印度新德里- 110076,Sarita Vihar, Indraprastha Apollo医院皮肤科皮肤科顾问医师
DOI: 10.15761 / GOD.1000153
银屑病是一种临床表现多样、影响生活质量的常见病。银屑病的流行程度因国家而异，对男性和女性以及所有年龄组的影响相同。银屑病的发病机制似乎是由t淋巴细胞介导的角质形成细胞和淋巴细胞相互作用引起的疾病。
用于治疗银屑病的局部或全身治疗的各种疗法，部分或完全清除银屑病病变，但不能产生长期或永久的缓解。所有已知疗法的最大缓解期均为1年。所有疗法的主要问题都是复发。
最近引入的硫唑嘌呤脉冲疗法已被发现专门针对活化的t淋巴细胞，导致长期缓解和较少的器官毒性。在该治疗中，硫唑嘌呤作为间歇高剂量(IHD)使用。即。每天500毫克，连续3天，每个月重复，持续低剂量硫唑嘌呤(CLD)，每天100毫克，在IHD之间。它分为四个阶段。I期继续IHD + CLD治疗，直至银屑病病灶全部清除。甲氨蝶呤(MTX) 15- 25mg口服或皮下注射，每周加6%煤焦油，可快速清除病变。在所有病变清除后，患者进入II期，所有治疗停止，除了IHD和CLD，给予9个月，以防止任何轻微复发。9个月后，如果没有复发，停止IHD，患者只服用9个月的CLD (III期)。在IV期，也停止CLD，并随访患者是否复发。
大约70名患者接受了这种治疗进入了IV期即。停止所有治疗后持续缓解1-10年。随后发现清除银屑病关节炎和指甲变化的银屑病也延长了一段时间。
硫唑嘌呤，硫唑嘌呤脉冲疗法，APT，延长缓解，牛皮癣
银屑病是一种常见的皮肤病，临床表现极为多变，通常表现为明确的红斑鳞片斑块，试图去除时变成银色。各种类型的银屑病包括斑块或寻常型、点滴型、脓疱型、红皮病型、屈曲型、掌足底型、关节炎型和指甲型银屑病[1]。
世界人口中银屑病患病率为0.12-8%。气候较冷。对男性和女性的影响是一样的。在所有年龄组都可见;但发生在早期年龄组时，其与HLA B57和B13的关联更大。牛皮癣的缓解和复发是很常见的。
使用的各种疗法包括局部coaltar [3]， diathranol，皮质类固醇与或不使用水杨酸，钙泊三醇[4]，他扎罗汀和PUVA。全身治疗包括甲氨蝶呤[5][6,7]，甲氨蝶呤+倍他米松[8]，环孢霉素[9]，PUVA，窄带UVB，光疗[10]，羟基脲类[11]，硫唑嘌呤，类视黄酮如依他酸酯和阿维维生素[12-14]和生物制剂如依那西普和英夫利昔单抗[15]。所有这些治疗都能部分或完全清除银屑病病灶，但不能防止复发或产生长时间的缓解。这些治疗的最大缓解期为1年[16]。
在各种类型的治疗方法管理银屑病的主要问题是频繁的复发和随后需要重复剂量的全身治疗导致严重的副作用。反复使用局部应用通常导致患者不服从。
银屑病治疗的目标应该是最初控制疾病过程;降低受累体表面积百分比，达到并维持较长时间或永久的缓解，以产生最小的不良副作用，并提高患者的生活质量。
因此，需要针对T淋巴细胞的更具体的全身治疗，以承诺长期缓解和减少器官毒性。
外伤形式的烧伤，割伤和划伤可能产生和局部病变(Koebner现象)。
通常冬季加重，夏季改善。
感染:细菌性感染，特别是上呼吸道链球菌感染、儿童中耳炎和肛周感染与点滴型银屑病相关。
药物:就像c据推测，氯喹、β -受体阻滞剂和锂可诱发银屑病。脓疱型银屑病可由阿替洛尔、钙泊三醇等引起。一些工作者认为停用全身皮质类固醇是脓疱性银屑病的诱发因素。
酒精、情绪压力和吸烟对银屑病的疗效尚不明确。
脓疱性银屑病。
银屑病是由活化的T淋巴细胞引起的，T淋巴细胞分泌一组特定的细胞因子。这些细胞因子促进角质形成细胞的增殖和颗粒细胞的积累。
银屑病的遗传因素
银屑病的基因位点位于染色体17q长臂的远端。在17q染色体远端发现的其他基因是CD7(一种T淋巴细胞抗原，在外周T细胞上发现)。ICAM-2, I-309和IL增强基因。近年来的研究表明，在6p21染色体上的MHC区存在银屑病易感位点，在2、8和20染色体上的其他染色体连锁上也存在银屑病易感位点。在另一项研究中，它在4q染色体上被发现。以上结果提示银屑病具有多基因遗传。
[17]牛皮癣的发生与多种环境因素有关。他们是
银屑病的持续、自发性缓解和加重，HLA抗原的连锁作用支持银屑病的免疫机制。许多免疫抑制药物，如环孢霉素、甲氨蝶呤、皮质类固醇、硫唑嘌呤和光化疗的有效性指向与银屑病产生有关的免疫机制。免疫系统和角质形成细胞的失调也有牵连。T淋巴细胞和角化细胞的激活可能在银屑病的发生发展中起着重要作用[18-20]。
在基因易感性人群中，受伤的角质形成细胞合成并分泌多种细胞因子，包括IL-I(刺激趋化细胞因子的产生和角蛋白增殖)、IL-6、IL-7、IL-8(一种强效t细胞和中性粒细胞趋化剂，负责门罗微脓肿的形成)。
超级抗原对T淋巴细胞的持续刺激，导致IL-2、IL-8等多种细胞因子的释放，可直接刺激角质形成细胞增殖和INFY．角质形成细胞反过来刺激分泌它们自己的细胞因子来维持牛皮癣的过程。由于银屑病皮损中IL-2和INFy显著，而IL-4缺乏，银屑病被认为是由于T辅助性I型细胞因子。
因此，银屑病的发展有三个变化
(A) IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TGF介导的表皮增殖x和INFy即．银屑病细胞周期由13天缩短至1.5天。成熟和脱落从26天减少到4天
(B) TGFx介导的皮肤血管生成增加
(C) IL-8介导的Munro 's微脓肿。
总之，银屑病是由基因决定的T淋巴细胞介导的疾病，由角质形成细胞和T淋巴细胞相互作用引起。
硫唑嘌呤是嘌呤拮抗剂[21]，在体内可迅速转化为6-巯基嘌呤(6-MP)。为了有效地作为免疫抑制剂，6-MP必须转化为其核苷酸、硫代肌苷酸和其他干扰核酸合成的核苷酸。由于硫唑嘌呤是嘌呤拮抗剂，它可能抑制DNA和RNA。多项研究表明，硫唑嘌呤对人和动物的体液和细胞免疫功能都有影响。在人体内，硫唑嘌呤抑制抗各种抗原的抗体产生，抑制体外b细胞增殖，减少t细胞介导的反应。较高浓度的硫唑嘌呤抑制效果最好。
硫唑嘌呤很容易从胃肠道吸收。约30%的硫唑嘌呤与血清蛋白结合。硫唑嘌呤可迅速代谢为含硫代谢物的混合物。服用硫唑嘌呤约10小时后，大部分硫唑嘌呤以无机硫酸盐的形式出现。
在通常的治疗剂量下，完整的硫唑嘌呤很少从人类尿液中排出。
硫唑嘌呤常用于恶性肿瘤、空气传播的接触性皮炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、多肌炎、白塞氏综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾移植、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
1961年Kravetz和Balsam[22]首次使用硫唑嘌呤治疗银屑病。他们在12例患者中每日使用2 mg/kg, 1-4个疗程均有改善。大多数患者在最后一次给药后1.5-6个月内复发。1970年，Greaves和Dauber[23]在10名患者中使用2.5 mg/kg/天，持续6周，其中5名患者在2-6周内病变清除率达到25%。停用硫唑嘌呤1个月后复发。1974年，Feldges和Barnes在10名患者中使用2.5 mg/kg/天[24]，持续4.5到5.5个月，其中6名患者皮肤病变几乎完全清除。持续1年缓解后停用硫唑嘌呤。但在停止治疗后均复发。1974年，Du Vivier等[25]在29例患者中的13例中使用每日100-300mg硫唑嘌呤，持续2-24周，银屑病病灶清除率为75-100%，维持剂量为每日75- 200mg。1例病灶消失的患者在完全停用硫唑嘌呤6个月后复发。 Leeet al。[26]每天使用200-300 mg硫唑嘌呤治疗银屑病关节炎，持续12-24个月，症状有所改善，且几乎没有短暂的副作用。在2008年Halverstam和Lebwoh[27]最近的一篇综述中，引用了上述所有工作，报道了硫唑嘌呤治疗银屑病的有效性。
因此，上述所有工作人员都报告了使用硫唑嘌呤的有益结果，但他们中的大多数人在停用硫唑嘌呤1-6个月内银屑病病灶复发。
可能他们的硫唑嘌呤剂量和治疗时间都不够。
因为银屑病是由激活的t淋巴细胞引起的，t淋巴细胞产生细胞因子。细胞因子导致角质形成细胞的增殖，导致牛皮癣的发展。
硫唑嘌呤抑制激活的T淋巴细胞，反过来停止细胞因子的产生，导致导致牛皮癣发展的角质形成细胞的增殖停止。
脉冲疗法被用于在很短的时间内给药大剂量，然后完全停药，直到再次使用[28-31]。
2003年，作者开始使用一种任意设计的硫唑嘌呤方案，即间歇高剂量(IHD)硫唑嘌呤(500 mg，连续3天，每个月重复)与连续低剂量(CLD)硫唑嘌呤(100mg每日口服)联合使用。最初也使用氨甲蝶呤和局部煤焦油快速清除病变。
在2008年，作者观察到有相当一部分最初接受该方案治疗的患者在停止接受治疗后病情得到缓解。在一些病例中，无病持续时间超过3年。随后，几乎所有的银屑病患者都采用了这种方案。
为了达到快速清除病变和延长缓解期，这一组合被提出在治疗银屑病。
硫唑嘌呤以脉冲疗法的形式使用即。500 mg，连续3天(IHD)，每个月同一天重复，每天100 mg (CLD)在两次脉冲之间。该疗法分为四个阶段。在I期，继续使用IHD和CLD硫唑嘌呤治疗，直到银屑病病灶清除。为了快速清除病变，甲氨蝶呤(MTX) 15mg口服或皮下注射或MTX 15mg +倍他米松(BMT) 3mg每周在早餐后给予。局部煤焦油/皮质类固醇软膏与水杨酸也使用在需要的地方，直到病灶完全清除和停止复发时，进入II期。在II期，除硫唑嘌呤脉冲(IHD)和每日硫唑嘌呤(CLD)外，所有治疗均停止，后者再给予9个月以阻止任何轻微复发。在II期结束时，如果病灶没有复发，也停止硫唑嘌呤脉冲(IHD)，患者每天只服用100 mg硫唑嘌呤，持续9个月，以防止任何轻微复发(III期)。在IV期，如果没有复发，也停止每天硫唑嘌呤，并随访患者是否复发。
大剂量硫唑嘌呤一个月服用3天，通过抑制或中和最大细胞因子达到对银屑病的最大疗效，并减少每日大剂量硫唑嘌呤的副作用。
硫唑嘌呤高剂量和长时间使用的主要担忧是毒性;肝脏，骨骼和肾脏但包括这个在内的各种研究表明即使每天服用200mg硫唑嘌呤12到24个月也没有明显的副作用脉冲服用1200- 1800mg硫唑嘌呤2到9个月。观察到的副作用只是非常短暂的，停药3-4周后恢复正常，当再次使用硫唑嘌呤时没有复发。
完成研究的70名患者(即。在IV期)在没有任何治疗的情况下有1-10年的临床缓解。因此，硫唑嘌呤方案在银屑病患者中显示了长期的缓解，似乎有治愈银屑病的潜力。随后研究发现，该方案也使银屑病关节和指甲紊乱进入长时间缓解[32,33]。
复发9例复发患者中5例给予2nd在IV期缓解期9.5-28个月后，进入缓解期，4- 64个月进入IV期。
Sandbornet al。[34]在1995年用1800mg硫唑嘌呤静脉滴注36 h作为负荷剂量治疗12例克罗恩病。随后Durez和Horsemas[35]在1999年使用40 mg/kg体重的硫唑嘌呤静脉注射36小时，同时口服2 mg/kg/天治疗强直性脊柱炎。Pickenpacket al。[36]在2000年采用硫唑嘌呤1800mg静脉滴注，36小时为负荷剂量，1 ~ 1.5 mg/kg/d，治疗2例类风湿关节炎，3例肌痉挛，效果良好。以上研究均无不良反应发生。2000年Maxavedan等[37]对9例溃疡性结肠炎患者在36小时内给予1200-2800 mg硫唑嘌呤静脉滴注。在最后3名患者中，他们将硫唑嘌呤的总剂量分为3个剂量，每个剂量800mg，在3天内给药8小时以上。2例患者出现短暂性白细胞减少，1例出现短暂性肝毒性。
2021年版权燕麦。所有权利reserv贝et al。[38]在2004年使用硫唑嘌呤治疗4例魏格纳肉芽肿和2例狼疮肾炎，静脉注射1200- 1800mg, 24-36小时。每个月重复2-9个月的剂量，同时口服100 mg硫唑嘌呤。白羊座et al。2例魏格纳肉芽肿症患者于2004年应用[39]1200 mg硫唑嘌呤静脉滴注24小时。
硫唑嘌呤的主要毒性作用是骨髓抑制，最常见的表现为白细胞减少、贫血、全血细胞减少和血小板减少。严重程度与剂量有关。
经常发现恶心、呕吐和腹泻等胃肠道紊乱。报告的其他胃肠道副作用有口腔溃疡，可能伴有溃疡的食管炎和脂肪痢。
以肝酶改变的形式出现的肝毒性也时有报道。
在上述作者所做的研究中，发现常见的副作用是恶心呕吐(18例)、虚弱和疲劳(4例)、头晕和不安(各2例)、食欲不振、失眠和全身不适(各1例)。这些副作用大多出现在I期和同时使用甲氨蝶呤的患者中。
8例I期患者、5例II期患者和1例III期和IV期患者肝功能升高。停用硫唑嘌呤3周后恢复正常，再次停用后无任何异常。3例患者出现短暂性白细胞减少，暂时停止治疗3-4周后恢复正常。
硫唑嘌呤脉冲疗法有可能长期清除银屑病，如果给予适当的治疗，可能产生终身的永久治愈。
Torello Lotti
罗马大学“马可尼”罗马
研究文章
收稿日期:2015年8月20日
录用日期:2015年9月28日
发布日期:2015年10月03日
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Gupta R(2015)硫唑嘌呤脉冲疗法延长银屑病缓解期。Glob Dermatol, 2: DOI: 10.15761/GOD.1000153
没有数据。
