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摘要

在这篇论文中，我们探讨了两种致癌模型对极端高龄(80岁或以上)癌症发病率的影响。两种模型都认为癌症是一个多阶段过程的最后阶段，阶段之间的转换速率随着年龄的增长而减慢。我们发现，在一个7阶段模型中，所有阶段的过渡率都是单调的，每个阶段的过渡率降低60%，就可能导致极端老年癌症风险的观察下降。如果仅仅是单个阶段的转换率减缓，那么至少需要90%的下降来解释观察到的癌症发病率模式。因此，我们得出结论，如果过渡率的降低确实是导致极端老年癌症发病率降低的原因，那么这可能涉及多个阶段。

介绍

自阿米蒂奇首次提出多阶段致癌物模型以来，该模型一直是癌症发病率数学研究的基石et al。［1］．这个模型提出癌症是n阶段进化过程的最后阶段。这个模型的美妙之处在于，尽管它的概念简单，但它的变化已经能够描述几种癌症发病率的模式，这些模式似乎在时间和地理上都很流行[2]。具体来说，创建这个模型是为了解释在几种类型的癌症发病率中幂律的普遍性。然而，一种似乎普遍适用于癌症发病率的模式并不能用简单的模型来解释阿米蒂奇等．[1]。That is a leveling off, and in several cases, a decrease in extreme old age (after age 80) [3, 4].

为了解释这些现象，至少提出并探索了两种相关的理论:统计低报[5]和细胞衰老[2]。然而，最近的一个理论与这些理论有很大的不同，那就是从一个阶段到另一个阶段的转变速率随着年龄[2]而减慢。这一理论的理由在于，许多恶性肿瘤发展所必需的生物学过程往往会随着年龄的增长而减慢或失去效率。因此，一个或多个阶段的充分减缓可能导致癌症新病例数量的相应减少。本质上，细胞会在癌前阶段“卡住”。然而，这个相当直观的想法提出了两个问题:有多少阶段将受到影响，以及每个阶段需要多大程度的减速?

在本文中，我们通过两个模型来探讨这些问题，我们将其称为ODS和NDS，每个模型都是用于模拟多阶段癌变理论的复合泊松过程的变体。在下一节中，我们将详细描述这些模型。在第3节，我们提出了我们的研究设计，以找到生物学上可行的参数范围，在第4节，我们提出和分析我们的发现。

模型描述

本文探讨的两个模型是一般模型的具体例子，其假设如下:

• 癌症的发生是一种有序的最终突变n−突变过程,
• 突变是独立的事件，
• 过渡到i突变是一个具有强度的齐次泊松过程

在哪里t是时间,T≥90，λ我初始跃迁速率是多少i突变,
β我是过渡率的年下降率吗λ我和β< 1 / T，
任何两个易感细胞发生癌症的概率都是独立的事件。
利用这些假设，我们明确地构造单个单元格的累积分布函数t£T为:

因此，如果我们在一个组织中有大量易感细胞，米，而癌症是一种足够罕见的事件，则组织的累积分布函数近似如下关系:

特殊情况下λi = λ > 0和βi = β >对所有我，在[7]中进行了简要的研究。我们将一般模型的这种特殊情况表示为n -递减阶段模型(NDS)。NDS的一个有趣的性质是，相应的概率密度函数的泰勒展开式给出了一个数学上等价于[2]模型的截断，而[2]模型则是基于细胞衰老的假设。因此，NDS为[2]模型提供了另一种生物学解释。在本文中，我们将对比NDS模型和单阶段减少模型(ODS)。对于ODS，我们假设λi = λ > 0，对于一个特定的值j，βj > 0和我≠j那β= 0．

根据以上假设，我们发现对于NDS，累积分布函数为，

ODS,

由这两个方程，我们确定每个模型的概率密度函数为:fn (t) = fn ' (t)和fo (t) =佛”(t)．我们将使用概率密度函数作为癌症发病率的代理，因此(t) = fn (t),Io (t) = fo (t)．

研究设计

本研究遵循[5,1]的原始结论，即:n = 7(这对于解释在包括肺癌在内的几种癌症中观察到的六次幂定律是必要的)。我们以年为单位选择时间点t{2.5, 7.5, 12.5，…，87.7, 90} (these particular values are the same as those used to censor actual incidence data in [6,8]) for a total of 19 points. For both models, we first found biologically feasible values ofλ通过设置β = 0，并认为值λ可行的是两者之间的相关性日志(我(t))和日志(t)至少是0.95(注意在这种情况下I(t) = I(t)．

一旦可能的范围λ是确定的，我们细分范围从λ= 0来λ=,为发现的最大生物学可行值，为0.001步长。为i一步,我们定义βimin (A)是价值β在85岁时达到顶峰βimax (A)是beta的值，它导致了模型a在75岁时的转变{ODS, NDS}。完成计算后，我们发现每种组合从出生到90岁的累积百分比下降λ我和β我,尽管我．

参数值分析

图1总结了生物学上可行的参数组合以及过渡速率的累积减慢。

图1所示。研究结果

当然，超过100%的累积减速在生物学上是不可能的，因此我们可以得出结论，ODS模式只能在80岁以后才会导致逆转。由于这是较晚的，然后通常观察到[3,4,7]，我们得出结论，ODS是一个较差的模型来解释实际的癌症发病率数据。然而，对于NDS，我们看到整个范围λ，我们可以找到β值，这实际上可能是生物学上可行的。因此，如果转换率的缓慢下降是老年时期转变的原因，那么似乎有可能涉及多个阶段。

参考文献

1. Armitage P, Doll R(1954)癌症的年龄分布和肿瘤发生的多阶段理论。英国人J癌症8: 1 - 12。［Crossref］
2. Hiller J, Vallejo C, Betthauser L, Keesling J(2016)癌症发病率的特征模式:流行病学数据、生物学理论和多阶段模型。预印本。
3. [庞培。老年癌症的年龄分布:老年发病率的更替。中华癌症杂志，2001。]Toxicol印第安纳州健康7: 1619 - 1650。［Crossref］
4. Ritter G, Wilson R, Pompei F, Burmistrov D(2003)癌症发展的多阶段模型:一些启示。Toxicol印第安纳州健康19日:125 - 145。［Crossref］
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6. Yun MH(2015)基于寿命的再生容量变化。Int J Mol Sci16: 25392 - 25432。(Crossref)
7. gersten M, Eriksson N, Lin J, Vogelstein B, Beerenwinkel N(2011)肿瘤发生中基因和通路改变的时间顺序。《公共科学图书馆•综合》6: e27136。(Crossref)
8. 突变与癌症:视网膜母细胞瘤的统计学研究。美国国立科学院科学研究所68: 820 - 823。(Crossref)