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摘要

摘要目的:评估一种新的非专利药厄贝沙坦/氢氯噻嗪150/12.5 mg片的品牌参比制剂在健康墨西哥志愿者中的生物等效性。

材料与方法:36名男性和女性健康志愿者参与了一项开放标签、单剂量、随机序列、双向交叉研究。符合条件的受试者被随机分配(1:1)接受单次150/12.5 mg剂量的试验或参考制剂，随后是一周的洗脱期。分别于给药前和给药后0.34、0.5、0.75、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、5.00、8.00、12.0、24.0、36.0、48.0、72.0 h采集血样(样本对照)。采用超高分辨液相色谱-质量检测器分析厄贝沙坦和氢氯噻嗪的血浆浓度。

结果:对于厄贝沙坦和氢氯噻嗪，AUC的90%置信区间_0-t, AUC_{0 -∞}C_马克斯在80 - 125个范围内。

结论:根据墨西哥法规，可以得出这两种制剂是生物等效的结论。

关键字

生物等效性，临床试验，厄贝沙坦氢氯噻嗪

简介

全球每年约有1 700万人死于心血管疾病，几乎占总死亡人数的三分之一。其中，高血压并发症每年在全世界造成940万人死亡。高血压至少导致45%的心脏病死亡，51%的中风死亡。55岁以上的人一生中有90%的风险患上高血压。

根据2016年全国健康和营养调查，在墨西哥，四分之一的成年人被诊断为高血压(25.5%)，加权结果[4]。

高血压在脑血管病、缺血性心脏病、心肾功能衰竭[3]的发生发展中起着重要的病因作用。治疗高血压可以降低40%的中风风险和15%的心肌梗死风险。

为了大幅度减少可避免的心血管疾病负担，必须结合以人口为基础的高风险战略。这些战略应针对与生活方式相关的风险因素，如不健康饮食、缺乏体育活动和吸烟，以及这种生活方式的中间表现;高血压、葡萄糖不耐受、高血脂。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)被认为参与了孤立性收缩期高血压的发病机制，通过降低动脉壁弹性蛋白含量和增加胶原含量，血管内膜增厚和纤维化重构，诱导动脉平滑肌细胞增殖，导致厚度增加、硬化和部分收缩能力丧失。因此，阻止RAAS的特工，也就是说,血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，对孤立收缩期高血压患者的动脉硬化有潜在的有益作用，而不依赖于药物的降血压作用[6,7]。

2014年，第八届全国联合委员会(JNC 8)发布了成人高血压管理的循证指南，建议黑人患者的初始治疗应包括噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂(包括糖尿病患者)，非黑人患者(包括糖尿病患者)应包括噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[8]。

厄贝沙坦是一种有效的选择性血管紧张素II亚型1受体拮抗剂，用于高血压患者，包括2型糖尿病和肾病患者。厄贝沙坦每日给药一次，24小时控制血压[9]。

氢氯噻嗪属于利尿剂一类药物。噻嗪类利尿剂在预防高血压患者中风和心力衰竭方面特别有效。这些药物对老年人和高龄患者非常有效。

这些组合具有附加的降压作用，比单独使用任何一种成分[11]降低血压的程度更大。

低剂量利尿剂与RAAS阻滞剂联合使用，可以最大限度地受益于钾的消耗和控制肾素分泌的代偿性增加，从而提高RAAS阻滞剂的有效性和安全性。厄贝沙坦是一种强效的选择性血管紧张素II亚型1受体拮抗剂，用于高血压患者，包括2型糖尿病和[11]肾病患者。

ARB厄贝沙坦与噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪(HCTZ)联合用于中重度高血压患者，以及大量单药降压无法达到降压目标的患者的初始治疗，已经证明了疗效和安全性[12,13]。

在墨西哥，很少有这种固定组合药物的替代药物，因此，对于墨西哥人口中发病率高的这种疾病，拥有满足质量和有效性标准的仿制药是非常重要的。

材料和方法

主题

该研究由研究和伦理委员会和墨西哥联邦卫生风险保护委员会(Comisión Federal de Protección contra Riesgos Sanitarios, COFEPRIS)批准[14]。它还遵循了《良好临床实践准则[15]》、《赫尔辛基宣言[16]》中阐明的人类医学研究的伦理原则、《墨西哥总卫生法》(Ley General de Salud, México)[17]和《卫生研究总卫生法条例》(Reglamento de la Salud en Materia de Investigación para Salud, México)[18]。此外，这项研究是根据墨西哥官方规范(NOM177-SSA1-2013)[19]进行的。

本次临床试验共纳入36名墨西哥受试者，经临床和实验室检测均为健康受试者。所有患者在服用研究产品后都被告知可能的风险和不良事件。所有受试者均给予参与研究的知情书面同意。

研究设计

本临床试验采用开放、随机、单剂量、交叉设计，禁食条件下进行，分2期、2个序列，洗脱期为7天。考虑到文献[20]中报道的厄贝沙坦/氢氯噻嗪的预期功率为80%和受试者内可变性，确定样本量。试验产品为厄贝沙坦/氢氯噻嗪片，分别为150 mg和12.5 mg(兰德斯坦纳科学公司，S.A. de c.v.， México [LP-BE15/004])，而参考产品为Coaprovel®(赛诺菲-安万特公司México, S.A. de . de . c.v.)。[B4B617])。分两次服用一片样期分别为给药后0.00、0.34、0.5、0.75、1.00、1.50、2.0、2.50、3.00、5.00、8.00、12.0、24.0、36.0、48.0和72.0 h。血液标本用肝素管取，血浆离心(4±2°C 2500 g × 5 min)， -40°C以下保存，待分析。在整个研究过程中对受试者的安全性进行监测。

药代动力学和统计分析

采用HPLC MS/MS分析验证方法获得药物血浆样品的浓度。

使用Phoenix WinNonlin®6.3进行统计分析，以确定建立药物吸收程度和速度的药代动力学值。C_马克斯值(ng/mL)直接从每个志愿者在生物等效性研究期间的实验观察数据中获得。使用WinNonlin®6.3计算机程序，梯形法得到AUC值(h * ng/mL)。采用对数线性回归法计算最终消除阶段(λ)和消除半衰期(t_1／2)除以ln 2/Ke。外推曲线下无限的面积(AUC_0→∞)通过将生物等效性研究期间每个志愿者最后测得的Ke浓度与AUC的商相加来确定_0-t．

随后，通过经典置信区间(CI)确定参数C的生物等效性_马克斯, AUC_0-t, AUC_0→∞氢氯噻嗪和厄贝沙坦的生物等效性标准在80 - 125%。

结果

研究人群

研究对象为36名墨西哥健康志愿者(女性17名，男性19名)，年龄20 ~ 50岁(26.69±6.64)，体重44 ~ 85 kg(62.40±10.74 kg)，体重指数24.0±2.7 kg/m²．

药代动力学分析

下一幅图显示了算术数据与两种药物的半对数转换后的几何平均血浆水平与时间的关系。

35名完成研究的受试者口服12.5 mg氢氯噻嗪片和150 mg厄贝沙坦(参比品和试验品)后的药代动力学分析结果见表1。

表1。氢氯噻嗪和厄贝沙坦的药代动力学参数

氢氯噻嗪
变量	Coaprovel®	氢氯噻嗪与irbesartan
C马克斯(ng / mL)+	126.65 (49.49)	124.57 (40.55)
AUC0-t(ng * h /毫升)+	803.57 (56.78)	798.31 (35.48)
AUC0 -∞(ng * h /毫升)+	777.03 (34.76)	823.06 (34.82)
t1／2(h)+	9.57 (16.72)	9.69 (21.86)
t马克斯++	2.50	2.00
Irbesartan
C马克斯(ng / mL)+	2455.08 (36.89)	2309.68 (41.50)
AUC0-t(ng * h /毫升)+	13279.16 (41.62)	13800.55 (42.62)
AUC0 -∞(ng * h /毫升)+	13371.44 (41.78)	13936.50 (42.82)
t1／2(h)+	9.26 (36.84)	10.32 (39.18)
t马克斯++	1.50	1.50

+几何平均值，(CV%几何平均值)

+ +中值

n = 35

表2显示了考虑主体内变异性的几何平均值比率的90% CI结果。根据观察，CI值在可接受范围内(80 - 125%)。

表2。C的90% CI_马克斯, AUC_0-t和AUC_{0 -∞}．

药代动力学参数	比值试验/参考的90% CI	Intrasubject简历 （％）
氢氯噻嗪
Ln C马克斯(ng / mL)	87.5180 - 111.4038	30.38
Ln AUC0-t(ng * h /毫升)	87.8172 - 113.1077	31.94
Ln AUC0 -µ(ng * h /毫升)	100.6860 - 110.8311	11.72
Irbesartan
Ln C马克斯(ng / mL)	86.7827 - 102.3793	20.56
Ln AUC0-t(ng * h /毫升)	97.5541 - 110.3395	15.25
Ln AUC0 -µ(ng * h /毫升)	97.6872 - 110.7788	15.58

图1所示。在线性和半对数刻度下氢氯噻嗪与时间的几何平均血浆水平。(a)氢氯噻嗪的血浆几何平均水平与时间呈线性关系，(b)半对数关系，在试验(红线)和参考产品(蓝线)使用后。厄贝沙坦与时间在线性和半对数刻度中的几何平均血浆水平。(c)厄贝沙坦的血浆几何平均水平与时间呈线性关系，(d)半对数关系，测试(红线)和参考产品(蓝线)的管理。

讨论

最终评估的受试者人数为35人，1名志愿者因同时服用伊曲康唑和咪康唑治疗与本研究无关的非严重不良事件(皮炎)而被排除。研究期间共出现22例非严重不良事件。

参考产品和试验产品的消除半衰期分别为9.57和9.69。7天的洗脱期足够，且未显示给药前浓度。观察到氢氯噻嗪达到最大血浆浓度的时间约为2小时，厄贝沙坦为1.5小时，观察到的氢氯噻嗪的最大血浆浓度约为125 ng/mL，厄贝沙坦为2400 ng/mL。

90% ci的C比值的极限_马克斯, AUC_0-t和AUC_{0 -∞}如表2所示，它们的对数转换数据在80 - 125之间，两种制剂在吸收速率和吸收程度方面统计上是相等的，因此可以得出两种制剂之间的生物等效性。

所有分析参数的方差分析显示厄贝沙坦没有显著差异，只有氢氯噻嗪的AUC值显示顺序影响，然而，在第二阶段没有获得剂量前浓度。

结论

结果表明，根据墨西哥和世界法规，90%的ci在80-125%的可接受范围内，试验产品与参比制剂具有生物等效性。

致谢

作者和试验人员都对该手稿做出了贡献。作者感谢Enfermedades诊所Crónicas y de Procedimientos Especiales (CECYPE)的工作人员。所有被点名的作者都符合国际医学期刊编辑委员会对该手稿的作者标准，对整个工作的完整性负责，并已给予出版版本的最终批准。

资金信息

这项研究完全由CECYPE进行，并得到了墨西哥兰德斯坦纳科学公司的支持。

的利益冲突

Nora Angélica Núñez Guzmán, Daniel Ruiz Molina, Adriana Ivett Muñoz Ibarra, Benigno Figueroa Núñez受雇于CECYPE，并声明不存在利益冲突。

Jorge Almada Alba是兰德斯坦纳科学公司(Landsteiner Scientific, S.A. de cv)的员工，并获得该公司的工资。他不持有任何可能因出版本手稿而在经济上获利或亏损的组织的股票或股份。该组织没有资助这份手稿。

伦理认可和同意参与

所遵循的所有程序都符合负责任的人体实验委员会(机构和国家)的道德标准和《赫尔辛基宣言》。所有纳入临床试验的受试者均获得知情同意。

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