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摘要

创伤性脑损伤(TBI)是一个严重的公共卫生问题，仅在美国就影响了400多万人，在全球范围内发病率正在上升。重要的是，创伤性脑损伤可导致神经系统急性和慢性损伤，使人慢性残疾，在严重创伤的情况下，死亡成为最终结果。鉴于TBI对健康的严重负面影响，多种治疗策略正在研究中，但以细胞因子和生长因子促红细胞生成素(EPO)为重点的策略已经产生了很大程度的热情。EPO可以控制与细胞凋亡和自噬相关的细胞死亡途径，并监督影响细胞寿命和衰老的过程。在体外研究和TBI实验动物模型表明，EPO可以恢复轴突完整性，促进细胞增殖，减少脑水肿，并保持细胞能量稳态和线粒体功能。涉及认知功能丧失或发育性脑损伤的神经退行性疾病的临床研究支持促红细胞生成素在预防或减轻神经系统损伤方面的积极作用。然而，最近关于EPO和TBI的临床试验并没有得出这样明确的结论。需要进一步的临床研究来解决EPO在TBI中的潜在疗效，关注EPO治疗策略的起病、程度和持续时间，并重点关注由EPO控制的特定下游通路，如蛋白激酶B (Akt)、雷帕霉素的机制靶点(mTOR)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、sirtuins、无翼途径和叉头转录因子，以提高对抗TBI有害影响的准确性。

关键字

Akt，阿尔茨海默病，凋亡，自噬，促红细胞生成素，叉头，mTOR，帕金森病，神经变性，程序性细胞死亡，sirtuins，创伤性脑损伤，Wnt

促红细胞生成素与创伤性脑损伤:将实验成功转化为临床疗效

在全世界3000多万人中，急性和慢性神经退行性疾病可导致严重残疾并最终死亡[1，2］．慢性神经退行性疾病，例如帕金森病[3.，4，会影响大约4%的60岁以上的人。另外，到2030年，PD患者人数将增加一倍。随着阿尔茨海默病(AD)等疾病的出现，这种疾病也可以显著影响全球人口。对于散发性AD，全球65岁以上人口中约有10%受到影响[3.，5］．据估计，在未来二十年里，患AD的人数将大幅增加，超过三千万[6 - 8］．

对于急性神经退行性损伤，中风等疾病每年可影响近80万人，每年损失750亿美元[9］．中风会导致多种并发症，影响个人的经济福利和日常功能[10，11］．脑缺血性疾病是五大死亡原因之一，它还包括心脏病、癌症、慢性下呼吸道疾病和创伤[12］．如前所述，创伤也在很大程度上导致世界各地的死亡和残疾，特别是创伤性脑损伤(TBI)可导致毁灭性的神经残疾[13，14］．创伤性脑损伤可导致记忆和认知障碍、意识状态改变、精神障碍和身体损伤，这些损伤可能是暂时的，也可能发展为永久性残疾或死亡[15，16］．在过去十年中，与创伤性脑损伤相关的急诊、住院和死亡的综合比率从2001年的每10万人中521人显著增加到2010年的每10万人中824人[17］．在5到14岁的年轻人中，被物体撞击造成的创伤几乎占受伤总数的40%。此外，摔伤占受伤总数的35%。在15 - 44岁的老年人中，袭击、摔倒和机动车事故似乎占了创伤性脑损伤的最大比例。在65岁及以上的年龄组中，跌倒是主要的损伤机制。值得关注的是，创伤性脑损伤可导致神经系统急性和慢性损伤[18 - 20］．每年有近5万人死于创伤性脑损伤，在美国，大约40%的急性损伤死亡是由创伤性脑损伤引起的。此外，超过10万人在创伤性脑损伤后遭受慢性残疾[21当严重创伤发生时，至少50%的人会死亡[22］．创伤性脑损伤仍然是一个严重的公共健康问题，仅在美国就有超过400万人受到影响，而且创伤性脑损伤的发病率持续上升[23］．

鉴于创伤性脑损伤会对健康造成严重的急性和长期的负面影响，目前正在研究一些有趣的策略。这包括以雷帕霉素(mTOR)为机制靶点的靶向治疗[3.，13]， Wnt信号通路[24),烟酰胺(25日- 27日]，氧化应激的靶点[20.，28，和sirtuins [29，30.］．然而，细胞因子和生长因子为TBI的治疗提供了有趣的前景。这些代理人正在培养进一步调查的高度热情。特别是细胞因子和生长因子促红细胞生成素(EPO)治疗TBI的研究正在积极进行中[31］．

目前，促红细胞生成素(EPO)及其他促红细胞生成素(esa)已获美国食品及药物管理局批准，用于治疗由慢性肾衰竭、化疗、人体免疫缺陷病毒引起的贫血，并限制手术输血的数量[32，33］．促红细胞生生素在全身产生和分泌的来源包括肾小管周间质细胞、大脑、子宫和肝脏[品种马非常］．促红细胞生成素的表达可受氧压变化的影响，而不受红细胞浓度的影响[28，34，39］．促红细胞生成素的表达也可能被与缺氧无关的刺激所促进[40］．例如，最近的研究表明，阻断大脑小胶质细胞炎症的物质会导致EPO的释放[41和氙气麻醉在心脏手术中可导致促红细胞生成素血清浓度升高[42］．

位于7号染色体上促红细胞生成素基因存在于基因组DNA的5.4 kb区域[43]，并编码一条最初含有193个氨基酸的多肽链。随后，EPO蛋白在氨基末端由一个27个氨基酸的疏水分泌前导子裂解，形成166个氨基酸的肽段[44］．附加的翻译后加工产生了一个除去羧基末端精氨酸的分子量为30.4 kDa的165个氨基酸的循环成熟蛋白¹⁶⁶在成熟的人和重组人EPO (rhEPO)中[45，46］．促红细胞生长素的结构维持依赖于寡糖侧链[37，47］．EPO包含4条糖基化链，其中包括3条N链接和一个O-连接的酸性寡糖侧链[48］．成熟EPO的产生和分泌依赖于促红细胞生成素N- - -O-连接链用于[47］．碳水化合物对清除EPO很重要[49］．此外，寡糖还可以防止自由基活动[50，碳水化合物链稳定促红细胞生成素蛋白质[51]，而糖基化链可以防止EPO在自由基氧暴露过程中的降解[52］．

与体外和动物模型中，EPO可以在特定条件下限制细胞凋亡和自噬的有害影响[53，54］．与凋亡有关，EPO可在许旺细胞暴露于晚期糖基化终末产物(AGE)时阻断凋亡[55，脑缺血[56，57]， b-淀粉样蛋白(Ab)毒性[58 - 61]，以及神经元藻酸盐诱导的氧化应激[62］．此外，EPO已被证明可以防止视网膜疾病期间的细胞凋亡[63，64，脑小胶质细胞损伤[41，61，64 - 68，缺氧[69 - 71]，脑血管损伤[66，72，73]，以及伴随糖尿病的神经系统恶化[28，66，74 - 77］．

在自噬(78，79]， EPO可通过激活mTOR阻断自噬[80 - 83］．EPO已被证明可以修改自噬活性，并限制发育中的啮齿动物在高氧暴露和氧毒性过程中的新生儿脑损伤[84］．EPO还可以防止脂多糖诱导的其他细胞系统的细胞损伤，如肾系膜细胞的自噬[85］．此外，EPO可能通过自噬途径阻断细胞凋亡。在神经元细胞系模型中，EPO可通过增加AMP活化蛋白激酶(AMPK)活性和限制自噬活性来抑制凋亡细胞损伤[86］．

对于TBI模型，应用重组人促红细胞生成素(EPO)和辛伐他汀对小鼠模型进行皮层控制撞击，可以恢复轴突完整性并导致新的细胞增殖[87］．在其他动物研究中，经控制的皮质撞击造成的挫伤体积通过给药促红细胞生长期减少[88］．在降重TBI模型中，EPO显著减少凋亡细胞数量和脑水肿[89］．在TBI期间，EPO也可能控制线粒体功能障碍[90之前，EPO已经在血管、神经元、小胶质细胞、脂肪细胞和心肌细胞损伤模型中显示[62，68，69，72，91 - 97］．

促红细胞生成素保护能力的研究进展在体外神经系统动物模型已经被EPO用于TBI的临床试验所取代[52，98］．总的来说，美国国立卫生研究院的网站ClinicalTrials.gov上列出了超过60项当前或完成的神经系统疾病和EPO的临床试验[31］．对于散发性AD等疾病，已观察到颞皮质和海马星形胶质细胞EPO受体表达增加，并认为这是一种早期神经保护途径[99］．此外，磁共振成像显示，早产儿在出生后42小时内接受高剂量促红细胞生成素治疗可降低脑损伤风险[One hundred.，101］．然而，对于TBI，促红细胞生成素的效果还不太清楚。EPO已在评估创伤性脑损伤后神经系统恢复的试验中得到评估。在一项有200名患者参加的随机临床试验中，促红细胞生成素每天服用3天(每剂量500国际单位/公斤)，然后每周服用2周。这些结果也与接受输血的患者进行了比较。在试验结束时，促红细胞生成素或维持血红蛋白浓度高于10 g/dL都不能在6个月时改善神经预后[102］．在另一项有近600名脑损伤患者参与的大型临床试验中，EPO(40000单位皮下注射)每周提供一次，最多3次剂量，对6个月的死亡率没有显著影响，减少严重的神经功能障碍，或增加下肢深静脉血栓的发生[103］．

尽管细胞培养和体外EPO研究为将EPO转化为有效的治疗策略(如TBI)提供了有希望的指导，但目前对EPO和TBI患者的临床观察表明，进一步的研究是必要的。首先，尽管目前关于促红细胞生成素和TBI的临床研究没有发现促红细胞生成素有任何毒性，但这可能与这些试验选择的剂量有关。这些试验中选择的EPO的起始、浓度或持续时间可能不足以观察临床疗效。然而，在考虑促红细胞生成素的剂量和暴露的未来研究的构建中，还必须考虑到，在一些患者中，如糖尿病和肾病患者，促红细胞生成素也可能导致毒性事件，如中风的2倍增加，而这与任何基线特征或血压、血红蛋白、血小板计数或促红细胞生成素的治疗剂量无关[104］．糖尿病患者促红细胞生成素浓度升高也可能导致增殖性糖尿病视网膜病变[105可能与血管过度生长有关。促红细胞生成素可加重高血压[33，53，106]并导致持续的红细胞增多，可能导致炎症通路的激活和血脑屏障功能障碍[107］．EPO作为一种生长因子和增殖实体，也可促进肿瘤生长，导致现有肿瘤的进展[108 - 111］．

第二，促红细胞生成素和TBI的另一种研究途径可能涉及到靶向更多由促红细胞生成素控制的特定通路，如蛋白激酶B (Akt)，它可以在有促红细胞生成素的神经系统中形成许多保护通路[112 - 115］．其他调节促红细胞生成素保护作用的途径包括mTOR [68，80，82，83], AMPK [41，96), sirtuins蛋白(72，116，117]，无翼路径[68，72，91，118，119]及叉头转录因子[57，113，120］．专注于EPO的特定暴露和浓度，以及该实体的下游信号通路，可以进一步精确地靶向TBI后的有害细胞事件，同时限制EPO给药过程中可能产生的潜在毒性作用。

致谢

这项研究得到以下资助:美国糖尿病协会，美国心脏协会，NIH NIEHS, NIH NIA, NIH NINDS和NIH ARRA。

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