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代谢综合征是一系列疾病，包括高血压、血脂异常、高血糖和肥胖，它易导致2型糖尿病的发展，并最终增加心血管死亡的风险[1]。作为一个关键组成部分，肥胖是全球慢性疾病和残疾问题的主要原因之一。肥胖症已成为全球流行病;2014年，近20亿成年人超重，其中超过6亿人被临床归类为肥胖者[2]。身体质量指数(BMI)——体重(公斤)除以身高(米)的平方(公斤/米)²)是一种常用的成人肥胖分类指标。根据世卫组织的定义，“超重”是指BMI等于或大于25，“肥胖”是指BMI等于或大于30,III级肥胖是指BMI等于或大于40[2]。

为了预防或延迟肥胖和/或与成功的治疗干预相关的并发症的发生，人们正在投入大量精力建立新的血液生物标志物。例如，肥胖者患2型糖尿病或心脏病的风险已经与血液炎症[3]和糖毒性[4]标志物联系起来。在这里，我们研究了炎症标志物，包括高敏c反应蛋白和新荧光蛋白水平，以及持续高血糖标志物，如糖化血红蛋白和晚期糖化终末产物(AGEs)，是否与HOMA-IR(内稳态模型评估-胰岛素抵抗)、LAP(脂质积累产物，预测心血管疾病的发生率;血液和人体测量指标)和弗雷明汉评分(估计10年内心脏病发作的风险)。

研究对象和方法

这是一项观察性和横向研究，来自巴西圣卡塔琳娜弗洛里亚诺波利斯市的30名III类肥胖患者同意参与。对照组由10名超重的志愿者组成。当地研究伦理委员会批准了该研究，并收集了参与者的知情同意(第2150/2011号议定书)。表1和表2显示了2012年6月至2013年3月期间在巴西圣卡塔琳娜联邦大学附属大学(Florianópolis/SC)内分泌和代谢临床收集的临床特征和生化数据。

HOMA-IR、LAP和Framingham评分的计算方法如前所述[5-7]。临床生化数据在生化自动分析仪Dimension RxL (Siemens Healthcare Diagnostics Inc.， EUA)中测定。新蝶呤浓度的测定采用高效液相色谱-荧光检测方法，如本课组既往报道[8,9]所述，数值以µmol/L表示。采用荧光法测定AGEs (Tecan, Grödig/奥地利萨尔茨堡)，如先前报道[10]。

结果/讨论

如表1和表2所示，III类肥胖受试者出现胰岛素抵抗，发生心血管疾病的概率高，10年内心脏病发作的风险也高，该组近一半的人正在接受氯沙坦(血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗高血压)或氯沙坦加二甲双胍(口服降糖药)的药物治疗。III类肥胖患者的高敏感性c反应蛋白(hsCRP)和新蝶呤水平升高(表2和图1A)，表明炎症状态活跃。

表1。巴西肥胖患者的临床特征。

临床特点				第III类肥胖受试者 (n = 30)	超重受试者 （n =10)
年龄(年)				40.6±10.9	48±13.0
女(n;%)				23;76.7	7;70.0
BMI(公斤/米2） 正常范围-世卫组织标准:18.5 - 24.9 [2]				49.5±8.2	27.8±1.4
体重(公斤)				131.6±31.1	67.8±7.0
腹围(cm)				135.3±16.6	89.6±8.3
腰围(cm)				139.0±15.9	94.8±9.8
熟悉的肥胖史(n;%)				26日;86.7	1;10．0
二型糖尿病(n;%)				11;36.7	1;10．0
体力活动不足(n;%)				7;23.3	5;50
特定饮食(n;%)				28日;93.3	6;60
吸烟者(n；%)				5;16.7	0;0．0
HOMA-IR 稳态模型评估-胰岛素抵抗:巴西人群的截止值为2.71 [5]				6.35±0.7	ND
圈(cm.mmol / L) 脂质积累产物:预测心血管疾病的发生率:[6] 25 - 49岁;25 - 75th百分位数:16.4 - 57.3 > 50年;25 - 75th百分位数:31.1 - 85.3				131.1±94.4	ND
Framingham分数(%)[7]				女性:7.3±9.4 男性:10.5±15.1	ND
	点 6 12 18 +	女 3．3 8.6 21.6	男性 4．7 13.2 > 30
收缩压(mmHg)				132.5±13.7	ND
舒张压(mmHg)				86.7±11.5	ND
氯沙坦或氯沙坦加二甲双胍(n;%)				14;46.7	1;10．0

表2。巴西III型肥胖个体的血液生物标志物改变。

生物标志物浓度	第III类肥胖受试者 (范围参考值在括号内)[7] 数值为X±SD
葡萄糖(mg / dL)	117.7±40.3 (70 - 99)
胰岛素(µ国际单位/毫升)	19.9±13.8 (5 - 20)
糖化血红蛋白(%)	6.82±1.4 (4 - 6)
甘油三酸酯(mg / dL)	157.4±115.4 (< 100)
总胆固醇(mg/dL)	175.7±41.0 (< 200)
高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)	41.5±16.7 (> 40)
低密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)	109.0±32.0 (< 130)
天冬氨酸氨基转移酶(U/L)	46.1±17.5 (20 - 48)
丙氨酸转氨酶(U/L)	27.4±17.3 (10 - 40)
-谷氨酰转移酶(U/L)	48.1±26.2 (30 - 50)
高敏c反应蛋白(mg/L)	7.5±3.4 (< 3.0) (超重受试者:1.6±0.8) （P< 0.001;效应量:4.11) 洛沙坦/二甲双胍(n = 14): 7.3±3.3 无氯沙坦/二甲双胍(n=16): 7.3±3.7 (氯沙坦/二甲双胍vs.无药物;P < 0.05）

慢性炎症与β细胞功能障碍和胰岛素抵抗有关，而血液中这些生物标志物水平的升高可能预示着2型糖尿病和心血管疾病的发生[7,11,12]。此外，糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，使冠心病、心力衰竭和中风的发病率和死亡率增加[13]。在这种情况下，高血压占糖尿病相关死亡的80%以上[14]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是药理学上调节血压最重要的激素机制之一。阻断该系统对1型和2型糖尿病患者的肾脏和心脏产生了保护作用，也稳定了血压[15]。分子机制还没有完全确定;然而，研究表明，血管紧张素II (Ang II)不仅在循环中由肾素和血管紧张素转换酶产生，还在包括肾脏、血管、心脏、肾上腺、大脑和巨噬细胞[16]在内的多种器官中局部产生。大部分Ang II不受全身血流动力学变化的调节，通过旁分泌和自分泌信号调节氧化应激、炎症和纤维化[17-19]。在这种情况下，可能表明hsCRP水平与III类肥胖患者的临床指标(HOMA-IR、LAP或Framingham评分)无关(表2)，因为氯沙坦(RAAS抑制剂;Ang II受体阻断剂)。

新蝶呤是一种主要由周围巨噬细胞激活合成的蝶啶，是炎症、免疫系统激活的敏感标志物，是心血管疾病的积极参与者[20]。冠状动脉和外周动脉疾病患者新蝶呤水平升高，似乎是主要不良心血管事件的预后标志。特别是，新蝶呤水平可以预测慢性冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征患者未来的主要心脏和血管不良事件[21-23]。然而，这一生物标志物与临床评分并不相关，即使当III类肥胖患者出现外周炎症和发展为2型糖尿病和心脏病的高风险(表1)。然而，我们知道高水平的hsCRP和新翼蛋白与心血管疾病的高风险相关。在这里，生化数据与临床评分不相关，这表明可能存在一个临床阈值，从这个阈值，这些生物标志物可以预测疾病的发展。因此，Uribarri等人[4]建议，需要更具体和敏感的生物标志物来区分健康和不健康的肥胖受试者。

图1 B和C显示III类肥胖受试者血液中AGEs水平意外降低，氯沙坦/二甲双胍治疗未引起任何改变。AGEs是一组促氧化剂，细胞毒性化合物，有助于慢性炎症和糖尿病并发症[24-26]。AGEs的形成主要是由于高血糖状态下高度活性的甲乙二醛的积累。AGEs水平升高通过激活AGE的细胞表面受体(RAGE)促进炎症和氧化应激，并直接修饰细胞外基质和激素[28]的作用。我们发现，与由超重个体组成的对照组相比，III类肥胖受试者的AGES水平降低。III类肥胖受试者糖化血红蛋白(HbA1C)水平与血AGEs呈显著正相关(P< 0.05)，提示肥胖个体的AGEs来源于糖代谢。不幸的是，超重人群的糖化血红蛋白没有被测量;因此，不能像许多研究者一致指出的那样，认为该组中AGEs水平较高主要与饮食因素有关[26,28-30]。然而，肥胖受试者的AGEs水平与心血管疾病的高风险无关。

图1所示。新蝶呤(A) 2021年血液水平版权所有;第III类肥胖人士(n = 30)及超重者(n = 10)．在氯沙坦(10 mg/天)和或加二甲双胍(500 mg口服，每天两次)治疗下也测量AGEs (C)。值代表平均值±SD。^＊P< 0.05;^＊＊＊P< 0.001，与超重组相比(学生考试)。

结论

hsCRP、新翅蛋白、糖化血红蛋白和AGEs水平与临床评分、HOMA-IR、LAP和Framingham评分无相关性。考虑到大量文献证明了生物标志物和心脏病发展预测之间的复杂关系，我们认为，在这些III类肥胖患者中，存在着一种未知的可改变因素，它掩盖了临床/生化的联系，或者正如建议的那样，需要更具体和敏感的生物标志物来区分健康和不健康的肥胖受试者，他们有心血管疾病的风险。

确认

作者非常感谢Ted Griswold的语言编辑工作。这项工作得到了来自CNPq (national Conselho de Desenvolvimento Científico e Tecnológico)、NENASC/ Apoio aos项目Núcleos de Excelência (PRONEX)和CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior)的资助。RW和AL是CNPq的研究员。

参考文献

1. Alberti K, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman J, et al.(2009)协调代谢综合征:国际糖尿病联合会流行病学和预防工作组的联合中期声明;国家心肺和血液研究所;美国心脏协会;世界心脏联合会;国际动脉粥样硬化学会;以及国际肥胖研究协会。循环120: 1640 - 1645。
2. 世卫组织(2016)肥胖和超重。在世界卫生组织
3. Koh KK, Han SH, Quon MJ(2005)炎症标志物与代谢综合征:来自治疗干预的见解。J Am Coll Cardiol46: 1978 - 1985。(Crossref)
4. Uribarri J, Cai W, Woodward M, Tripp E, Goldberg L，等(2015)肥胖患者血清晚期糖基化终产物升高提示代谢综合征的风险:健康和不健康肥胖之间的联系?临床内分泌素Metab100: 1957 - 1966。
5. Geloneze B, Repetto EM, Geloneze SR, Tambascia MA, Ermetice MN(2006)巴西代谢综合征研究中混合人群胰岛素抵抗(HOMA-IR)的阈值。糖尿病治疗临床实践72: 219 - 220。
6. Kahn HS(2005)在基于人群的比较中，“脂质积累产物”在识别心血管风险方面优于体重指数。BMC心血管疾病5: 26。
7. Xavier H, Izar MC, Faria Neto JR, Assad MH, Rocha VZ等人(2013)V Diretriz Brasileira de心脏病学。(Sociedade Brasileira de Cardiologia)。
8. de Lucas RD, Caputo F, Mendes de Souza K, Sigwalt AR, Ghisoni K等(2014)超耐力运动后血小板氧化代谢、血液氧化应激和新翼蛋白水平升高。体育科学32:比如22 - 30。
9. Ghisoni K, Martins Rde P, Barbeito L, Latini A(2015)新蝶呤作为潜在的细胞保护脑分子。J精神科保留区71: 134 - 139。(Crossref)
10. Remor AP, de Matos FJ, Ghisoni K, da Silva TL, Eidt G，等(2011)胰岛素对周围性糖尿病相关线粒体生物能学变化的差异影响:晚期糖基化终产物的参与。生物化学生物物理学报1812: 1460 - 1471。
11. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH(1997)表面健康男性的炎症、阿司匹林和心血管疾病风险。N英语J医学336: 973 - 979。
12. Ridker PM, Hennekens CH, burns JE, Rifai N (2000) c反应蛋白和其他炎症标志物在预测女性心血管疾病中的作用。N英语J医学342: 836 - 843。(Crossref)
13. Cowie CC, Rust KF, Ford ES, Eberhardt MS, Byrd-Holt DD, et al.(2009)对1988-1994年和2005-2006年美国人口中糖尿病和糖尿病前期的全面统计。糖尿病护理32: 287 - 294。(Crossref)
14. [未列出作者](1993)糖尿病中的高血压研究(HDS): II。高血压2型糖尿病患者心血管并发症风险增加。J Hypertens11: 319 - 325。(Crossref)
15. 鲁根提P, Cravedi P, Remuzzi G (2010) RAAS在糖尿病肾病发病和治疗中的作用。Nat Rev Nephrol6: 319 - 330。(Crossref)
16. Bader M, Ganten D(2008)组织肾素-血管紧张素系统的最新进展。J Mol Med (Berl)86: 615 - 621。
17. Griendling KK, Ushio-Fukai M(2000)活性氧作为血管紧张素II信号传导的介质。Regul Pept91: -。(Crossref)
18. 李超，孙伯凯，林文伟，宋锦江，康文伟，等(2005)氯沙坦联合普伐他汀对慢性环孢素肾病间质炎症和纤维化的影响。移植79: 1522 - 1529。
19. Ruiz-Ortega M, Esteban V, Ruperez M, Sanchez-Lopez E, Rodriguez-Vita J等。(2006)血管紧张素II在肾脏和血管高血压诱导炎症中的作用。Curr Opin Nephrol Hypertens15: 159 - 166。
20. De Rosa S, Cirillo P, Pacileo M, Petrillo G, D'Ascoli GL，等(2011)新蝶呤:从被遗忘的生物标志物到心血管病理生理学的主角。Curr Vasc Pharmacol9: 188 - 199。
21. Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Quiles J, Roy D, Kaski JC(2005)血清新蝶呤水平升高预测慢性稳定型心绞痛患者未来的不良心脏事件。欧洲心脏J26日:457 - 463。
22. Garcia-Moll X, Cole D, Zouridakis E, Kaski JC(2000)血清新蝶呤增加:女性冠状动脉疾病活动的标志。心83: 346 - 350。(Crossref)
23. 苏志冈，陈晓燕，陈晓燕，等(2010)新蝶呤与冠状动脉和颈动脉粥样硬化斑块不稳定性的关系。动脉粥样硬化性血栓17: 1115 - 1121。(Crossref)
24. Kilhovd BK, Juutilainen A, Lehto S, Ronnemaa T, Torjesen PA等(2007)血清晚期糖基化终产物水平升高预测2型糖尿病女性患者的总死亡率、心血管和冠状动脉死亡率:一项基于人群的18年随访研究。Diabetologia: 1409 - 1417。
25. Tan KC, Chow WS, Ai VH, Metz C, Bucala R，等(2002)2型糖尿病晚期糖基化终产物与内皮功能障碍。糖尿病护理25日:1055 - 1059。(Crossref)
26. Vlassara H, Striker GE(2011)糖尿病的年龄限制:范式转变。Nat Rev内分泌7: 526 - 539。(Crossref)
27. Brownlee M(2005)糖尿病并发症的病理生物学:一个统一的机制。糖尿病54: 1615 - 1625。(Crossref)
28. Ajith TA, Vinodkumar P(2016)糖基化最终产物:与疾病发病机制和当前治疗进展的关联。Curr clinin Pharmacol11: 118 - 127。(Crossref)
29. Birlouez-Aragon I, Saavedra G, Tessier FJ, Galinier A, Ait-Ameur L，等(2010)基于高温处理食物的饮食增加糖尿病和心血管疾病的风险因素。J是clinin Nutr吗91: 1220 - 1226。
30. Kuehne LK, Reiber H, Bechter K, Hagberg L, Fuchs D(2015)在非炎症性情感性和精神分裂症谱系障碍中，脑脊液新蝶呤是脑源性的，与血- csf屏障功能障碍无关。J精神科保留区63: 141 - 142。(Crossref)