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摘要

中性粒细胞性皮肤病(NDs)是一组异质性疾病，常见病理表现为中性粒细胞浸润、不同程度的白细胞分裂和无血管炎。这些疾病通常是特发性的，但它们与血液病和实体恶性肿瘤、自身炎症性疾病、自身免疫性结缔组织疾病、感染、药物治疗和疫苗接种的联系已被报道过。

在此，我们报告了一例与强直性脊柱炎相关的ND病例，并回顾了有关这种皮肤病与炎症性自身免疫性疾病相关的文献。

简介

中性粒细胞性皮肤病[NDs]最初于1991年被描述为[1]，是一组异质性疾病，具有真皮中性粒细胞浸润[1,2]、不同程度的白细胞分裂和无[3]血管炎为常见组织学特征。尽管大多数ND病例是特发性的[1,2,4,5]，但众所周知，它与血液病和实体恶性肿瘤、自身炎症性疾病、自身免疫性结缔组织疾病[1,2,4-6]、感染、药物治疗[1,2,4,5,7]和疫苗接种[1,4]有关。在药物中，粒细胞集落刺激因子[GCSF][1,2]、肿瘤坏死因子[TNF]靶向药物[4,8]、全反式维甲酸蛋白体抑制剂、低甲基化剂、酪氨酸激酶抑制剂、来那度胺、维脲非尼、伊匹单抗、环素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、口服避孕药、呋塞米、塞来昔布、硫唑嘌呤和丙基硫脲嘧啶是与ND[1]相关的最重要的治疗药物。在ND病例中，低血红蛋白水平[1]和内脏累及[1,2]是相关恶性肿瘤高度可疑的标志。

目前，依那西普等INF-α抑制剂在自身免疫和结缔组织疾病[4]的治疗中发挥着重要作用。据报道，这些药物的一系列不良反应包括诱导或触发自身免疫性疾病[4,9,10]、中性粒细胞性皮肤病[4,8,11-13]、银屑病样皮疹和肉芽肿症状[10]。

强直性脊柱炎[AS]是一种炎症性颈椎病，主要累及脊柱和骶髂关节，导致新骨形成、韧带联合和脊柱强直[14]。据我们所知，肾病与AS相关的报道很少。在此，我们报告了一例与此相关的病例，并回顾了有关ND与炎症性自身免疫性疾病相关的文献。

病例报告

患者33岁，3个月前因皮肤瘙痒性皮疹就诊(图1)。该患者被诊断为强直性脊柱炎(AS) 15年。他正在接受依那西普和泼尼松龙的治疗。他的损伤从腹股沟开始，然后逐渐扩散到躯干和四肢。瘙痒症状在夜间更为严重。在这3个月期间，患者主诉发热和关节疼痛加重。

图1所示。许多小靶样红斑丘疹聚集在四肢和躯干

在此期间，在提请我们注意之前，医生曾多次给他开疥疮治疗药物，但没有明显的疗效。由于可能被诊断为药物反应，皮肤科医生已经停止了依那西普治疗，但病变仍然存在。

体格检查，腹股沟、生殖器、四肢和躯干有许多细小、幼嫩、靶样红斑丘疹聚集。对鉴别诊断为多形性红斑、过敏或药物反应和白细胞碎屑性血管炎的病变进行活检。

组织学切片显示皮肤表皮不明显(图2)。在网状真皮层内，有密集的弥漫性中性粒细胞浸润。罕见的嗜酸性粒细胞也存在。浸润不在血管周围，没有侵入或破坏血管壁。无外渗红细胞，血管壁无纤维蛋白。坏死未见。组织学特征为中性粒细胞性皮肤病，如在Sweet综合征(SS)中描述的，并伴有结缔组织疾病，如类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)。

图2。病理上，网状真皮内可见密集弥漫性中性粒细胞和罕见嗜酸性粒细胞浸润

根据病理报告和临床表现，建议诊断为ND。我们考虑该皮肤病是否与依那西相关不良反应相关，还是继发于潜在的骨关节病变。检查疾病活度的实验室因素。经血液分析，可见嗜中性粒细胞。c反应蛋白、类风湿因子和红细胞沉降率升高。由于存在AS激活和尽管依那西普停药但病变持续的阳性线索，诊断AS继发Sweet 's综合征是最可能的诊断。因此，对于患者，使用泼尼松龙(20mg /天)和局部氯倍他索。开始治疗约10天后，病变恢复。

讨论

NDs是一组异质性疾病，嗜中性粒细胞浸润是常见的病理图像[1,2]。这些皮肤病有多种类型的报道。以下概述了它们最重要的类型及其与炎症和结缔组织疾病的关系:

斯威特综合征(SS) [1,2]:SS被称为急性发热性中性粒细胞性皮肤病，其特征为红斑性软丘疹、斑块和结节、发热、乏力、关节痛和中性粒细胞增多[1,2,5,7,15]。在组织学切片上，真皮上部可见中性粒细胞[1]弥漫性和条带状浸润，可延伸到皮下组织[2]。系统性红斑狼疮[1,2]、类风湿性关节炎[1,2,5,10,16]、Behçet病[2]、Sjögren’s综合征[5]、复发性多软骨炎、结节性红斑、克罗恩病、桥本病和格雷夫氏甲状腺炎[1,2]都是众所周知的与SS相关的疾病。我们在搜索计算机化文献数据库PubMed[6,17-19]时，仅发现4例与AS相关的Sweet’s综合征。我们的病例似乎是第5例显示AS与这种中性粒细胞性皮肤病相关的病例。

坏疽性脓皮病(PG) [1,2]:PG的特征是溃疡性病变，典型的紫罗兰色边界破坏[1,2,7]。在大多数情况下，其病理表现不明确，提示感染[1]的诊断。其与SLE[1,2]、RA[1,2,10]、幼年RA[20]、AS[2]、复发性多软骨炎、结节性红斑、克罗恩病[1,2]、桥本和格雷夫甲状腺炎[1]的相关性已有报道。

类风湿性中性粒细胞性皮炎(RND) [2,15,21,22]:RND是Ackerman[15,21]介绍的，见于血清阳性的严重RA患者[2,10,15,21,22]。它表现为荨麻疹样丘疹、斑块和结节，[15]，通常以对称的方式累及覆盖关节的皮肤[3,15]。组织学上，浸润整个真皮的密集、弥漫性中性粒细胞浸润常延伸到皮下脂肪[15,21]。

中性粒细胞小汗腺炎(NEH) [1,2]:NEH是另一种伴有小汗腺周围嗜中性粒细胞浸润的ND，累及面部、上肢、手掌和脚底。这种紊乱见于接受化疗药物治疗急性骨髓性白血病[2]的患者。

中性粒细胞性肠膜炎[NP] [2,23]:NP的特征是皮下有压痛的结节和脓肿[2]。已报道与RA[2,24]、幼年RA[23]、骨髓增生异常综合征[2,23]和克罗恩病[2]有关。

角膜下脓疱性皮肤病(SPD)或snedon - wilkinson病[1,2]:SPD的特征是松弛性脓疱以环状排列，累及躯干和屈曲区[1]。组织学上，上表皮中性粒细胞聚集是[7]的主要特征。[2]与RA、SLE、Sjögren综合征、SAPHO[滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎]综合征、多发性骨髓瘤、单克隆性结缔组织病和淋巴瘤有关。

二升性红斑[EED] [1,2]:EED表现为四肢伸肌上的软紫色丘疹或结节[1,2,15]。显微镜下，白细胞破片性血管炎是[1]早期的主要表现。[2]与结缔组织疾病特别是RA的关系已被报道。

栅栏状中性粒细胞肉芽肿性皮炎[PNGD] [4]:PNGD是一种罕见的ND[4]类型，由Dykman等人于1965年提出[25]。如今，一些概念如关节炎间质性肉芽肿性皮炎、皮下线性带、类风湿丘疹、类风湿肉芽肿、环形线性肉芽肿、浅表溃疡性类风湿坏死性肉芽肿、坏死性肉芽肿、栅栏性肉芽肿、皮肤血管外坏死性肉芽肿、Churg-Strauss肉芽肿等被纳入这一分类[25,26]。临床上这种皮肤病的特点是多种表现，从无症状的丘疹、斑块和结节到硬化的线性带、荨麻疹病变、网状点和网状活斑。[4]患者曾报告有压痛和溃疡。其病理表现多种多样，从中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞的稀疏血管周围浸润，到真皮纤维化的间质性或栅栏状肉芽肿形成[4,25]。免疫荧光研究显示，小血管[26]中可见IgM和C3的沉积。

PNGD与结缔组织疾病、自身免疫性炎症疾病和感染的相关性已有报道。RA[4,12,13,22,25-29]、SLE[4,25-29]、全身性硬化[4,29]、Behçet病[27,29,30]、全身性血管炎[4,25-28]、炎症性肠病[4,26,28]、结节病[4,27]、淋巴增生性疾病[4,25-28]、韦格纳肉芽肿病[26]和细菌性心内膜炎[26,27]是最重要的相关性。有一些关于PNGD与AS[4]相关的报道。PNGD病变的出现似乎与潜在系统性疾病[25]的恶化有关。此外，这种皮炎与TNF-α抑制剂(如依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗)的关系已被报道[4,11-13]。

非大泡中性粒细胞性皮肤病(NND) [3]:NBND也被称为非大泡中性粒细胞性LE, Sweet-like ND是最近才出现的一种ND，其特征是结缔组织疾病背景下的荨麻疹病变。显微镜下，真皮-表皮连接处主要表现为间质和血管周围中性粒细胞浸润、白细胞裂化和空泡改变。据报道，它与SLE、RA和Sjögren综合征[3]有关。

虽然文献报道了ND与自身免疫结缔组织和炎症疾病的联系，但这种联系是一个真实的概念还是只是一个偶然的巧合的问题还没有得到回答。此外，自身免疫性结缔组织疾病患者接受了许多可能诱发ND的生物治疗药物，这使得这个问题的答案复杂化。如果我们提出这种联系是真实的，那么确切的致病联系还没有被理解，因为这些疾病的确切发病机制还没有被阐明[2,19]。有人提出了一些假设:

• 结缔组织疾病中胶原蛋白和血管壁改变区域的免疫球蛋白、补体和纤维蛋白原沉积导致免疫复合物介导的血管炎[19,25]，其机制类似于III型超敏反应[19]。这种免疫复合物沉积可通过中性粒细胞募集引发NDs的出现[21,25,26]。
• 中性粒细胞功能受损已被报道为结缔组织疾病和NDs[19]发病的共同途径。研究表明，在自身免疫性结缔组织疾病的背景下，中性粒细胞招募在诱导慢性炎症中的作用[2,31]。因此，中性粒细胞激活的NDs可能与这些疾病[2]相关。
• 细胞因子的失调在结缔组织疾病和NDs[19]的关联中发挥作用。ND[1]皮损中白细胞介素[IL]-1ß及其受体IL-8、IL-17、TNF-α、CXCL1/2/3、CXCL16和金属蛋白酶2、9的表达上调，其中IL-1[1,2]和TNF-α[32]的作用显著。据报道，在这些患者的血清中，IL-1、干扰素[INF]-γ和GCSF水平升高。在结缔组织疾病中，IL-1ß[33]、IL-1受体2[34]、TNF[33]和IL-23/IL-17通路[35]在发病机制中发挥作用。这种细胞因子的失调导致这些疾病的两组中中性粒细胞的招募[1]。
• 结缔组织疾病活动期的t细胞依赖性细胞免疫激活被认为是触发NDs[19]的原因。T细胞似乎在招募成熟的中性粒细胞到真皮层中起作用[1,32]。据报道，在ND和结缔组织病[2]的病例中，IL-17等细胞因子在T细胞极化中起作用，在皮肤病变中过表达。
• 感染因子已被认为是结缔组织病和NDs[19]的常见致病因素。
• 在NDs的背景下，关节受累已被报道，可导致关节痛。虽然这种关节受累不同于结缔组织病的临床表现和影像学类型[2]，但有时无法区分。在这种情况下，继发于ND的关节受累被误诊为与结缔组织疾病相关的ND。

NDs的鉴别诊断列表包括荨麻疹[4]、中性粒细胞性荨麻疹[15]、白细胞破屑性脉管炎[4]、荨麻疹脉管炎[15]、环形间质性肉芽肿[4]、疱疹样皮炎、蜂窝组织炎[21]、多形性红斑、过敏和药物反应。

在某些情况下，ND具有自限性[4,25]。一些治疗药物和治疗方法已经成功应用(表1)[1,2,4,7,21,25,32,36-38]。尽管TNF-α抑制剂在触发NDs方面的作用已经众所周知，但它们是治疗炎症性肠病或RA[1]相关的ND的首选。

表1。已成功用于治疗NDs的治疗药物和方法清单

外用和口服皮质类固醇[1,2,4,7,21,25,32] 氨苯砜[25]1、4、7、21 环孢霉素(1、4、7), 羟氯喹(4,21日,25日,36) 秋水仙碱(1、7、32) 碘化钾(1、7、32) 吲哚美辛(1、7、32) 氯法齐明[1、7、32) 肿瘤坏死因子-α抑制剂(32 1,7日,37) IL-1受体拮抗剂(anakinra) [1,2,38] IL-6阻断剂(托珠单抗)[2] 萨力多胺(1,32) 细胞毒性化疗和抗代谢物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺和霉酚酸酯[1,32] 系统类维生素a [1,7) 静脉注射免疫球蛋白(1、2) 局部钙调生成素抑制剂[1] 光疗[7] 高压氧[7] 血浆置换法[7]

结论

由于结缔病患者接受了各种各样的药物治疗，关于这些疾病与NDs之间的联系是真实存在的，还是NDs只是药物的副作用，这个问题还没有完全得到回答。

参考文献

1. Maalouf D, Battistella M, Bouaziz JD(2015)中性粒细胞性皮肤病的发病机制和治疗。当今内科杂志22:召开。(Crossref)
2. Prat L, Bouaziz JD, Wallach D, Vignon-Pennamen MD, Bagot M1(2014)中性粒细胞性皮肤病作为系统性疾病。中国北京医学32: 376 - 388。(Crossref)
3. Saeb-Lima M, Charli-Joseph Y, RodrÃguez-Acosta ED, DomÃnguez-Cherit J(2013)自身免疫相关的中性粒细胞性皮肤病:一种新描述的不排斥系统性红斑狼疮的实体。是J Dermatopathol35: 655 - 660。(Crossref)
4. de Unamuno Bustos B, Rabasco AG, SÃ≥chez RB, de Miquel VA(2013)与强直性脊柱炎相关的栅栏性中性粒细胞性和肉芽肿性皮炎。是J Dermatopathol35: 847 - 850。(Crossref)
5. Mrabet D, Saadi F, Zaraa I, Chelly I, Sahli H, et al.(2011)类风湿关节炎、Sjögren综合征和淋巴结结核患者的Sweet综合征。BMJ案例代表2: 2011。(Crossref)
6. Petermann A, Tebbe B, Distler A, Sieper J, Braun J(1999)急性克罗恩结肠炎和长期强直性脊柱炎患者的Sweet综合征。中国Exp Rheumatol17: 607 - 610。(Crossref)
7. Cohen PR1(2009)中性粒细胞性皮肤病:当前治疗方案综述。Am J clinin Dermatol10: 301 - 312。(Crossref)
8. 王晓燕，王晓燕，王晓燕，GarcÃa-Navarro X。生物疗法治疗银屑病的临床疗效观察。北京医学欧元18: 693 - 699。(Crossref)

9. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Muñoz S, Soria N, Galiana D，等(2007)肿瘤坏死因子靶向治疗致自身免疫性疾病233例分析。医学杂志(巴尔的摩)86:242-251。(Crossref)
10. 薛燕，Cohen JM, Wright NA, Merola JF(2016)类风湿关节炎的皮肤体征及其治疗诱导的皮肤副作用。Am J clinin Dermatol17: 147 - 162。(Crossref)
11. 邓A, Harvey V, Sina B, Strobel D, Badros A等(2006)与肿瘤坏死因子- α抑制剂使用相关的间质性肉芽肿性皮炎。拱北京医学142: 198 - 202。(Crossref)
2021年版权燕麦。所有权利reserv
12. 王晓东，王晓东，王晓东，Poblete-Gutiérrez P(2007)类风湿关节炎中的皮肤肉芽肿。Int北京医学46补充3:33-35。(Crossref)
13. Stephenson SR, Campbell SM, Drew GS, Magro CM(2011)使用阿达木单抗治疗的类风湿性关节炎患者出现栅栏状中性粒细胞性和肉芽肿性皮炎。中华病理学Cutan38: 644 - 648。(Crossref)
14. 金华，李俊，安景杰，黄俊，朴ej，等。(2015)强直性脊柱炎影像学进展的预测因素。韩国J实习医生30: 391 - 397。(Crossref)
15. Scherbenske JM, Benson PM, Lupton GP, Samlaska CP(1989)类风湿中性粒细胞性皮炎。拱北京医学125: 1105 - 1108。(Crossref)
16. 与类风湿性关节炎相关的斯威特氏综合征。地中海拱形实习生143: 1993 - 1995。(Crossref)
17. 王文玲，王晓燕，王晓燕，王晓燕(2008)强直性脊柱炎与Sweet综合征的相关性研究。中国Rheumatol27补充1:S27-28。(Crossref)
18. El Mahou S, Vandici S, Morel G, Lebas D, Deprez X (2009) Sweet, S综合征脊柱关节病的诊断。脊柱关节骨76: 922 - 931。
19. Mansouri S, Abourazzak FE, Aradoini N, Bettioui A, Fourtassi M，等人(2013)与Sweet综合征相关的强直性脊柱炎:一个病例报告。J医学案例代表7: 16。(Crossref)
20. 薛燕，Cohen JM, Wright NA, Merola JF(2016)类风湿关节炎的皮肤体征及其治疗诱导的皮肤副作用。Am J clinin Dermatol17: 147 - 162。(Crossref)
21. Mashek HA, Pham CT, Helm TN, Klaus M(1997)类风湿中性粒细胞性皮炎。Arch Dermatol 133: 757-760。(Crossref)
22. Ergun T, Inanc N, Tuney D, Kotiloglu EK, Seckin D，等(2008)类风湿关节炎的皮肤表现:对215例土耳其患者的研究．Int北京医学47: 894 - 902。(Crossref)
23. Dyer JA, Guitart J, Klein-Gitelman M, Mancini AJ(2007)婴儿中性粒细胞性肠膜炎:幼年类风湿性关节炎的皮肤表现。J Am Acad Dermatol57: S65-S68。(Crossref)
24. Tran TA, DuPree M, Carlson JA(1999)中性粒细胞性小叶(脓疱)泛膜炎合并类风湿关节炎:1例报告及文献复习。是J Dermatopathol21日:247 - 252。(Crossref)
25. Bremner R, Simpson E, White CR, Morrison L, Deodhar A(2004)栅栏状中性粒细胞性和肉芽肿性皮炎:免疫介导性疾病的一种不寻常的皮肤表现。Semin关节炎感冒34: 610 - 616。(Crossref)
26. Chu P, Connolly MK, LeBoit PE(1994)胶原血管疾病患者栅栏状中性粒细胞性皮炎和肉芽肿性皮炎的组织病理学谱。拱北京医学130: 1278 - 1283。(Crossref)
27. paitar Z, radoovic J, paitar I, kovavievovic S, vukasoviic A，等(2013)与皮下结节性和全身性结节病相关的笼状中性粒细胞性和肉芽肿性皮炎。Acta Dermatovenerol克罗地亚21日:245 - 249。(Crossref)
28. Gulati A, Paige D, Yaqoob M, Proby CM, Cerio R，等(2009)伴系统性红斑狼疮的栅栏状中性粒细胞肉芽肿性皮炎，表现为烧绳征。J Am Acad Dermatol61: 711 - 714。(Crossref)
29. Hantash BM, Chiang D, Kohler S, Fiorentino D(2008)与有限系统性硬化相关的栅栏状中性粒细胞性和肉芽肿性皮炎。J Am Acad Dermatol58: 661 - 664。(Crossref)
30. Kim SK, Park CK, Park YW, Jun JB, Yoo DH，等(2005)Behçet病患者的栅栏状中性粒细胞肉芽肿性皮炎表现为一种不寻常的皮肤表现。Scand J Rheumatol34: 324 - 327。(Crossref)

31. Dominical VM, Bértolo MB, Almeida CB, Garrido VT, Miguel LI等(2011)接受抗tnf -α治疗和疾病缓解的类风湿性关节炎患者的中性粒细胞粘附功能降低，与循环中性粒细胞吸引趋化因子水平降低相关。Scand J Immunol73: 309 - 318。(Crossref)
32. Reguiaï Z, Grange F(2007)抗肿瘤坏死因子- α治疗炎症性肠病相关坏疽性脓皮病的作用。Am J clinin Dermatol8: 67 - 77。(Crossref)
33. Aradi B, Kato M, Filkova M, Karouzakis E, Klein K, et al.(2015) 2型蛋白酪氨酸磷酸酶非受体:类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞中白细胞介素-6产生的重要调节因子。关节炎Rheumatol67: 2624 - 2633。(Crossref)
34. Momenzadeh P, Mahmoudi M, Beigy M, Garshasbi M, Vodjdanian M等。(2016)伊朗强直性脊柱炎患者IL1 R、ANTXR、CARD9和SNAPC4单核苷酸多态性的测定。Rheumatol Int36: 429 - 435。(Crossref)
35. Paine A, Ritchlin CT(2016)针对轴性脊椎关节炎的白细胞介素-23/17轴。当今Rheumatol28日:359 - 367。(Crossref)
36. Gerbing EK, Metze D, Luger TA, Ständer S(2003)无关节炎的间质性肉芽肿性皮炎:羟氯喹成功治疗。J Dtsch Dermatol Ges1: 137 - 141。(Crossref)
37. Mahe E, Descamps V(2002)[皮肤病学中的抗肿瘤坏死因子α]。安北京医学Venereol129: 1374 - 1379。(Crossref)
38. Lipsker D, Lenormand C(2012)炎症性皮肤病中白细胞介素(IL)-1拮抗剂的适应症和使用方式:免疫介导性炎症疾病的一种新的治疗方法。安北京医学Venereol139: 459 - 467。(Crossref)