乌克兰哈尔科夫市卡拉津·哈尔科夫国立大学遗传与细胞学学系
美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学/塔夫茨医学中心精神病学和炎症项目
乌克兰哈尔科夫市卡拉津·哈尔科夫国立大学遗传与细胞学学系
美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学/塔夫茨医学中心精神病学和炎症项目
DOI: 10.15761 / IOD.1000120
暴露于高糖饮食(HSD)是哺乳动物和昆虫胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2D)的实验模型。HSD诱导的外周IR可延缓成虫蛹的出蛹，降低成虫体重。了解IR/T2D的发病机制对于完善T2D的预防和治疗策略至关重要。色氨酸(TRP) - kynurenine (KYN)通路失调被认为是IR发生的机制之一。果蝇TRP - KYN通路的限速酶是trp2,3 -双加氧酶(trp2,3 -dioxygenase, TDO)，是人类TDO的进化保守同源酶。在昆虫中，TDO由朱红色基因编码。TDO在朱红色突变体中不活跃。为了评估色氨酸KYN缺乏形成对HSD诱导IR的可能影响，我们在野生型(俄勒冈)和朱色突变体果蝇(Drosophila melanogaster)中通过评估幼虫出白色蛹的时间和成虫的体重来比较HSD的效果。高蔗糖饲料诱导的幼虫羽化延迟时间(1.4天)低于俄勒冈蝇(3.3天)，与标准饲料饲养的蝇相比。暴露于高蔗糖饮食会降低俄勒冈州(但不是朱红色)图像的体重。 Attenuation of high sucrose diet–induced IR/T2D in vermilion flies might depend on deficiency of TRP – KYN pathway. Besides IR/T2D, HSD induces obesity in Drosophila. Future studies of HSD-induced obesity and IR/T2D in TDO deficient vermilion mutants of Drosophila might help to understand the mechanisms of high association between IR/T2D and obesity. Modulation of TRP – KYN metabolism might be utilized for prevention and treatment of IR/T2D
2型糖尿病，果蝇，高糖饮食，胰岛素抵抗，酪氨酸，色氨酸，肥胖
2013年，全球约有3.44亿人被诊断为2型糖尿病(T2D)。T2D是世界上第八大死亡原因[1］．在美国，约有1600万人糖耐量受损(糖尿病前期)，这是T2D的高风险状态:高达70%的糖尿病前期患者最终发展为T2D[2]。在诊断T2D之前，糖尿病前期与胰岛素抵抗(IR)的存在相关。IR是T2D的一个特征，了解其机制对于制定T2D的预防和治疗策略至关重要。色氨酸(TRP)代谢(KP) kynurenine (KYN)通路失调被认为是IR和T2D发生的机制之一[3-7]。最近报道的T2D中KP的主要衍生物血浆水平升高，以及KP的失调与IR的严重程度之间的强烈相关性，可能进一步支持KP参与IR/T2D机制的建议[8,9]。高糖饮食(HSD)诱导哺乳动物[10]和昆虫[11]的IR/T2D实验模型。HSD会导致果蝇[12]的代谢功能障碍，包括高血糖、高胰岛素血症和IR。的人生有四个不同的阶段黑腹果蝇:卵、幼虫、蛹和成虫。HSD诱导的外周IR可延迟幼虫出蛹，降低成虫体重[11-13]。果蝇模型允许进一步研究KP参与IR/T2D的机制，因为有天然突变体缺乏KP。果蝇中KP的限速酶是trp2,3 -双加氧酶(TDO)，是人类TDO的进化保守同源酶，由朱红基因编码。TDO在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)的朱红色突变体[14]中不活跃。为了评估色氨酸KYN缺乏形成对HSD诱导IR的可能影响，我们比较了HSD对朱红突变型和野生型(俄勒冈)黑腹果蝇(Drosophila melanogaster) IR发育的影响。
采集自哈尔科夫国立大学V.N. Karazin Karazin的黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)野生型株俄勒冈和朱红色突变体，在由糖、酵母、琼脂和粗麦粉组成的标准营养培养基上，在23℃、12∶12的明暗环境中保存。卵子是从受精卵同步产卵中获得的。在产蛋前添加蔗糖(0.67M)。出蛹时间取从同步产卵时间到幼虫紧急成白蛹时间的时间，见别处[15]。成象蝇(雄性)每组称重10只，精确的平衡。这项研究是在2014年4月至7月之间进行的。
三次重复实验的统计数据用于统计分析。数据以平均值±标准差(蛹出数小时和体重mg)表示。采用Mann Whitney双尾检验评价各组间差异。
俄勒冈蝇幼虫在标准营养培养基上的出蛹时间比朱红蝇的出蛹时间短16%(表1)。
表1。高糖饲粮对朱红蝇和俄勒冈蝇幼虫蛹急出时间和体重的影响
基因型和治疗 |
蛹出现(小时) |
图像重量(mg) |
俄勒冈州(控制) |
151.2±19.2 (n=150) |
0.99±0.004 |
俄勒冈+高蔗糖饮食 |
232.5±23.1 (n=150 |
0.62±0.003 * |
朱砂(控制) |
(n=360)** |
0.93±0.004 |
朱红+高蔗糖饮食 |
208.9±22.2 (n=360 |
1.07±0.003 |
曼-惠特尼双尾检验
*p<0.0001与各自的控制相比
与俄勒冈州对照相比，**p<0.0001
#p<0.0001与俄勒冈+高蔗糖日粮相比
与标准营养培养基相比，高蔗糖饲料可使野生型蝇(俄勒冈州)幼虫的蛹出延迟3.3天。
在朱红色突变体中，高蔗糖饲料比在标准营养培养基中饲养的蝇类延迟幼虫羽化1.4天。
高蔗糖饮食诱导的朱红色蝇蛹从幼虫中产生的延迟时间比俄勒冈蝇短(表1)。
在标准营养培养基上，雄性俄勒冈象蝇和朱砂蝇的体重无差异(表1)。
高蔗糖饮食使野生型蝇(俄勒冈州)的体重降低了37%。
在朱红色突变体中，高蔗糖饮食不影响成虫的体重。
本研究的主要发现是高蔗糖饲料对朱红蝇幼虫出蛹延迟的影响是野生型蝇的3倍，且不降低成虫体重。目前还没有关于HSD对TDO缺陷朱红蝇想象前阶段影响的研究。考虑到hsd诱导的蛹延迟羽化和体重下降是由IR引起的[11-13]，我们的数据表明，与野生型果蝇相比，高蔗糖饮食对朱色突变体的IR诱导减弱。
朱红蝇hsd诱导的红外衰减很可能取决于TDO的缺乏。在果蝇中，TRP由tdo调节的KYN形成始于幼虫3龄末期脂肪体(类似于人类的肝脏和脂肪组织)[14]前区细胞中。
果蝇从幼虫到蛹的转变是由类固醇激素ecdysone[16]触发的。考虑到胰岛素激活了蜕皮素的形成，hsd诱导的胰岛素抵抗可能会损害蜕皮素的形成，从而延迟成浆[16]。在缺乏KP的朱红色突变体中，IR发展的减弱可能通过促进蜕皮素的形成来减弱hsd诱导的从幼虫到蛹的过渡延迟。
值得注意的是，HSD在哺乳动物中也能诱导IR/T2D。对HSD的直接代谢反应是昆虫[12]和哺乳动物[10]中葡萄糖的增加。高血糖激活大鼠T2D模型下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加皮质醇分泌[17)T2D患者[18]。皮质醇激活KP的速率限制酶TDO，将色氨酸转化为许多具有生物活性的代谢产物，包括KYN, KYNA和xanthurenic acid (XA)[19]的前体。虽然TRP代谢KYN途径的最终产物在人类(NAD+)和果蝇(ommochrome，棕色眼色素)[20]中是不同的，但两种物种都产生KYNA和XA[21]。临床和实验研究表明XA和KYNA具有致糖尿病作用[22-26]。因此，HSD诱导IR可能是通过哺乳动物中诱发糖尿病的KYN衍生物XA和KYNA的增加来介导的(图1)。
图1所示。假设高糖饮食对TRP - KYN通路的影响
缩写:TRP:色氨酸;3-dioxygenase TDO: TRP 2;KYN:犬尿氨酸;3-HKYN: 3-hydroxyKYN;3-HAA: 3-hydroxyanthranilic酸;KYNA:犬尿酸;XA:黄尿酸
目前，hsd诱导IR的机制被认为依赖于Lipocalin神经那这是一种与视黄醇结合蛋白4 (RBP)同源的分泌蛋白，参与了人类[27,28]和小鼠T2D的发病[[29]]。值得注意的是，病态肥胖受试者[27]餐后TRP和RBP升高之间存在线性相关。
肥胖与T2D[30]高度相关。这种关联的机制尚不清楚。肥胖中KP的失调被认为[3-7]，并得到临床和实验数据的支持[31-34]。值得注意的是，在果蝇中，HSD不仅诱导IR/T2D，还诱导[11]肥胖。未来对hsd诱导朱红色突变体肥胖的研究可能会更好地理解KP在肥胖和T2D机制中的作用。
目前的数据表明，KP的干扰是hsd诱导的IR/T2D的机制之一。KP可能是防治IR和T2D的新靶点。
GF Oxenkrug是MH104810的受体。Paul Summergrad是CME outfitters, Inc.的非推广演讲人，也是primer -med, Inc.的顾问和非推广演讲人。
音)山口
埃默里大学医学院
研究文章
收稿日期:2015年5月25日
录用日期:2015年6月25日
发布日期:2015年6月27日
©2015 Navrotskaya V.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可条款发布，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Navrotskaya V, Oxenkrug G, Vorobyova L, Summergrad P(2015)高蔗糖饮食诱导的色氨酸2,3-双加氧酶缺陷果蝇朱红突变体胰岛素抵抗的减弱。综合肥胖糖尿病。1: doi: 10.15761 / IOD.1000120
表1。高糖饲粮对朱红蝇和俄勒冈蝇幼虫蛹急出时间和体重的影响
基因型和治疗 |
蛹出现(小时) |
图像重量(mg) |
俄勒冈州(控制) |
151.2±19.2 (n=150) |
0.99±0.004 |
俄勒冈+高蔗糖饮食 |
232.5±23.1 (n=150 |
0.62±0.003 * |
朱砂(控制) |
(n=360)** |
0.93±0.004 |
朱红+高蔗糖饮食 |
208.9±22.2 (n=360 |
1.07±0.003 |
曼-惠特尼双尾检验
*p<0.0001与各自的控制相比
与俄勒冈州对照相比，**p<0.0001
#p<0.0001与俄勒冈+高蔗糖日粮相比
图1所示。假设高糖饮食对TRP - KYN通路的影响
缩写:TRP:色氨酸;3-dioxygenase TDO: TRP 2;KYN:犬尿氨酸;3-HKYN: 3-hydroxyKYN;3-HAA: 3-hydroxyanthranilic酸;KYNA:犬尿酸;XA:黄尿酸
