。此外，大脑的大部分区域包含若干种亚型的兴奋性和抑制性神经元。每一种细胞类型的激活或抑制都会产生不同的功能反应，但MCS，尽管在时间上是精确的，却会在大量组织中不加区别地影响细胞成分。理想的临床神经调节工具是在不影响正常神经回路的情况下，在选定的病理回路中恢复生理神经活动。

MCS-produced镇痛

以往的研究表明，刺激产生的镇痛是由包括导水管周围灰质(PAG)在内的中枢神经系统(CNS)的神经元调节介导的[12-14]。MCS通过调节中枢神经系统的神经元活动来发挥疼痛治疗作用。PAG可能是介导MCS抗刺激作用的候选物质之一。在一项人体正电子发射断层扫描研究中，MCS期间大脑血流量的增加出现在几个大脑区域，包括中脑[15]。此外，在PAG[16]中观察到MCS后脑血流量的长期增加。MCS后PAG[3]中fos阳性神经元数量增加。

多巴胺能信号在下行疼痛调节中的作用

单胺，包括血清素、去甲肾上腺素和多巴胺，通过它们不同的受体作用，对伤害性传入物释放的神经递质进行复杂的调节。这些单胺系统在下行疼痛调节[17]中起重要作用。根据所涉及的受体类型和降压神经化学信号[18]与局部神经化学信号之间的串扰，它们可发挥抗伤害性感受或促伤害性感受作用。单胺介导的脊上抑制性和兴奋性信号之间的整体平衡为自上而下的痛觉调节提供了基础。

在腹外侧PAG中，一组多巴胺能神经元投射到多个脑区，而部分多巴胺能神经元仅在PAG内存在局部投射[19,20]。通过操纵PAG中的多巴胺能神经元，可以调节感觉功能，特别是痛觉。向腹外侧PAG注射阿波吗啡(一种多巴胺受体激动剂)可引起强烈的镇痛作用，D2受体拮抗剂依替洛必特可抑制这种镇痛作用，而D1受体拮抗剂sch23390[21]不能抑制这种镇痛作用。然而，多巴胺配体注入PAG后，受体拮抗剂D1(而非D2)以剂量依赖的方式减弱阿片诱导的镇痛作用[22]。这些结果表明PAG多巴胺系统在疼痛调节中发挥重要作用，不同类型的多巴胺受体可能参与不同的疼痛信号。

mcs镇痛光遗传学机制分析

光遗传学是一种革命性的研究工具，它将特定波长的光的传递(opto)与光敏跨膜通道基因编码(遗传学)的引入相结合，使高度精确的空间和时间控制特定神经元群体[23]成为可能。光遗传神经调节已经证明了它的价值，为临床医生提供了当前临床工具的机制以及回路水平的疾病病理生理学的新见解。光遗传学在解开中枢神经系统的神经元回路方面具有独特的作用，它能使受限制的大脑区域内的离散神经元群体的功能获得或丧失可逆。这种最先进的技术可以通过过度表达特定细胞类型的光敏蛋白(视蛋白)来产生电路特异性的神经调节。这是通过使用病毒载体来完成的，病毒载体通过细胞类型特异性启动子，如钙/钙调素依赖的蛋白激酶IIα，只感染特定类型的神经元，它将光遗传蛋白定位于兴奋性神经元[24]，或者靶向使用以creo依赖性方式表达其转基因的病毒载体[25](图1)。

图1所示。Circuit-specific神经调节

最广泛使用的光敏蛋白是通道视紫红质(如通道视紫红质-2)，它是光门控阳离子通道。当蓝光(~472 nm)激活时，这些通道打开，用于诱导神经元兴奋。相反，神经元抑制可以通过盐视紫红质(如eNpHR3.0)的表达来实现，这是一个被黄光(~590 nm)激活的氯离子泵[26,27]。通过在相同的神经元中表达这两种蛋白，我们有可能研究激活或抑制相同的神经元集合[27]的行为后果。我们可以使用Cre-inducible AAV-mediated光敏蛋白进行靶向治疗结合小鼠表达Cre重组酶在不同类型的多巴胺受体D1或D2启动子(D1-Cre和D2-Cre转基因老鼠)[28]调查不同多巴胺神经元的激活或抑制效应在初级运动皮质对下行疼痛调节的影响。

结论

运动皮质刺激（MCS）通过调节中枢神经系统的神经元活动来进行疼痛治疗。光遗传学技术的出现促进了复杂神经网络的广泛应用，例如激活特定的神经通路，而这以前是电刺激无法实现的。因此，在正常的大脑功能以及不同的疾病中，光生神经调节已经导致了非常重要的发现。未来的研究可以利用这项新技术来确定不同的多巴胺能神经元是否在MCS诱导的下行性疼痛调制中发挥不同的作用。这些研究将为证明内源性多巴胺系统在MCS产生的镇痛中的作用提供实验证据。

确认

这项工作得到了国家牙科和颅面研究基金(R01 DE022880和K02 DE023551)的支持。

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