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关键字

肉毒杆菌毒素，全身肌张力障碍，深部脑刺激

介绍

脑深部刺激(DBS)已成为特发性全身性和部分局灶性肌张力障碍的有效治疗方法[1,2]。它也越来越多地用于症状性或继发性肌张力障碍患者，如脑瘫、创伤后肌张力障碍、卒中后肌张力障碍、迟发性肌张力障碍、神经退行性或代谢性疾病如泛酸盐[3]。激酶相关性神经退行性疾病(PKAN)和其他疾病，尽管它们对DBS的反应可能较小[1,4-8]。

对于肌张力障碍，DBS通常以GPi为靶点，通常用于口服药物和注射肉毒杆菌毒素(BoNT)控制不佳的患者。在伯克-法恩-马斯登肌张力障碍评定量表等评定量表上，DBS通常可使全身性肌张力障碍改善约50%[1,9]。

BoNT在全身性肌张力障碍的治疗中作用有限，因为需要对所有身体部位进行毒性剂量治疗。然而，BoNT可以成功地缓解身体离散区域的痉挛[9 - 11]。全身性肌张力障碍患者通常在接受DBS前接受BoNT注射以控制特定症状。由于DBS后全身性肌张力障碍患者存在残留症状，因此在DBS放置后继续注射BoNT可能是有帮助的。然而，关于DBS手术后肉毒杆菌毒素的效用以及DBS是否会改变剂量、肌肉选择或对BoNT的反应的文献很少。在这项小型回顾性研究中，我们评估了DBS手术后BoNT在全身性肌张力障碍患者中的应用。

方法

在美国国家神经疾病和中风研究所人类运动控制科临床数据库中查询了在DBS后接受BoNT注射至少1年的全身性肌张力障碍患者。在DBS手术前(如适用)记录最后一次注射的肌肉、BoNT剂量和注射反应，并从DBS手术之日起每年随访一次(表1)。

表1。DBS前后每年肌肉数量和剂量。

诊断	注射时间	肌肉	总剂量*	响应**
DYT1	星展银行之前	5	505	30.
	1 y	5	500	40
	2 y	5	505
子宫内的风疹	星展银行之前	4	200	0
	0y(立即p-dbs)	4	320	75
	1 y	8	500	75
	2 y	9	500	75
	3 y	7	370	75
	4 y	6	360	75
	5 y	6	310	75
	6 y	7	330	75
	7 y	3.	320	75
PKAN2	星展银行之前	9	215	25
	1 y	只包括唾液腺
DYT1	0y(立即p-dbs)	8	200	15
	1 y	9	660	20.
	2 y	11	555	55
	3 y	12	660	75
	4 y	11	610	50
	5 y	13	595	60
	6 y	12	560	40

^*剂量=肉毒杆菌毒素A单位

**应答由患者/家属评估为改善百分比(0 =无应答至100 =完全应答)

结果被描述为平均值(范围)。使用患者自我报告的视觉模拟量表对BoNT的反应进行评分，评分范围从0%(无改善)到100%(无张力障碍症状)。在BoNT治疗期间，DBS设置由独立于BoNT注射的患者医师调整。

结果

病人

患者1号DYT1患者1有延迟的运动里程碑;她1岁会坐，2岁半会走。最初的张力障碍症状出现在9岁时，当时她出现了写作、使用器具、扣扣和“重叠脚趾”的困难。没有寻求治疗。颈部受累，直到19岁才突出，6个月后发展为固定的侧结肠。颈部疼痛和对外表的担忧导致了医疗评估。患者系德系犹太人后裔，家族史显示其姨妈患有全身性肌张力障碍，父亲患有宫颈肌张力障碍。脑、颈椎MRI检查正常。基因检测DYT-1阳性。

在短暂的左旋多巴试验没有反应后，开始针对颈部和右手注射BoNT。在接下来的10年里，注射带来了颈部和手部症状50-80%的改善。然而，肌张力障碍逐渐恶化并扩散到身体其他部位。注射变得不那么有效，只有大约30%的效益。她在29岁时接受了双侧内苍白球(GPi) DBS手术。DBS后恢复BoNT注射。注射的目标是相同数量的肌肉，使用的剂量与手术前相似。在接下来的2年里，她颈部肌肉注射503单位(范围500 - 505)肉毒杆菌毒素，残余张力障碍症状持续改善约40%。她没有出现任何不良反应。

患者2宫内风疹患者2因宫内风疹感染而出现运动和认知发育迟缓。作为一个孩子，她能毫不费力地走路和游泳。然而，她在30多岁时逐渐出现侧结肠、脊柱侧凸、颈部肌阵挛性抽搐以及手臂和腿部运动和姿势异常，到41岁时，她无法离开辅助装置行走。她无法耐受口服药物，包括三己苯基和金刚烷胺。她在另一家机构接受了高达200单位的肉毒杆菌毒素注射到颈部和躯干，没有明显的反应。她在42岁时接受了GPi DBS植入。在随后的7年BoNT治疗期间，持续进行DBS, 3-9块肌肉(平均= 6)注射平均总剂量为37单位的肉毒杆菌毒素a(范围310-500单位)。她对注射有稳定的反应，她和她的家人评估有75%的改善。除了注射后的肌肉出现暂时的轻微无力外，没有其他副作用。

患者3号PKAN2患者3从童年早期就有笨拙和行为问题。她最初被诊断为注意力缺陷/多动障碍，并接受抗抑郁药和兴奋剂治疗，这引起了声音和运动抽搐。在儿童和青少年时期，她也接受利培酮和托吡酯治疗行为症状。写字时，她紧紧抓着笔，从右手写字变成了左手写字^th年级。说话含糊不清，下颌不自主地张开，手臂和腿的张力障碍姿势在16岁时首次被发现。肌张力障碍逐渐恶化，累及四肢、躯干、面部和下颌。脑部CT显示基底神经节钙化。基因检测pkan2阳性。左旋多巴治疗无效。她开始注射BoNT治疗手部肌张力障碍，根据先前的医生记录，在另一个机构有中等反应。当第一次在NIH就诊时，她的全身性肌张力障碍的主要损害包括言语不清、颌张肌张力障碍、唾液分泌过多和行走困难。在DBS之前，在NIH注射440单位的肉毒杆菌毒素A带来了10%的改善。她在25岁时接受了GPi DBS。 Following DBS, she only had a onetime injection of 10 units to each lateral pterygoid for her dystonia. She discontinued limb and neck injections because of remarkable improvement from DBS. However, she elected to continue BoNT injections for sialorrhea only with mean 80 units (range 60 to 100) to each parotid, and 32 units (range 15 to 60) to each submandibular gland. Switching to rimabotulinumtoxinB did not result in further improvement.

4号患者DYT1患者4，一名中国籍危地马拉妇女，在其他方面正常分娩和早期儿童阶段，当她在10岁时出现异常的手脚姿势时，被诊断为患有心因性运动障碍。尽管进行了精神治疗和神经治疗，包括苯二氮卓类药物、抗抑郁药、左旋多巴、巴氯芬和三苯基苯胺的试验，但症状还是恶化了，到24岁时，肌张力障碍已经蔓延到躯干和四肢，她需要坐轮椅。基因检测呈DYT1阳性。她在30岁时接受了GPi脑起搏术。脑起搏术后首先开始注射BoNT，以解决残余的肌张力障碍症状。在接下来的6年中，她接受了平均剂量627单位(范围200-785)，稳定反应率为50±8%。她没有报告注射后的不良反应。

讨论

作为局灶性肌张力障碍的一线治疗，肉毒杆菌毒素注射在全身性肌张力障碍患者中并不罕见，用于解决局灶性失能症状。然而，GPi DBS对于这些患者是一种更好的方法，可将全身性肌张力障碍症状减少50-80%，并改善生活质量、舒适度和功能[1,9]。尽管获得性或退行性基础疾病引起的全身性肌张力障碍患者对DBS的反应较弱，但他们的获益往往足以证明手术的风险[7]。DBS在这一人群中的应用越来越多。BoNT注射和DBS都具有与其他治疗方式(包括彼此)联合使用安全的优点。缺乏关于DBS植入后注射肉毒杆菌毒素的应用的已发表的文献，使得很少有指导医生联合使用它们。

本文报道了4例患者，其中2例为DYT-1肌张力障碍，1例为围产期感染引起的获得性肌张力障碍，1例为神经退行性疾病PKAN引起的肌张力障碍，首次提供了BoNT联合DBS的应用信息。虽然我们只跟踪了一小部分在DBS后接受BoNT治疗全身性肌张力障碍的患者，但他们的病例提供了信息。这些患者表明肉毒杆菌毒素可以持续有效地控制残余张力障碍症状至少7年，并且剂量和反应可以在DBS中保持稳定，包括刺激器设置的调整。需要进一步的研究来更好地描述BoNT在联合DBS治疗肌张力障碍中的作用。

鸣谢

作者要感谢Elaine Considine, R.N.，她帮助协调了手稿的内容。

作者承认，本手稿是作为卫生与人类服务部(DHHS)雇员的官方职责的一部分而编写的。这里展示的工作并不正式表达国土安全部的意见。

这项工作部分得到了肌张力障碍医学研究基金会对Ramos博士的培训资助。

版权所有OAT。版权所有

本研究得到了美国国立卫生研究院NINDS校内研究项目的支持。

参考文献

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