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摘要

背景：有充分的文献证明，癌细胞的特征是HLA-I类分子的丢失或下调，这些分子是不可逆和不可修复的。它最终导致肿瘤细胞从T细胞裂解物中逃逸。因此，天然免疫系统中能够以非MHC限制的方式杀死肿瘤细胞的效应细胞越来越受到关注。然而，在肿瘤进展的同时，抑制肿瘤生长的1型固有免疫细胞下调，除其他原因外，肿瘤相关的EGF信号失调也可能发挥重要作用。

材料和方法：由于一名74岁不能手术的肺腺癌患者在卡铂和紫杉醇四个周期后出现进展，开始使用75 mg/天的厄洛替尼（Terceva）二线治疗并给予七个月。这种酪氨酸激酶抑制剂是表皮生长因子受体（EGFR）治疗结合标准化植物免疫调节剂，每周两次给予0.75 ng/kg槲寄生凝集素和0.45 mg/kg阿拉伯木聚糖，这两种药物被证明是致病相关分子模式（PAMP）样分子，可刺激1型天然免疫细胞。

结果：化疗后和第二线治疗开始前，患者患者是她疾病的末端状态，需要重症监护。她在肝脏，淋巴结和胸膜中有多重转移。在用欧洲毒素和免疫调节剂治疗七个月后，在CT中建立了几乎完全缓解（CR），她的生活质量非常出色。

结论本病例报告可能支持EGFR抑制剂和1型免疫细胞共同激活免疫调节剂协同抑制肿瘤生长的假设。需要进一步的临床研究来澄清这个问题。

关键字

egfr抑制剂，厄洛替尼，免疫调节治疗，肿瘤疾病，槲寄生凝集素，阿拉伯木聚糖

介绍

长期以来，人们经常观察到，在肿瘤患者的外周血中测得的增强的自然细胞毒性可能是导致癌症风险降低的因素之一[1]。癌细胞逃避由高度特异性T淋巴细胞介导的免疫监视的能力表明肿瘤（癌基因）诱导的细胞失调。事实上，研究发现直肠肿瘤表现出HLA I类表达缺失，这与更差的总体和无进展生存率有关[2]。在其他各种人类肿瘤中，也有文献表明，癌细胞的特征是HLA I类分子的丢失或下调[3]。各种表观遗传修饰（如基因组书写器、擦除器或读取器的表达失调）可能是这种下调的原因[4]。尽管肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）主要是细胞毒性T淋巴细胞，但只有一小部分恶性细胞对CD8+T细胞有反应，因为它们只能破坏表达特定肿瘤相关抗原的HLA I类阳性肿瘤细胞。HLA I类抗原的这些与遗传失调相关的定量和定性改变是不可逆的。因此，肿瘤细胞将无法恢复HLA I类抗原的表达，因此它们可以最终从T细胞裂解物中逃逸[4]。
缺少的自我识别使癌细胞对T效应细胞不敏感，但不是对先天免疫系统的杀伤细胞。越来越关注专注于能够以非MHC限制的方式杀死肿瘤细胞的先天免疫系统的机制，并且如果与采用系统进行比较，则似乎表现出更可逆的逃生机制。在先天免疫系统的肿瘤相关的失调中，扰动的免疫平衡可以发挥重要作用。如已知的，先天免疫系统的效应细胞在两个方向上犯下。1型巨噬细胞（M1）和来自源自1型牙氏细胞（DC1）的单核细胞产生促炎细胞因子，IL-12并激活细胞毒性效应器（例如NK和NKT）细胞，其是肿瘤生长的有效抑制剂。然而，它们在肿瘤患者中有缺陷。可用信息表明肿瘤相关的巨噬细胞属于原型M2人群[5,6]。M2巨噬细胞和源自DC2牙龈细胞的血浆细胞状前体产生IL-4和IL-10，其促进TH2细胞的产生并抑制TH1细胞和1型天然系统[6]。M2巨噬细胞和CD2牙药细胞影响炎症，通过产生生长因子，刺激血管生成和组织修复来促进细胞增殖[5]。肿瘤患者可以比仅具有10％M2单核细胞的健康个体更高的M2外周单核细胞[6]。
如前所述，肿瘤患者M2和CD2细胞的优势会导致生长因子的产生增加，这也有助于1型自然免疫细胞的下调。确实，研究表明EGF可以通过下调NKG2D配体:UL-16结合蛋白(ULBP1和ULBP2)或肿瘤细胞膜上MICA和MICB的表达来抑制NK细胞对癌细胞的细胞毒性[7,8]。在本文中，我们提出了一个案例报告，表明联合EGFR抑制剂(特罗卡)和标准化的植物免疫调节剂(生物麸皮中给予阿拉伯木聚糖和槲寄生提取物中给予槲寄生凝集素)对1型天然免疫细胞的刺激具有协同效应。该联合治疗后肺腺癌的完全缓解可能为肿瘤治疗开辟新的前景。

材料和方法

槲寄生提取物通过测定其槲寄生凝集素水平进行标准化

IscadorR是由Iscador AG (CH-4144 Arlesheim, Switzerland)生产和供应的发酵槲寄生水溶液植物提取物。市售槲寄生提取物的活性(糖结合)凝集素含量(IscadorR在医科大学药物化学系研究室Pécs测定。采用优化的ELLA技术测定槲寄生提取物中糖结合槲寄生凝集素(ML)的含量。标准化槲寄生提取物(ME)表现出钟形剂量-反应关系，0.5-1.0 ng/kg凝集素剂量被发现是最有效的，因为之前一直使用健康志愿者进行评估。由于发现2 - 3天无治疗是必要的免疫最佳效果，皮下ME注射定期给予每周两次。

标准化米糠萃取物（Biobran / Mgn-3）

第二种用于上述患者联合治疗的免疫调节药物是BioBran / MGN-3由日本东京大和制药有限公司生产和供应。BioBran/MGN-3由米糠半纤维素与香菇多种碳水化合物水解酶反应得到的变性半纤维素组成。生物麸/MGN-3的主要化学成分是标准化的:阿拉伯木聚糖与木糖(在其主链)和阿拉伯糖聚合物(在其侧链)。该患者口服BioBran/MGN-3，剂量为45mg/kg，每周2次，与优化的、以凝集素为导向的槲寄生提取物治疗平行。

表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂（Erlotinib）

Erlotinib（Tarceva）是EGFR的酪氨酸激酶抑制剂。Tarceva薄膜片通常每日剂量为150 mg。大多数临床经验来自晚期非小细胞肺癌患者。由于存在一些副作用，患者每周五次服用75 mg。

伦理委员会

伦理委员会建议观察并公布自己患者经ME治疗的病例报告，按凝集素活性进行标准化。病人已经知情同意处理并公布她的日期。根据伦理委员会的意见，本病例报告可能会引起其他研究小组的兴趣。

结果

现年74岁的患者(女性)于2015年2月首次被诊断为右肺中下叶腺癌。2015年3月进行了开胸手术，发现无法手术的播散。同时CT和组织学检查证实肝脏、淋巴结和胸膜多发转移灶(T4N2M1)。2015年4月至2015年6月，患者接受了卡铂(110 mg/m2)和紫杉醇(90 mg/m2) 4个周期的治疗。2015年7月，CT进一步进展，患者处于疾病晚期，需要重症监护。对她肿瘤细胞的分子遗传学研究显示。EGFR基因外显子中47-S752 del突变的比例为23%。因此，于2015年7月终止化疗，并开始使用厄洛替尼(特罗凯)二线治疗。由于严重的副作用(如皮疹和腹泻)，特罗凯片剂限制剂量为75毫克/天，每周5次。
除了厄洛替尼治疗外，还采用标准化植物提取物进行免疫调节治疗。0.75 ng/kg槲寄生凝集素(使用标准槲寄生提取物)和45 mg/kg阿拉伯木聚糖(使用标准BioBran/MGN-3制剂)每周给予2次。在这种联合治疗开始时，出现了一个令人惊讶的副作用。在免疫调节治疗当天没有特罗凯，通常只观察到体温轻度升高。将这些植物提取物与厄洛替尼结合后，出现了高达39.5℃的高温反应，表明它们之间对天然免疫系统的1型细胞具有协同作用。因此，免疫调节治疗当天(每周两次)不给予厄洛替尼。
2015年10月，经过七个月的治疗，原发肿瘤几乎完全缓解（CR），所有转移瘤几乎完全缓解（CR）（图1和图2）。现在，患者的生活质量非常好，能够100%工作。

图1所示。不能手术的右中下叶边界腺癌伴广泛肺不张患者肺部CT检查:1/A。之前的化疗;1 / B。卡铂(110 mg/m²)和紫杉醇(90 mg/m²）;1 / C。厄洛替尼(75mg，每周5次)和标准植物免疫调节剂(0.75 ng/kg槲寄生凝集素和45mg /kg阿拉伯木聚糖)联合治疗7个月后。

图2。不能手术的腺癌患者肝转移的CT检查:化疗前2/ a;2 / B。卡铂(110 mg/m²)和紫杉醇(90 mg/m²）;2 / C。厄洛替尼(75mg，每周5次)和标准植物免疫调节剂(0.75 ng/kg槲寄生凝集素和45mg /kg阿拉伯木聚糖)联合治疗7个月后。

讨论

EGFR在40% - 80%的肺癌中表达，这使得它成为一种有吸引力的分子干预靶点。厄洛替尼是最早靶向EGFR酪氨酸激酶的药物。对曾或曾接受化疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床试验发现，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应答率在8%到15%之间[10,11]。如果选择EGFR突变或其他获益的患者进行调查，这一比例更高。在晚期NSCLC患者的大型随机试验中，厄洛替尼治疗与无进展显著相关(2.2)vs。1.8个月）和总体（6.7个月）vs。4.7个月)生存期[11,12]。有趣的是，在一项非常大的研究中，比较了1466例患者化疗后(75 mg/m2 Docetxel每3周)与EGFR抑制剂(250 mg/每日吉非替尼)的中位生存期，[13]无显著差异。因此，将EGF抑制剂与标准的具有致病相关分子模式(PAMP)样分子的植物免疫调节剂有效结合，可能为EGF研究开辟新的前景。
在本案例报告中施用的标准化植物提取物具有很大的优势;它们不会引起任何副作用，它们是耐受性良好的，并且报告了严重的不良事件[14,15]。MgN-3 /Biobran®是一种从米糠中获得的修饰阿拉伯氧基制剂。发现它刺激先天免疫系统中的1型细胞，这些效果可以具有很大的概率，对应于其阿拉伯辛氧基含量的PAMP-llike特性[16-18]。越来越多的证据支持MgN3 / BioBran的肿瘤抑制作用[18-20]。三年随机临床试验表明，在Arabinothan与化疗的组合结合后，肝细胞癌患者的患者存活率显着增加[18]。
到目前为止，标准化的mitletoe凝集素制剂还没有在前瞻性、随机和对照的临床试验中进行研究。然而，值得注意的是，参考以往的病例报道[19,20]，肉瘤或肝转移患者在使用槲寄生凝集素(ML)含量标准化的植物提取物进行免疫调节治疗后，表现出惊人的缓解。
据[9]报道，从植物叶片和茎中提取的ML和从米糠中分离的阿拉伯木聚糖可能代表了致病相关分子模式(PAMP)一样的结构，可以结合适当的模式识别受体(PRR)(在凝集素神经节苷类与Neu5Ac α 2-6Gal β 1-4GlcNAc残基的情况下或在情况下1型吞噬细胞(如M1巨噬细胞或CD1树突状细胞)的膜上的阿拉伯木聚糖凝集素配体。众所周知，PAMP - PRR在1型吞噬细胞的膜上相互作用产生促炎细胞因子和IL-12激活细胞毒性效应细胞，如天然杀伤细胞(NK)和NK- t细胞，它们是肿瘤生长的有效抑制剂[5,6,21-24]。由于NK细胞在外周血中有规律的存在，因此非常适合于监测先天免疫系统中1型细胞级联的激活水平。通过对外周血NK细胞的监测，发现槲寄生凝集素与阿拉伯木聚糖[25]联用具有增效作用。
EGF信号在各种癌症中常发生异常。致癌信号重新编程癌细胞代谢，以增加糖酵解代谢产物的生产，有利于肿瘤的生长。结果表明，EGF信号与糖酵解增加相关，导致代谢中间体[26]的积累。其中一个中间体，果糖1.6二磷酸直接结合并增强EGFR的活性。本病例报告提示EGFR信号异常的改善和先天免疫系统异常的改善可能为肿瘤研究打开新的前景。免疫系统的极性和神经内分泌系统的极性之间的联系是否比我们现在所认为的更紧密?我们必须学会一起调节这些系统的调节轴。

致谢

作者感谢Cornelia van den Bergh夫人（为支持这项研究而提供的资助）。

2021年版权燕麦。所有权利reserv

公开声明

作者声明，在这篇论文中没有竞争或其他冲突的利益。

工具书类

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