看看最近的文章

摘要

我们处理癌症及其临床、科学和教育方面的有效性在很大程度上取决于我们如何认识、表现和处理其复杂的生物学。最典型的是，癌症被认为是一种外星人。这一概念在心理上是合理的，因为它将癌症视为一个外在的敌人，但却没有多少空间来更好地理解它与患者全身的复杂关系。考虑到我们现在对癌症的了解，这一点尤其正确。癌症与其宿主之间的这种复杂关系通常被忽视，或者至少被有意低估。有必要有一种描述癌症的方式，不仅从单一机制（不正确的信号、凋亡）或因素（遗传、环境）甚至问题（如干细胞概念）的角度，而且要将癌症视为一种整体和动态的现象——而不是“外星人”，而是“我们中的一员”。癌症既不能减少，也不能仅从上述任何一个方面来看待。相反，癌症的真相似乎与奥斯卡·王尔德（Oskar Wilde）的陈述颇为相似：（在该陈述中，真相“很少纯粹，也从不简单”。让我们明确我们的假设：简单化的癌症概念表达可能在医患关系方面是实用的，甚至是乐观的，但另一方面，从长远来看，尤其是在治疗失败或出现并发症的情况下，效果不佳甚至适得其反。我们认为，肿瘤学家和从事癌症研究和治疗的任何其他专业人员应该在他们的精神和概念装备中有一种更多样化的癌症表现形式，也应该有一种更好地把握其现实的方法，这也将导致更忠实地向患者解释疾病的复杂性。因此，我们想提出一个概念，癌症是人体内“黑手党”的一种形式。我们将试图解释和说服它更适合复杂的癌症现实，并可能在日常研究工作以及任何抗癌教育和预防活动中有所帮助。我们认为，这一概念不仅更符合癌症的真实性质，而且更生动地反映了与癌症有关的问题，更简单地说，它可能更符合想象。正如我们将试图说服的那样，将癌症视为“身体社会”中的黑手党，仅援引癌症文献中的一些最新报告，也有助于解释癌症研究中的方法缺陷。

顺便提一下，我们并不是第一个将癌症和黑手党相提并论的人。在对Maf转录因子(maftf)的开创性综述中，Eychene等人戏称它们为“癌症中的黑手党”[1]。Maf转录因子对癌细胞-间质相互作用非常重要。但事实上，癌症中有更多的“黑手党”，而不仅仅是令人敬畏的犯罪集团和黑手党的名称偶然相似。首先，让我们来看看这样一个事实:从基因上讲，癌细胞绝不是“外星人”，而是非常像黑手党成员——也就是说，不是外星人，而是与正常的癌细胞“异化”了。作为出发点，让我们考虑和关注一个使用RNA微阵列的研究例子。如今，它们代表了用于调查癌症“作恶者”的最先进工具之一。然而，仔细观察某一特定肿瘤样本的微阵列，从某种意义上说，更像是一种肿瘤的快照，就像警察侦探制作的“黑帮et large”。在这里，我们允许自己与杰克·尼科尔森和凯瑟琳·特纳一起在著名的《普里齐的荣誉》中提到“黑手党婚礼派对”。打个比方，微阵列分析的过程很像研究“婚宴”的快照。在这样一幅图画中，当然不是所有的人，就像不是所有的肿瘤细胞一样，都是臭名昭著的罪犯，也不是每个人都应该被关进监狱，仅仅因为参加了阴暗家庭的阴暗婚礼! One should not forget that mRNAs detected in such microarray belong to both neoplastic cells and admixture of many other cells. Investigators (at least some of them) are aware of this. In an example of prostate cancer, gene expression profiles based on samples obtained by crude dissection may be contaminated by neighboring normal prostate cells, prostate stromal cells, and infiltrating lymphocytes [2]. However, it by no means implies that “non-neoplastic mRNA” in the analyzed samples is meaningless [3]. Other cells in tumor contribute decidedly to its development. Normal cells adjacent to the tumor site secret most of the enzymes involved in extra-cellular matrix (ECM) breakdown. They are involved in neoplastic transformation of cells and tumor clonal expansion by producing growth factors and pro-inflamatory cytokines [4]. Some cells like so called “carcinoma-associated fibroblasts” [5], or “tumor-associated macrophages” [6], or “plasmacytoid dendritic cells” [7] cooperate in a different capacity with “mafia-cancer-criminal-cells” though not doing true “wet work”. In particular, so called plasmacytoid dendritic cells behave very much like corrupted policemen, rather protecting, than eliminating “cancer-mafia” [7]. Another tumor-related cells called carcinoma associated fibroblasts (CAFs) microdissected from regions adjacent to human carcinoma show gene expression profile distinct to those in their control group [8]. CAFs may show tumor-promoting phenotype [5,9] through paracrine signaling of CXCR4 and TGF. Similarly, so called glioblastoma-associated stromal cells (GASC) have tumor-promoting effects (on cell line A172) [10]. Tumor-associated macrophages (TAMs) produce angiogenic factors, metalloproteases and cathepsins. TAMs have a “trophic” immunomodulatory M2-like phenotype similar to those involved in developmental processes and consistent with the “smoldering nature” of cancer-related inflammation [6,11,12]. Tumor-infiltrating Plasmacytoid Dendritic Cells (pDCs) have immunosuppressive effect in tumor environment inducing IL-10-mediated immunosuppression [7]. Also it is worth to consider that without native macrophages of the brain (microglia) the growth of glioma cells seems to be hampered [13]. Ergo, it turns out that cells like macrophages so far being perceived more as “defenders” against the tumor, act rather like “helpers” or (having in mind “mafia-cancer” analogy) very much like “corrupted policemen”.

综上所见，我们深切地意识到，许多非肿瘤细胞的宿主在“癌症的罪行”中相互合作。但这仍然只是真相的一部分。到目前为止，绕过肿瘤样本中非癌细胞混合问题的最佳解决方案是利用激光捕获显微解剖将“犯罪分子”(肿瘤细胞)从“无辜”的旁观者或“共谋”者中分离出来[2,3]。然而，我们知道并非所有真正的癌细胞都是同样危险和严重的。其中一些似乎只对肿瘤有贡献，而另一些则可以主动侵入、破坏和转移。癌症干细胞被认为是最坏的，它保证了癌症后代的无限供应。不同肿瘤灶之间的异质性导致同一肿瘤的分级不同[2,14]，尽管事实上，例如在前列腺癌中，即使是多灶癌也有单克隆起源[15]。此外，癌细胞在弥散时可能会改变其特性，包括那些对治疗效果起决定性作用的特性，如HER2的表达，在弥散性乳腺癌细胞中HER2的表达可能是阳性的，而在原发肿瘤中HER2的[16]阴性。毫无疑问，这些变色龙般行为的“犯罪细胞”使根除“癌症黑手党”的任务变得如此困难，而且常常令人生畏。还可以提出许多其他的类比，但即使是上面提到的这些，也只能说明癌症生物学的复杂性。 Investigating and knowing the single one cancer cell, even in details with its particular signaling pathways putatively involved in acquisition of cancer phenotype does not mean true understanding of disease. Coming back to already discussed laser capture microdissection, one may say that this technique, that can single out a bona fide neoplastic cell arguably overcoming the issue of mixed cellular content in the sample, acts in fact like the police arresting the first mafia-member at hand, not at all being sure that they succeeded in apprehension of the most dangerous one. Something cleverer than hasty pinching should be applied, because evidently tumor cells smartly collaborate with the body of the host and like criminals prevaricate when investigated.

因此，在我们看来，考虑到所有这些事实，黑手党癌症的概念可能是一个富有成效的隐喻工具，可以用来解释癌症的复杂真相。它可能是治疗师手中有用的工具，让病人相信癌症就像黑手党一样，不是外星人，而是在许多方面与身体结合，与非癌症细胞有无数的联系。因此，不仅癌症(例如，肿瘤)是(应该)治疗的对象，而且整个身体(和精神)都应该处于一个斗争和恢复的过程中。

最后，谁知道呢，也许我们所有以这种或那种方式，以任何能力，试图调查癌症和/或治疗受这种疾病折磨的患者的人，可以从真正的警务策略中获益，这些策略应用于打击有组织犯罪，当然，前提是警察愿意与科学家分享他们的方法(知识)?