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摘要

辅酶Q10（CoQ10的）是一种脂溶性维生素类，苯醌化合物，它主要用作抗氧化剂，作为膜稳定剂和作为生产三磷酸腺苷（ATP）通过氧化磷酸化的辅因子。辅酶Q10的在水中的溶解度是非常低的，从而导致通过口服给药的生物利用度低。因此，我们试图改善与各种环糊精（CDS）络合的手段辅酶Q10的低溶解和生物利用度。我们发现，辅酶Q10的生物利用度可以通过显著用络合光盘增强，尤其是通过使用γCD的。的辅酶Q10 - γCD复杂揭示了优异的药代动力学性质从时间在血浆中的辅酶Q10的浓度曲线（AUC）下不仅显著更高面积0-48小时和更高的最大血浆浓度（C_马克斯)，但健康成年志愿者服用CoQ10 - γCD复合剂24和48小时后的平均血浆水平也明显高于以微晶纤维素配制的CoQ10复合剂和以相同方式服用的CoQ10复合剂。我们发现，血浆中CoQ10长期高浓度提供了多种健康益处。已证实的好处是:1)疗效损坏人类皮肤老化,紫外线和其他污染物在空气中,2)抗氧化活动(研究减少8-hydroxy-2-deoxy鸟苷(8-OHdG)尿液中),3)保护肌肉细胞(研究减少肌原性的酶,肌酐磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH))。

关键字

辅酶Q10，环糊精，络合，营养，生物利用度，抗衰老，抗氧化剂，膜稳定剂，三磷酸腺苷生产辅助因子

介绍

辅酶Q10 (CoQ10)是一种脂溶性、类维生素的苯醌化合物，主要作为抗氧化剂、膜稳定剂和通过氧化磷酸化[1]产生三磷酸腺苷(ATP)的辅助因子。研究还表明，它有助于保持心肌钠-钾atp酶活性和稳定心肌钙依赖离子通道[2]。由于其亲脂性，CoQ10口服后不易被人体吸收。因此，需要能够提高CoQ10生物利用度的配方。

水溶性差的新药的增溶是药物药理评价和药物开发的关键。在营养和制药领域有多种方法来提高亲脂化合物的水溶性:无定形、研磨、固体分散、胶束和包合物[3,4]。

其中，环糊精(cd)的使用是众所周知的。α、β或γCD是应用广泛的天然cd，分别由6、7和8个d -吡喃糖残基组成，由α-1,4糖苷键连接成一个大环。CDs一般可以与各种亲脂物质形成包合物作为客人，因此被用来改善这些物质的水溶性、稳定性和生物利用度[5,6]。

我们报道了CoQ10的生物利用度可以通过在天然cd中与γCD的络合而显著提高，用于营养应用[7-11]。有趣的是，CoQ10 - γCD复合物不仅在0-48小时血浆CoQ10浓度曲线(AUC)下的面积显著增大，而且最大血浆浓度(C_马克斯)，但健康成年志愿者服用CoQ10 - γCD复合物后24和48小时的平均血浆水平明显高于以微晶纤维素配制的CoQ10复合物。

通过与γCD复合辅酶Q10从复杂的缓释辅酶Q10的高分散性被认为是提供血浆中的持久的高浓度辅酶Q10的有趣的效果。从血浆转移到组织后辅酶Q10可以提供各种有价值的抗衰老和健康的好处。本文侧重于通过口服辅酶Q10从我们最近的分析得出的证明的好处 - γCD复杂。它们是：由老化，UV及其他气污染，2）抗氧化剂活性在尿8-羟基-2-脱氧鸟苷（8-OHdG水平）的还原（研究）上受损的人的皮肤1）疗效，3）保护肌肉细胞（上生肌酶，肌酸磷酸激酶（CPK）和乳酸脱氢酶（LDH）的还原研究）。

材料和方法

材料:胶囊的成分和含量见表1。使用的CoQ10 - γCD复合物从Wacker Chemie AG，(德国)市售。由于CoQ10是一种光敏材料，复合物被包裹在深棕色的胶囊中。

成分	内容/ 1粒
乳糖	170.0毫克
CoQ10 - γCD复合物 (辅酶q)	50.0毫克 (10.0毫克)
微晶纤维素	31.9毫克
蔗糖脂肪酸酯	8.1毫克

表1。试验材料的成分和含量

主题:该研究是按照《世界医学协会赫尔辛基宣言》关于保护参与研究的人类受试者的权利和福利的要求进行的。方案被仔细地向志愿者解释，并准备了他们的书面知情同意书。根据以下情况排除受试者:1)未能获得药物或日常食品补充剂会影响或可能影响这个测试,2)有过敏反应的历史认为测试化合物的成分相似材料在这项研究中,3)有很多喝酒喝的习惯,怀孕4),5)肝炎的病人,肝病、肾损害、心肌梗死。

筛选：据统计，吸烟成瘾者对皮肤和身体组织的损害比不吸烟的人严重[12]。展示各种破坏条件的改进和复苏的口服辅酶q -γCD复杂,35日本志愿者(年龄:30 - 60)每天消费香烟一天(10 - 20支烟)招募他们接受这个测试的意义的解释。此外，在35名吸烟者中，按照皮肤弹性较低的顺序选择18名受试者作为皮肤受损情况的基本指标(表2)。

	总计	男性	女
数量	18	9	9
年龄	41.2±7.5	42.6±9.1	39.8±5.7
身体身高(厘米)	165.6±7.1	170.3±4.7	160.9±6.0
体重(公斤)	59.3±7.3	65.0±4.5	53.5±4.3
身体质量指数	21.3±2.1	22.5±2.2	20.7±1.5

表2。研究对象的特点

时间表：受试者每天服用三粒试验材料胶囊，并加入200毫升温水，持续6周。CoQ10的剂量调整为30毫克/天。每项研究的所需数据分别在采食前、采食后三周和六周的试验期间获得三次(图1)。

图1所示。时间表

对人体皮肤损伤的疗效研究

皮肤的形态变化主要是由老化引起的和外部应力等的紫外线（UV）辐射和活性氧。辅酶Q10是已知的发挥其作为对人角质形成细胞的抗氧化剂中起重要作用，并促进通过在真皮人成纤维细胞产生胶原蛋白是用于改进和各种受损皮肤条件[13]的回收率是非常有用的。然而，很少有临床研究来验证口服辅酶Q10的受损和老化皮肤的功效。霍普皮et al。表明三个月辅酶Q10的局部应用减少眼睛周围的皱纹在人体中[14]。但是，据我们所知，目前还没有详细的研究提供迄今辅酶Q10的口服补充应用于受损或老化的皮肤。老化人体皮肤的可见迹象不仅放大皱纹形成，但也降低质地，失去弹性，水分损失，厚度的损失和皮肤[15]的粗糙度增加。因此，我们评估了受损的人的皮肤的疗效对于皱纹，质地，弹性和水分含量的经口摄取的CoQ10的变化 - 在30毫克γCD复合物与每日剂量的辅酶Q10。

测试程序：受试者在日本东京的普通健康发展研究所(Institute of General Health Development Co.， Ltd)用自己的洗面奶洗脸。为使受试者的条件相同，受试者在空调室内(22℃±2℃，相对湿度(RH) 50%±15%)待25分钟，在评估前在空调室内(22℃±1℃，RH50%±10%)待5分钟。

通过评价尿液中8-OHdG的抗氧化作用研究

氧化应激被认为在癌变中起主要作用[16,17]，吸烟者的尿液中检测到8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平升高。尿液8-OHdG的来源可能是8-OHdGTP被核苷酸消毒酶MTH1水解，核苷酸切除修复DNA，氧化损伤细胞凋亡[18,19]。尿液中8-OHdG的排泄反映了DNA中促生殖氧化加合物的一般平均风险，因此所有组织和器官的癌变。因此，8-OHdG已经成为一种有用的DNA氧化损伤的生物标志物[20,21]。

利用8-OHdG作为生物标志物，评价了类胡萝卜素、维生素等多种营养物质的抗氧化活性。然而，到目前为止，通过给CoQ10有效降低8-OHdG的临床研究有限。这似乎是由于口服补充CoQ10的生物利用度不足，需要非常大剂量的CoQ10才能获得显著的结果。在这项研究中，我们评估了CoQ10通过口服CoQ10 - γCD复合物来降低尿液中8-OHdG的抗氧化作用，研究对象是尿液中8-OHdG水平高于非吸烟者的烟瘾吸烟者。

测试程序：尿液样本采集三次，分别在摄入前、三周后和六周后清晨醒来后，将尿液样本保存在试管中，保存在冷藏盒中过夜，然后在-5°C以下的冰箱中冷冻，直到分析。尿液样品采用高效液相色谱法分析8-OHdG。

血浆CPK、LDH及尿肌酐对肌细胞保护作用的研究

氧化应激在吸烟、饮酒、力竭运动等不良生活习惯引起的心肌损伤中起着重要的中介作用[23,24]。CoQ10被认为是一种自由基清除剂和抗氧化剂，对恢复心功能和缓解疲劳有效。有一篇报道通过评价血浆中酶生物标志物、肌酸酐磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)的浓度变化，探讨了补充CoQ10对力竭性运动所致大鼠肌肉损伤的肌肉保护作用[26,27]。CPK和LDH酶活性在心脏和骨骼肌细胞和血液中发现。血清CPK和血浆LDH升高是通过组织损伤引起的，至少部分是氧化应激[28]引起的。质膜通透性的改变可能是氧化剂和自由基对膜的过氧化作用的结果。抗氧化剂的保护作用可能是由于其稳定细胞膜的作用和清除自由基的能力。

在这里，我们通过口服CoQ10 - γCD复合物作为CoQ10的可吸收形式，评估了血清CPK酶活性水平和血浆LDH酶活性水平，CoQ10是一种抗氧化剂，适用于日常氧化应激高于非吸烟者的烟瘾吸烟者。众所周知，肌酐(Cr)是心肌损伤时从尿液中排出的一种生物标志物。研究了CoQ10 - γCD复合物对血浆Cr浓度的影响。

测试程序：血液样本来自于摄入的前一天上午的主题收集，并在三个星期和进气开始后六周。CPK，LDH和Cr的血液样品中根据由金[29]和Okinaka描述的常规方法进行测定et al。[30]。

结果与讨论

对人体皮肤损伤的疗效研究

皱纹：采用图像分析(3D皮肤分析:ASA-03R, asahi -biomed Co.， Ltd)评估眼尾皱纹。图2中显示了一个示例，表3总结了测试结果。图片上有颜色的部分有助于想象皱纹。对比彩色图片可以明显看出，摄取CoQ10 - γCD复合物6周后，视觉上的皱纹明显减少。皱纹体积、深度和宽度无显著性差异。另一方面，在特定的线(1 mm长)上的皱纹数量显著减少。结果显示，皮肤上的皱纹明显减少。

图2。女性(44岁)，右眼尾部

	卷(μm3./毫米2/ 100)	深度(max) (μm)	宽度(最大) (μm)	数量 (/毫米)
之前的摄入量	295±138	536±134	674±137	0.861±0.135
3周后	298±149	530±136	678±159	0.815±0.157 *
6周后	270±137	515±142	636±160	0.756±0.138 * * *

表3。皱纹评估结果。采用Dunnett方法进行统计分析。(n = 18) (*: P < 0.05， ***: P <0.001)

纹理史:采用图像分析(3D皮肤分析:ASA-03R, asahi -biomed Co.， Ltd)对皮肤纹理进行评价。评估区域在右脸颊，距右耳垂7cm，在鼻翼与右耳垂连线上。图3显示了一个示例，评估结果汇总在表4中。图片上有颜色的部分显示了皮肤上的纹理。皮肤纹理深度无显著差异，但纹理体积和数量在摄入6周后显著改善。采食6周后分析的图片纹理分布均匀，面积明显大于采食前。结果，皮肤纹理状况得到显著改善。

图3。女性(43岁)，右脸颊

	体积 (μm3./毫米2/ 100)	深度(Max) (μm)	数量 (/毫米)
之前的摄入量	30.3±10.6	47.5±2.9	0.921±0.322
3周后	32.6±8.9	48.6±2.6	0.900±0.244
6周后	35.6±11.0 * * *	48.3±2.0	1.009±0.319 * *

表4。皮肤纹理评价结果。采用Dunnett方法进行统计分析。(n = 18) (**: P < 0.01， ***: P <0.001)

皮肤弹性含水量:S在空调室内(22°C±1°C, RH50%±10%)评估皮肤弹性和水分含量，以避免不同环境对皮肤的影响。皮肤弹性评估区在右脸颊，距右耳垂线上4cm处

用CUTOMETER MPA580 (Integral Corporation)制作的右嘴缘和右耳垂之间。用CORNEOMETER CM825 (Integral Corporation)测量的水分含量评估区域分别为右脸颊和右耳垂右口缘与右耳垂之间线上距离右耳垂5cm、5.5 cm和6cm(三个区域)。计算了三个地区的含水率平均值。结果汇总在表5中，一个具有代表性的皮肤宏观照片示例如图4所示。在服用6周后，观察到皮肤弹性显著增加。这一结果清楚地表明，CoQ10刺激人成纤维细胞在真皮中产生胶原蛋白。皮肤含水量统计上没有显着差异。

图4。皮肤显微照片(女性，年龄:32岁，右脸颊)

		之前的摄入量	3周后	6周后
弹性	复苏	68.6±6.5%	65.0±8.9％*	84.0±7.8% ***
	振幅(max)	0.274±0.071 mm	0.277±0.058 mm	0.256±0.071 mm
	振幅(分钟)	0.084±0.017 mm	0.094±0.027 mm	0.036±0.016 mm***
水分		23.5±7.4	29.4±11.0	26.7±13.3

表5所示。皮肤的弹性和水分含量的变化。采用Dunnett方法进行统计分析。(n = 18) (*: P < 0.05， ***: P <0.001)

通过评价尿液中8-OHdG的抗氧化作用研究

采用高压液相色谱法测定尿8-OHdG(氧化DNA损伤的生物标志物)水平，并根据尿肌酐水平归一化后进行统计分析。尿液8-OHdG水平显著下降(P<0.001)，如图5所示。不仅8-OHdG水平，而且常用肌酐水平来校正8-OHdG浓度不断显著下降。由于CoQ10也具有肌肉保护作用，反映出肌酐水平的降低，因此通过肌酐水平来修正8-OHdG水平的一般方法可能不是评价CoQ10抗氧化活性的正确方法，我们需要讨论基本的方法学问题。尿液和血液中的肌酐水平将在下一节讨论。但即使通过肌酐水平校正后，8-OHdG水平/肌酐水平的比值也显著(P如图6所示。在此进气六周后= 0.044）减少，我们可以证明每天摄入辅酶Q10的可吸收辅酶Q10 - γCD复杂减少尿8-OHdG水平，提示癌症的风险的降低。

图5。尿8-OHdG水平变化

血浆CPK、LDH及尿肌酐对肌细胞保护作用的研究

摄取CoQ10 - γCD复合物前后CPK和LDH水平的变化结果如图8和图9所示。18例受试者的血浆CPK水平在摄入前为273.2 IU/L, 3周和6周后分别降至99.2 IU/L和88.6 IU/L。Dunnett方法统计分析发现，与采食前相比，采食6周后CPK水平均值有显著性差异(P< 0.05)。18例受试者的血浆LDH平均水平在摄入前为167.6 IU/L，在摄入3周和6周后分别降至155.9 IU/L和150.8 IU/L。这里再次显示，摄入六周后的平均值与摄入前相比有显著差异(P< 0.05)。摄入CoQ10 - γCD复合物后CPK和LDH水平下降，支持CoQ10作为自由基清除剂和抗氧化剂保护肌肉细胞的作用。

图10显示了血浆中Cr水平的变化。18名受试者在摄入前、3周和6周后的血浆Cr水平平均值分别为0.70、0.68和0.70 mg/dL。没有发现显著差异。另一方面，在摄入量前200.1 mg/dL的尿中Cr的平均值在摄入量三周和六周后分别下降到157.1和120.9 mg/dL(图7)。根据Dunnet试验，摄入量前和六周后差异有统计学意义(P< 0.01)。我们认为，由于维持体内平衡的重要功能，即使在氧化应激暴露下，血浆中的Cr水平也保持在相同水平。但我们可以观察到，通过摄入CoQ10 - γCD复合物，尿中Cr水平显著降低，这也显示了CoQ10作为一种抗氧化剂对保护肌肉细胞的有效性。

图6。尿8-OHdG /肌酐比值的变化

图7。肌酐水平的变化

图8。血清中CPK水平

图9。血清乳酸脱氢酶水平

图10。血清肌酐水平

结论

已有的关于由辅酶Q10补充各种有益健康的作用迄今报道的文章一打。但在大多数情况下，每天超过300毫克显著高剂量的CoQ10被要求获得明显的健康益处，尽管充足的辅酶Q10每日剂量水平长期密集论证的。使用CD，我们已经调查了辅酶Q10的生物利用度提高，只有通过每天30毫克的辅酶Q10辅酶Q10的低剂量摄入成功实现持久的高血浆水平的辅酶Q10 - γCD复杂。

我们的下一个目标是确认CoQ10 - γCD复合物衍生的CoQ10是否能从血浆充分转移到身体的不同组织。由于几乎不可能评估CoQ10在大多数活体组织中的浓度，我们评估了皮肤状况的改善，尿液中8-OHdG水平的降低，作为DNA损伤的生物标志物，观察血中CPK和LDH水平的变化及尿中Cr的变化，分析增强肌细胞膜稳定性对肌肉损伤的减轻作用。综上所述，所有的研究结果都支持通过摄入CoQ10 - γCD复合物使血浆CoQ10长期保持高水平，可提供CoQ10多种有价值的细胞保护、抗衰老和健康益处。

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