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简介

心血管疾病仍然是美国和全世界男性和女性死亡的主要原因。由于发达国家预期寿命的延长，预计将有更多的人患癌症，其中很大一部分人将患有潜在的心脏病。同样，癌症患者存活率的提高也提高了人们对癌症患者心血管疾病的存在和潜在恶化的认识。不幸的是，由于潜在疾病的恶化或癌症治疗的副作用，心血管并发症可能是常见的发生[1,2]。尽管最近的进展已经导致了化疗的生存和生活质量的提高，癌症药物的预期寿命的增加可能被心脏病理的发病率和死亡率的增加所抵消。这些并发症可能是由于疾病的局部侵袭或远处转移扩散引起的，从而引起诸如上腔静脉综合征或心包填塞等综合征。癌症的间接并发症如高粘稠度综合征也可以看到。更值得关注的，也是本文讨论的主题，是许多化疗或放疗可能对心血管系统直接有毒的事实。对于癌症患者的最佳护理，肿瘤学家、心脏病学家和初级保健提供者的综合方法是必不可少的。

心脏毒性:定义

心脏毒性被国家癌症研究所定义为“影响心脏的毒性”。心脏评审和评估委员会(CREC)对接受曲妥珠单抗[3]的患者的心功能不全率进行了研究，并对这一定义进行了澄清。他们的心功能障碍标准包括以下任何一种:

1)以心脏左室射血分数(LVEF)下降为特征的心肌病，其表现为全局性或中隔更严重;

2)充血性心力衰竭(CHF)症状;

3) CHF的相关体征，包括但不限于S3疾驰、心动过速或两者兼有;而且

4) LVEF下降至少5%至低于55%，伴有CHF的伴随体征或症状，或LVEF下降至少10%至低于55%，无伴随体征或症状。

美国心脏病学会和美国心脏协会已经开发出一种对心力衰竭患者进行分类的方法。根据病人的不同阶段，管理策略也不同。

• A期患者的目标是减少可能导致心力衰竭的危险因素。
• B期患者有无症状的心衰，并被开出β受体阻滞剂和ace抑制剂，以防止进一步左心室重构。
• 除了前面提到的治疗方法外，为C期患者提供利尿剂、地高辛和/或醛固酮拮抗剂以进一步控制症状。
• D期患者心力衰竭严重，难以治疗。这些患者可能需要评估更有创的心脏干预(表1)。

表1。美国心脏协会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)心力衰竭分期

阶段	描述
一个	发生心力衰竭的高危患者
B	无症状性心力衰竭
C	有症状的心力衰竭
D	心力衰竭无法治疗

另一种分类心力衰竭的方法是使用纽约心脏协会的分类，根据身体活动的限制对患者进行分类。

• I类患者一般没有任何日常身体活动的限制。这些患者应参与生活方式的改变，以减少风险因素(适当的饮食、锻炼、戒烟等)。
• II类患者可能有轻微的日常活动限制，并将受益于β受体阻滞剂和ace抑制剂。
• III类患者活动受限，用力和端坐呼吸困难。这些患者将从饮食调整和利尿剂(除了上面列出的药物)中受益，以控制液体潴留和过载。
• IV类患者即使在休息时也会出现明显症状，除了上述药物治疗外，还需要更多的侵入性干预(表2)。

表2。纽约心脏协会(NYHA)心衰的临床分类

类	描述
我	身体活动没有限制
2	日常活动受到轻微限制
3	由于有症状，体力活动明显受限，但休息时无症状
4	身体活动严重受限。休息时可能有症状

与心脏毒性相关的癌症治疗

化疗的心脏毒性取决于许多因素，这些因素既取决于患者的特点，也取决于化疗本身。一些患者因素包括年龄、基础疾病、既往心血管疾病史、既往纵隔放疗史以及存在各种可改变的心血管危险因素[4]。化疗因素包括药物类型、潜在的药物-药物相互作用、给药途径、累积剂量和过敏反应[1-3]。因此，在治疗开始前，对所有癌症患者进行适当的心血管功能基线评估是很重要的。

心血管功能的评估和潜在可改变的心脏危险因素的评估是癌症管理的重要组成部分，可以在初级保健环境中开始。首先进行全面的临床检查，以评估基线功能，如运动能力和静息心率[5]。心电图(EKGs)可用于评估传导异常、QT间期延长和其他潜在心脏病。超声心动图可确定基线射血分数、收缩期和舒张期心功能或功能障碍以及心壁运动异常，所有这些都可能因化疗而恶化并导致心律失常和/或心力衰竭。尽管信息丰富，但心脏MRI和CT扫描在化疗开始前评估心功能时并不有用。

化疗导致的心脏毒性可发生在癌症进展的早期、中期或晚期。它可引起多种心脏毒性病理，包括高血压和低血压、左室功能障碍、QT延长、心律失常、心力衰竭和血栓栓塞。副作用的范围可以从无症状的暂时性心脏异常到危及生命的急性冠状动脉综合征，急性失代偿性心力衰竭，甚至死亡[1-3]。然而，由于最初的心功能变化可能是亚临床的，可以在任何时候发生，因此在整个治疗过程中保持心功能的持续密切监测是很重要的。

心血管发病率和死亡率取决于治疗所用药物的种类。涉及心血管毒性的三大类药物是蒽环类药物、非蒽环类药物和生物或靶向药物。

蒽环霉素

蒽环类癌症化疗包括阿霉素、柔红霉素、去甲柔红霉素、表阿霉素和米托蒽醌。历史上，这些药物受到剂量依赖性骨髓抑制的限制，这阻止了可能导致心脏毒性的高剂量治疗。化疗和支持性管理的最新进展导致了更高剂量的使用，这增加了副作用的风险。到目前为止，蒽环类药物是最常与心脏毒性[4]相关的化疗药物。

阿霉素通过与拓扑异构酶- ii结合和停止DNA复制与DNA相互作用。在这个过程中，它会产生有毒的游离氧自由基，导致细胞膜的脂质过氧化和纤维组织取代肌细胞。拓扑异构酶- ii在肿瘤中过表达，但其类似物，拓扑异构酶- ii在正常心肌细胞中表达。阿霉素与这类酶结合会引发心脏毒性[6]。

心功能监测应在阿霉素治疗[7]开始前进行。基线放射性核素心血管造影应计算左心室射血分数(LVEF)，然后应在一个周期结束后至少三周，但在下一个给药周期之前进行后续研究。基线LVEF正常≥50%的患者应根据其潜在危险因素进行额外的心血管造影检查。250-300 mg/m后进行第二次研究²累积剂量。对于已知心脏病、心电图异常、同时进行环磷酰胺治疗或有辐射暴露史的患者，应以400mg/m的剂量进行另一项研究²．如果这些危险因素不存在，研究可以以450 mg/m进行²．如果LVEF低于50%[7]，应停止阿霉素治疗。

LVEF≤50%的患者需要更密切的监测。EF在30 - 50%之间的患者，每次剂量前都应进行放射性核素心血管造影。对于LVEF <30%的患者，不应开始使用阿霉素。基线LVEF≤50%且EF下降≥10%或最终EF≤30%的患者应停止阿霉素治疗[7]。

蒽环类诱发的心肌病的临床表现可在化疗开始一年内的任何地方出现，也可在化疗开始后的20年内出现，但出现心衰症状的高峰时间是在化疗结束后的3个月内[4]。急性时，输注蒽环类药物可导致心肌收缩力突然下降，从而可能导致心律失常、心力衰竭或亚临床心电图改变。然而，这种急性变化通常是可逆的。总的来说，急性心脏毒性是一个罕见的事件，但亚临床变化可能发生，导致心脏毒性在治疗结束多年后。

蒽环类药物的慢性心脏毒性可能在开始治疗10-20年后才会出现。最常见的表现为收缩期或舒张期心功能不全，最终导致心肌病，由于心肌细胞的永久、不可逆的损失，导致临床心衰。心脏毒性的发生率取决于使用的累积剂量，当累积剂量<400 mg/m时，发生率为0.14%²， 7%在400-550 mg/m之间²剂量为700mg /m时为18%²[4]。

蒽环类心脏毒性的预后与症状的严重程度直接相关。然而，尚不清楚在蒽环类药物治疗开始前预防性使用药物治疗(如-受体阻滞剂或ace抑制剂)是否有任何好处。此外，目前尚不清楚蒽环类药物引起的心功能不全是否应与其他因素引起的心衰、心律失常或冠状动脉疾病处理相似。尽管如此，根据目前的指导方针，患者应该从基于团队的方法中得到最佳的管理(图1)。

图1所示。蒽环类药物患者心脏毒性管理算法

Non-anthracyclines

非蒽环类药物可大致分为抗代谢物、微管剂和烷基化剂。在这些类别中，抗代谢物类的5-氟尿嘧啶(5-FU)是最常见的与心脏毒性相关的药物，是仅次于蒽环类药物的第二大常见药物[8,9]。5-FU心脏毒性的总发生率约为8%，最常见的是在开始治疗72小时内发生的心绞痛。

5-氟尿嘧啶有多种作用机制，但主要是作为胸苷酸合成酶抑制剂，导致DNA合成和癌细胞修复的减少。然而，由5-FU引起的心脏疼痛和损伤的机制还不完全清楚，而且基于有限的研究。然而，由短暂性血管收缩引起的冠状动脉血管痉挛是最可能的原因。多项研究表明，5-FU给药后冠状动脉和肱动脉均出现血管痉挛。其他动物模型研究表明，5-FU停止后，与剂量相关的血管痉挛消退。其他潜在的原因是内皮损伤和短暂应激性心肌病。除了胸痛外，5-FU心脏毒性的表现还包括亚临床但无症状的心电图改变为急性肺水肿、心律失常、心肌梗死伴ST段和心脏生物标志物升高。

氟尿嘧啶继发心脏毒性的多种潜在危险因素已被报道。其中一些包括年龄、潜在的心血管疾病(如冠状动脉疾病和心肌病)、放射治疗史，以及使用其他可能对心脏有毒性的药物。然而，大多数使用氟尿嘧啶的心脏毒性报告发生在没有任何心血管疾病史的患者中，这表明先前存在的心脏疾病并不能预测心脏毒性风险。

5-FU的心脏毒性风险取决于给药途径和时间表。一般来说，与丸式方案相比，输注有更高的心脏毒性风险[8,9]。然而，累积剂量和心脏毒性风险之间的关系尚不清楚。然而，如果出现心脏毒性的体征和症状，应立即停止氟尿嘧啶治疗，以评估症状的发生是否与所涉及的治疗直接相关。一般情况下，应避免再次给患者开药，尽管转向丸剂方案可能更有益。此外，应向患者提供抗心绞痛药物以缓解症状。

其他抗代谢物与5-氟尿嘧啶具有类似的心脏毒性。特别是卡培他滨[13]有类似的风险。氟达拉滨作为单一药物与心脏毒性无关，但当与美法兰合用时，可引起严重的心脏毒性。阿糖胞苷可导致心包炎、心包积液和心包填塞，应采用高剂量皮质类固醇治疗。

Her2代理

HER-2药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是针对HER-2受体的单克隆抗体。HER-2受体参与基因信号传递，在刺激细胞增殖中起重要作用。在某些类型的乳腺癌中，这些基因过度表达，使癌细胞绕过正常有丝分裂细胞分裂的检查点，导致癌症生长不受控制。曲妥珠单抗与HER2/neu受体结合，导致细胞周期G1期细胞阻滞，限制细胞生长和周转。

曲妥珠单抗导致心脏毒性的机制尚不清楚[14-16]。然而，与蒽环类药物和氟尿嘧啶等毒性更大的药物相比，曲妥珠单抗的心脏毒性风险很小到中等。此外，曲妥珠单抗引起的心脏毒性不像其他化疗药物那样依赖剂量，通常是可逆的。使用蒽环类药物可导致I型心功能障碍，与心肌细胞破坏有关。然而，曲妥珠单抗与II型功能障碍相关，它导致肌细胞“休克”，而不是破坏，导致短暂的改变[17]。毒性的表现较为微妙，常表现为无症状的左室射血分数下降和短暂的心电图改变。^{11、12、13所示}急性失代偿性心力衰竭确实发生，但发生率低于其他因素[14-16]。

帕妥珠单抗是一种较新的重组单克隆抗体，与曲妥珠单抗联合使用作为新辅助治疗。它通过限制HER2受体与其他HER受体的二聚而起作用，并被添加到标准治疗中，因为针对HER2受体的双重治疗已被证明可以减少疾病进展和增加生存率。帕妥珠单抗的心脏毒性通常被报道为与曲妥珠单抗的联合作用。与单独曲妥珠单抗治疗[18]相比，帕妥珠单抗的加入未被证明能增加心脏治疗。

根据美国FDA指南，建议使用帕妥珠单抗治疗的患者在治疗开始时评估左心室射血分数，然后在[19]后定期进行评估。这包括转移性疾病患者(每3个月)和接受新辅助治疗的患者(每6周)。如果LVEF低于45%，或在45-49%之间，绝对值下降10%或更大，应保留帕妥珠单抗(和曲妥珠单抗)，并应在三周内进行重复评估。在这一点上，临床医生应该在决定重新开始治疗之前考虑个人的收益和风险。

酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶是一种通过信号转导激活其他蛋白质的酶。Lapatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体(EGFR)和HER2/neu通路。它附着在酪氨酸激酶上可逆地阻断ATP和阻断下游信号通路。它通常用于与其他HER2药物联合治疗表达HER2的乳腺癌。

拉帕替尼相关的心脏毒性通常是可逆和非进展的[20,21]。如果存在，则伴有左室射血分数降低(~20%)[21]的症状性或无症状性降低。然而，心脏毒性似乎与剂量无关，永久性心肌肌肉变化是罕见的。然而，拉帕替尼相关的总体心脏毒性率仍不清楚。

其他的单克隆抗体

贝伐珠单抗是一种重组单克隆抗体，通过抑制血管内皮生长因子a来阻断血管生成。贝伐珠单抗的心脏毒性作用是由于心肌对持续血管生成的依赖[22]。虽然高血压的发生是已知的副作用，但导致心力衰竭或心肌病的心脏毒性发生率很低(<3%)。然而，这些数据大多来自涉及乳腺癌患者的临床试验的不良事件。因此，贝伐珠单抗的实际心脏毒性率仍然未知(表3)。

表3。化疗、靶向药物和放疗诱导的心血管毒性:ESMO临床实践指南

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抗肿瘤治疗前CV评估是否存在潜在的不可逆(I型)或可逆(II型)心脏毒性
指导语句	证据级别	年级的推荐
基线评估
接受化疗的患者应该对CV危险因素和共病进行仔细的临床评估和评估。在接受多靶向药物治疗的患者中，应严格注意患者的共病，特别是冠状动脉疾病和高血压，并在治疗前和治疗中对这些共病进行强有力的管理	我	一个
如果患者有暴露于下列任何一种累积剂量的蒽环类药物的历史，应被认为有心脏毒性的风险。 阿霉素> 500毫克/米2 阿霉素脂质体>900 mg/m2 盐酸表柔比星> 720毫克/米2 米托蒽醌> 120毫克/米2 Idarubicin > 90毫克/米2	我	一个
在潜在心脏毒性癌症治疗前，LVEF评估是必要的基础心功能评估	我	一个
应该被记录下来。标准12导联心电图应用Bazett公式(QTc = QT/√RR)校正心率(QTc)	我	B
超声心动图是心脏结构、性能和血流动力学基础评估的标准程序。多门控采集(MUGA)扫描可以减少观察者间的变异性，缺点是包括放射性暴露和获得的心脏结构和舒张功能的有限信息。核磁共振成像(MRI)是另一种用于评估心肌功能的方法。其空间分辨率高于超声心动图，但时间分辨率低于超声心动图。	我	一个
超声评估应获得左心室胸骨旁长轴和短轴视图的2D或3D图像，以及根尖四腔和双腔长轴视图。舒张功能分析应测量以下参数:早期血流峰值速度与心房血流峰值速度之比(E/A比;正常值>1)，早期峰值流量减速时间(DT;等容弛豫时间(IVRT;正常值<100 ms)。测量左室舒张末期内径(正常值，47±4 mm)以检测心室扩张	我	一个
心脏生物标志物，如肌钙蛋白和脑利钠肽(BNP)，以及作为肾损伤标志物的中性粒细胞氨基葡萄糖酸酶相关脂脂素，可能会随着显著的心脏毒性而升高。虽然还没有确定它们的常规监测是否有助于预测心脏毒性，这需要在前瞻性研究中进行检验，但有一个强有力的案例将它们纳入临床试验设置	3	B
对已有心脏病的治疗优化:在适当的情况下使用BB和ACE抑制剂，对冠状动脉疾病患者进行最大限度的药物治疗，在临床适当的情况下进行冠状动脉血运重建	我	一个
为了最大限度地减少心脏毒性，应该考虑和计划所有心脏毒性高风险患者使用脂质体包裹的阿霉素和使用适当的心脏保护剂方案(如dexrazxane, BB, ace抑制剂，at1拮抗剂)	3	B
心脏监测
在辅助治疗中接受蒽环类和/或曲妥珠单抗的患者应在基线、治疗期间的3、6和9个月以及开始治疗后的12和18个月进行一系列心功能监测。在临床适应症治疗期间或治疗后应重复监测。老年患者的数据有限:建议对≥60岁的患者提高警惕	我	一个
治疗转移性疾病的患者:LVEF应在基线时监测，然后在无症状时不频繁监测	2	一个
肌钙蛋白I或脑钠肽浓度似乎可以确定患者存在心脏毒性风险，特别是在使用I型药物(如蒽环类药物)的情况下。在治疗期间进行生物标志物浓度的基线评估和周期性测量(每一个周期)可以确定需要进一步心脏评估的患者	3	B
对于在<15岁或甚至在>15岁时接受蒽环类药物治疗，但累积剂量为>240 mg/m的阿霉素患者，建议在蒽环类药物治疗后4年和10年评估心功能2或表阿霉素>360毫克/米2	2	B
功能正常时LVEF较基线降低≥15% (LFEV≥50%)提示继续使用蒽环类药物和/或曲妥珠单抗。在蒽环类药物治疗期间LVEF下降到<50%，需要在3周后重新评估。如果确诊，坚持化疗，考虑治疗LVD和进一步频繁的临床和超声心动图检查。如果LVEF下降到<40%，停止化疗，讨论替代方案并治疗LVD	2	B
在曲妥珠单抗(蒽环类药物后)治疗期间LVEF下降到<50%，需要在3周后重新评估。如果证实，继续曲妥珠单抗，并考虑治疗LVD和进一步频繁的临床和超声心动图检查。如果LVEF下降到<40%，停止曲妥珠单抗并治疗LVD
对于那些在蒽环类药物治疗后出现LVD的患者，即使是无症状的，积极的药物治疗是必须的，特别是如果肿瘤可能有长期生存;它由ACE抑制剂和b受体阻滞剂组成，HF治疗越早开始(蒽环类治疗结束后2个月内)，治疗效果越好

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