摘要
阿斯利康近十年来开发了基于TRPV1拮抗剂治疗神经性疼痛的新导联,并于2007年首次提及该项目。2008年,该公司一位领先的药理学家发表了一篇开创性的论文,支持将重点放在TRPV1靶点上,并开发用于神经性疼痛的TRPV1拮抗剂。我们分析了他的专家观点和当时该领域的一些重要论文,支持TRPV1拮抗剂在神经性和炎症性疼痛中的进一步发展。然而,这些论文回顾了一些数据,建议不要进一步开发这些拮抗剂用于神经性疼痛适应症。此外,这些被定义为导致TRPV1拮抗剂在神经性疼痛领域发展的里程碑论文的出版物都没有使用金标准,也没有在特定的神经性疼痛模型中测试这些化合物。仅使用炎症模型。当时的结论基于一篇题为“神经性疼痛:新兴疗法”TRPV1拮抗剂适用于神经性疼痛的治疗在当时并没有证据支持。临床前模型在制药行业的管理决策中起着关键作用,在某些适应症中进入临床开发。根据分析的案例,应该安装临床前项目目标概要,以及时帮助不从事进一步的开发。明确的停止规则将为制药行业节省大量资金和资源。根据TRPV1拮抗剂开发之初一篇关键论文中提供的数据,我们应该在那个时候停止而不是鼓励它的开发。
介绍
仔细阅读支持进一步药物开发的论据可以揭示不一致之处,并有助于避免在临床试验阶段后期出现药物开发错误。本文将使用这种“仔细阅读”的方法来帮助理解在发展的关键时间点继续开发TRPV1拮抗剂的决定。我们将以阿斯利康在过去十年中开发的TRPV1拮抗剂为例。
在阿斯利康的管道审查中,我们发现在2007年首次提到化合物AZD1386与“胃食管反流病”(GERD)的适应症有关,并且NDA的估计申请日期在2009年之后确定,这不是非常精确[1]。当时(2007年),互联网上可获得的阿斯利康文件将该化合物定义为临床前阶段项目[2]。一年后,也就是2008年,阿斯利康研发部的Dray博士将该化合物纳入了他对神经性疼痛(NP)新线索的综述中,并指出该化合物处于I期,而提到的适应症是“进行中”.阿斯利康当时还在mGluR5抑制剂NP(一期)和大麻素受体激动剂AZD 1940(一期)领域开发了AZD 2066[3]。AZD 2066还与抑郁症和GERD等其他适应症有关,于2011年在I期停药,而用于NP的AZD 2066于2009年在I期停药。Dray介绍了当时的临床前和临床数据,并认为研究回顾:“为竞争拮抗剂的大量Ph2试验铺平了道路”.我们将回顾Dray作为新疼痛药物领域的关键意见领袖,为支持TRPV1拮抗剂在神经性疼痛中的进一步开发而提出的论点。
TRPV1拮抗剂治疗神经性疼痛的基本原理
Andy Dray博士是在阿斯利康实验室范围内工作的科学家,曾担任全球镇痛战略主任多年(1995年至2011年8月)。在他2008年的开创性论文中,他概述了选择TRPV1拮抗剂作为NP治疗靶点的基本原理。由于这一里程碑式的出版物,我们可以详细分析2008年前后与该主题相关的当代思想,并遵循导致NP中TRPV1拮抗剂发展的一系列论证。
他首先讨论了电压门控离子通道作为NP的靶点,以及一系列配体门控离子通道。他随后讨论的第一类是哺乳动物瞬时受体电位(TRP)通道,当时将其细分为六个亚科。他指出,NP的重点主要是TRPV1、TRPV3和TRPM8。AZD1386是阿斯利康的一种化合物,我们将逐步通过Dray的论证来解释为什么TRPV1是NP的重要靶点。
Dray将这种非选择性阳离子通道描述为受多种炎症介质和神经调节剂的调节,如anandamide和神经生长因子(NGF)。他把这个目标定义为在炎症和神经损伤介质引起的神经致敏中起重要作用。(临51),根据两个权威来源[4,5]。他接着指出,TRPV1拮抗剂旨在选择性地抑制周围神经纤维的过度活动。他进一步指出,竞争性(AMG9810和AMG628)和非竞争性TRPV1拮抗剂(DD161515)已经在临床前疼痛模型中进行了评估,发现它们可以阻断化学和热疼痛敏感性,“支持一种新疗法的出现”[6-8]。除了临床前研究结果外,Dray还引用了一项人类志愿者研究,证明口服SB705498 (GSK)可以减轻辣椒素和uvc诱导的疼痛和痛觉过敏,且无副作用[9]。据Dray称,这些临床前和I期研究为一些化合物的II期临床试验铺平了道路,如GRC 6211礼来/格伦马克,NDG6243默克/Neurogen和阿斯利康的AZD1386。
在表中,我们总结了Dray在他的论文中提到的各种TRPV1拮抗剂的现状,以及与这些化合物相关的第一批PubMed索引出版物;根据Adis Insight的信息,或者仅仅是因为没有人再写关于该化合物的文章,所有化合物似乎都已停产[10](表2)。
复合 |
公司 |
状态 |
AMG9810 [11] |
安进公司 |
停止 |
AMG628 [8] |
安进公司 |
停止 |
DD161515 [12] |
Diverdrugs SL |
停止 |
SB705498 [13] |
葛兰素史克公司 |
停止 |
GRC 6211 [14] |
莉莉/ Glenmark |
停止 |
NDG6243 |
默克/神经元质 |
停止 |
AZD1386 [15] |
阿斯利康 |
停止 |
表1。Dray(2008)讨论的TRPV1拮抗剂作为支持NP的TRPV1假说的例子。
首先,Dray认为TRPV1是NP的重要靶点,因为它在神经致敏中起着至关重要的作用。这句话是根据论文写的“TRP渠道介绍”从2006年开始。然而,这篇论文没有提到这种神经致敏,相反,文中提到了TRPV1和TRPV2双敲除小鼠,它们在体内具有正常的热伤害感受器反应。Dray引用的第二篇论文来自2001年:蛋白激酶C的激活增强了香草受体的门控作用VR1是由辣椒素、质子、热量和阿南达明酰胺产生的。本文仅采用背根神经节神经元体外培养模型,描述了蛋白激酶c对辣椒素门控膜电流的增强作用。在这些论文中,我们没有找到TRPV1在神经致敏中的作用的坚实基础。
其次,对安的支持“一种新疗法的出现”根据Dray的说法是基于3篇论文。
第一篇论文,2001年,关于VR1阻滞剂对热痛觉和痛觉过敏的抑制作用涵盖了一系列n -烷基甘氨酸,这些化合物由一家小型制药公司Diverdrugs, S.L.于2001年获得专利[17]。这篇论文是由Diverdrugs专利的一些发明家写的。给出与DD161515相关的数据:0.2 mmol kg/BW的DD161515在热板试验中显著减弱了热痛觉,但没有改变von Frey毛发试验的戒断阈值。实验中没有使用金标准,只测试了两种剂量:0.1和0.2 mm/kg体重。在辣椒素足底注射前30分钟,注射0.05 mmol/kg BW至0.2 mmol kg/kg BW的DD161515,可以减轻辣椒素足底注射引起的疼痛行为。在给药的同时,还应用了芥菜油,但论文没有具体说明应用的时间,是在芥菜油激发之前还是之后,并且只测试了一次剂量(0.2 mmol)。所需的高剂量和反应持续时间短已在讨论部分进行了评论,并提示吸收不良,生物利用度低或代谢广泛。这些微不足道的结果和缺乏金标准与摘要中的主要结论不一致:“这些非竞争性VR1拮抗剂可能会发展成为治疗炎症性疼痛的镇痛药”。
第二篇报道了安进化合物AMG9810的体内外镇痛特性[18]。采用的模型有辣椒素致擦眼实验、完全弗氏佐剂致热、机械痛觉过敏实验和热痛觉过敏实验(均为足底注射炎症诱导剂弗氏佐剂的炎症基础模型)。体内实验证实了AMG 9810的TRPV1阻断作用,在TRPV1激活的所有模型中,AMG 9810都是比capsazepine更有效的拮抗剂。3、10、30 mg amg9810 /kg BW腹腔注射能剂量依赖性地减少辣椒素引起的擦眼行为。然而,在辣椒素给药前60分钟治疗的动物中,只有在用最高剂量治疗的动物中观察到擦眼量的显著减少。此外,仅给药100 mg/kg(腹腔注射)AMG 9810可以显著提高弗氏佐剂诱导的足跖戒断阈值,但在治疗后30和60分钟,而在治疗后90分钟则没有。值得注意的是,本文讨论了镇痛的两个参数,即足部戒断潜伏期和足部戒断阈值。对于热痛觉过敏,给出第一个参数,对于机械痛觉过敏,给出第二个参数。
本文的结论是:“AMG 9810被证明是一种有效的选择性TRPV1拮抗剂,可以显著逆转炎症性疼痛动物模型中的热痛觉和机械性痛觉过敏。”根据现有的数据,这一结论似乎过于稳健,因为只有100mg /kg体重的剂量才能抑制机械痛觉过敏。此外,吗啡(剂量未定)作为金标准,但没有给出标准的结果。
2007年的第三篇论文是由安进公司的专家撰写的,题目是具有改进的物理化学和药代动力学的第二代临床候选药物的鉴定属性”[8]。本文的结论是:“基于其改善的整体特征,化合物16p (AMG 628)被选为第二代候选药物,作为慢性疼痛的潜在新疗法,在人体临床试验中进行进一步评估。”可能是由于临床前副作用,先导化合物AMG628的开发在那个时期停止了。这篇论文非常详细地介绍了有机合成和体外概况,但只有一小段侧重于体内试验:在辣椒素诱导的大鼠畏缩中。在10 mg/kg (p.o.)的剂量下,先导化合物阻断辣椒素诱导的收缩长达8小时。在热痛觉过敏模型(Freund佐剂)中,化合物的最小效应剂量约为1 mg/kg,尽管没有应用统计检验,也没有提供任何细节。抑制效果稳定在45%,不使用金标准。
Dray提出的最后一个论点是基于GSK科学家在人类志愿者中进行的与SB-705498相关的I期激发试验的结果[16,17]。在随机单盲双向交叉试验中,19名受试者分两次接受400mg SB-705498和安慰剂治疗。这项研究没有使用黄金标准进行比较。采用两种疼痛激发模型:辣椒素试验(0.075%)和UVB辐射。该化合物在辣椒素刺激期间没有增加疼痛阈值,但在UVN刺激中有所增加。与安慰剂相比,热痛阈值显著增加。不测量热痛耐受性。然而,该范式似乎对许多变量非常敏感,其中包括种族、性别、一天中的时间以及志愿者是早起还是晚起[18]。
结论
神经性疼痛的TRPV1拮抗剂一章值得详细研究,使用“细读”。据估计,2009年至少有7种口服TRPV1拮抗剂物质处于临床开发阶段,还有更多处于临床前开发阶段[19]。2016年,没有TRPV1拮抗剂可供临床医生使用。在PubMed中,我们可以找到超过1550篇与TRPV1拮抗剂相关的出版物,但有趣的是,出版物的高峰出现在2011年(166篇),自2011年以来,出版物数量下降,2016年不到100篇(2016年12月中旬)。我们回顾了阿斯利康TRPV1领域的主要科学家Dray博士在对这一目标的兴趣高涨期间提出的一些论点。我们还回顾了他用来论证这些配体应该对神经性疼痛起作用的里程碑出版物。然而,这些临床前出版物都没有提供足够和一致的证据来进入临床。此外,当时没有金标准,也没有使用神经性疼痛模型。显然,我们非常需要优化临床前药理学,这样我们就可以在不花费太多费用的情况下停止在临床阶段。临床前目标概况的定义有助于避免做出过于热情的假设。 The case presented clearly supports the necessity of developing such tool, which should be defined with painstakingly precision.
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