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摘要

多发性骨髓瘤(MM)的发生始终伴随着意义不明的单克隆γ病(MGUS)和阴燃多发性骨髓瘤(SMM)的前体状态。这代表了肿瘤负担从无症状或末端器官损伤的迹象到全面症状性疾病的一个连续的进展。根据定义，MGUS表现为无终末器官损伤的单克隆γ病，实际上可能与大量终末器官病变相关，首先是病理肾病。国际肾脏和单克隆γ病研究小组(International Kidney and monoclonal gammopathy of renal significance, MGRS)为了将这些疾病的病理性质与真正的良性MGUS区别开来，提出了单克隆γ病(monoclonal gammopathy of renal significance, MGRS)一词。由单克隆免疫球蛋白或其片段沉积为有组织和无组织沉积引起的MGRS谱包括更常见的AL淀粉样变、单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)和轻链近端小管病(LCPT)。MM和SMM患者也出现相同的变异。我们报告一个罕见的合并免疫球蛋白G kappa肾病的病例:MIDD和近端小管病变的患者，表现为急性肾损伤，并诊断为SMM后6年反复评估。

关键字

急性肾损伤，副蛋白肾病，肾活检，单克隆轻、重链

背景

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞发育不良，表现为骨骼的广泛性肿瘤改变，伴有造血功能受损和易受感染。根据组织学、血清学和影像学特征诊断:骨髓克隆浆细胞;血清或尿液中的单克隆蛋白;终末器官损伤，表现为肾损伤、高钙血症、贫血或溶骨性病变。单克隆伽玛病(MGUS)是一种恶性前病变，其特征是存在单克隆伽玛病而不损害终末器官。随着时间的推移，MGUS倾向于发展为MM、淋巴增生性疾病和AL淀粉样变，每年的发病率约为1%。无症状性或阴燃性多发性骨髓瘤(SMM)是一种异质性的临床实体，其中一部分患者表现为类似MGUS的惰性过程，而另一些患者表现为“早期骨髓瘤”的更积极过程。MM始终先于MGUS和SMM的前体状态，这些代表了肿瘤负担从无症状或末端器官损伤的迹象到全面症状性疾病的一个连续的进展[1-8]。

MM肾损害主要由单克隆免疫球蛋白(Ig)或其碎片的有组织沉积(管型、晶体、原纤维、微管)和无组织沉积引起，涉及肾实质的所有腔室:肾小球、小管、间隙和血管。有组织沉积引起铸型肾病、轻链近端小管病(LCPT)、AL淀粉样变、肾小球肾炎伴有组织微管单克隆沉积(GOMMID)和冷球蛋白性肾小球肾炎;而非组织性沉积导致单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)或增生性肾小球肾炎伴IgG/IgA单克隆沉积(PGNMID)。看来，定义固有生化特性的单克隆轻链(LC)和其他单克隆蛋白的氨基酸序列是肾实质沉积和临床疾病的特定模式的主要决定因素。鉴别诊断需要对肾组织进行病理评估，上述病变从急性肾损伤(AKI)、慢性肾脏疾病(CKD)到肾病综合征(NS)、肾小管紊乱等临床表现不一，仅凭临床表现是无法鉴别的[9-22]。

根据定义，MGUS表现为无终末器官损伤的单克隆γ病，实际上可能与许多终末器官病变相关，首先是病理肾病。为了描述这种悖论，文献中使用了“MIDD伴MGUS”或“肾小球肾炎伴MGUS”等术语。研究表明，此类疾病具有较高的发病率和死亡率[23-33]，国际肾脏和单克隆γ病研究小组(International Kidney and monoclonal gammopathy of renal significance，简称MGRS)旨在将这些疾病的病理性质与真正的良性MGUS[34]区别开。

MGRS包括AL淀粉样变、MIDD和LCPT，以及罕见的PGNMID、GOMMID、冷球蛋白性肾小球肾炎和AH淀粉样变。MGRS的诊断是通过证实肾脏中的单克隆沉积，因此需要进行肾脏组织免疫荧光/免疫组化研究以及血清和尿液中的单克隆蛋白研究，以匹配循环中的单克隆蛋白与肾脏中的单克隆沉积。由于单克隆蛋白引起的肾脏甚至全身病变的严重程度导致MGRS的高发病率，因此早期识别是至关重要的，因为通过化疗抑制副蛋白分泌往往可以改善预后[35-39]。

在此，我们报告一个病例，表现为AKI，经过6年的反复评估后诊断为SMM(检查和治疗总结见表1)。

案例展示

白种女性，1945年出生。2011年5月在博特金纪念医院肾脏科首次住院。

主要的抱怨

全身无力。

以前的病史

1999年乳腺癌行乳房切除、子宫切除、卵巢切除及化疗，肿瘤医生随访10年，无肿瘤复发迹象或症状，常规化验正常;轻度动脉高血压。

现病史

2010年12月突然出现“黑尿”，3天内无尿，入院血压200/100 mm Hg，血清肌酐800 μ mol/L。她被诊断为AKI，开始血液透析(HD)， 4次HD后，她的尿量恢复，肌酐下降到200 μ mol/L，她出院。

数日后出现高热，第二次无尿，入院局部肾内科，肌酐550 μ mol/L, Hb 10.0g/dL，蛋白尿5g/24小时，微血尿10-20 RBC/hpf，重新开始HD。血清蛋白电泳显示m带，血清和尿液免疫电泳Freelite法检测到血清中单克隆IgG κ 8.4g/L，尿液中也检测到单克隆IgG κ和LC κ。

她被怀疑患有多发性骨髓瘤，并进行了血液学检查。血钙正常，骨骼x线未见破坏性病变，胸腹部CT未见异常。骨髓涂片显示造血指标正常，浆细胞1.5%，淋巴细胞6%。

骨髓活组织检查

光学显微镜:三种造血细胞系均为单浆细胞和小淋巴细胞的正常比例。刚果红染色阴性。免疫组织化学：少量分散淋巴样细胞呈CD79、CD20、CD3阳性;位于间质及周围脂肪液滴的单个浆细胞呈CD38、CD138阳性。未发现cd56阳性细胞。病理学家的结论:非特异性改变。

在骨髓活检数据可用之前，患者开始静脉注射环磷酰胺和口服强的松。3周内尿量恢复，肌酐降至224 μ mol/L，停用HD。血清IgG κ降至5.3 g/L，尿中未检出副蛋白。

肾活检

只有病理学家的结论可用:弥漫性免疫复合物增生性肾小球肾炎。

排除MM诊断，停止化疗(环磷酰胺总剂量达4000 mg)。患者被诊断为“慢性肾小球肾炎伴MGUS”，转至我院就诊。

在入学

意识清醒，警觉，体温36.7°C，心率16 / min，脉搏正常80 / min，血压160/ 90mmhg，肥胖，皮肤颜色正常，左乳切除后疤痕，子宫切除。轻微的踏板水肿。HEENT和颈部其他正常。感觉不到周围淋巴结。肺:清楚。心脏:节律有规律，无杂音。腹部:软，无压痛，肠音正常。肝、脾、肾无感觉。尿液正常呈彩色，排尿量1600毫升/24小时。

检查

蛋白尿0.2-0.03 g/l，血红蛋白11.4 g/dL，肌酐143 μ mol/ l，尿酸567 μ mol/ l，总钙2.34 mmol/ l。IgG κ分泌7.7 g/L。骨髓涂片再次显示造血指数正常，浆细胞1.5%，淋巴细胞7.5%。

第二次肾活检

光学显微镜:福尔马林固定石蜡包埋组织切片，H&E、Masson三色染色和周期性酸性shiff染色。12个肾小球，1个完全硬化，其余增大，无其他改变。间质纤维化和20%的实质小管萎缩。少量小管含有РAS-positive型铸型，无巨细胞反应;有些类型转换是分散的。局灶性单形淋巴样间质浸润。动脉不呈现，小动脉无任何变化。未固定冰冻切片的免疫荧光:IgG、IgA、IgM、C3、Clq、κ、λ LC、纤维蛋白原均阴性。病理学家的结论:慢性间质性肾炎。肾活检在血液病理单元的再评估：间质性肾炎，无特异性淋巴浸润资料。

患者被诊断为“慢性间质性肾炎伴MGUS”。

进一步的课程

在明年期间，她在门诊治疗动脉高血压和高尿酸血症。2012年5月，她出现无尿症;入院时血清肌酐621 μ mol/L, Hb 8.6g/dL，蛋白尿0.4g/24小时，RBC 10- 15hpf。IgG κ分泌量进一步增加至11.0g/L(表1)，反复的骨骼x线和胸部CT未见明显变化。再次开始血液透析，尿量恢复，肌酐逐渐下降至161 μ mol/L。

表1。2010-2017年血清和尿液免疫电泳，血清肌酐，诊断程序和治疗数据

日期	血清IgG κ (g/L)	血清LC κ (mg/L)	尿免疫球蛋白κ	尿液LCκ	血清肌酐(µ摩尔/升)	肾活检	骨髓活组织检查	高清	化疗
12.2010	8.4	-	+	+	800 - 200			+	-
01.2011					550 - 224		+	+	+
04.2011	5.3	-	-	-	143	+			-
07.2011	7.7	-	-	-	188	+			-
05.2012	11.0	-	-	-	621 - 161	+	+	+	+
07.2012	9.9	-	-	-	160				+
01.2013	12.5	-	-	-	159				+
08.2013	13.3	181	-	-	163		+		+
10.2013	14.1	48	-	-	148				-
08.2014	12.7	49	-	-	151				-
01.2015	14.2	96	-	-	146				-
07.2015	15.8	50	-	-	152				-
09.2015	14.3	69	-	-	149				-
09.2016	15.6	225	-	+	178		+		-
11.2016					163				+
12.2016					154				+
01.2017	15.0	114	-	+	147				+

第三次肾活检

光学显微镜:福尔马林固定石蜡包埋组织切片，用H&E、Masson三色、周期性酸- shiff染色而且琼斯的银．皮层和髓质同时呈现，25肾小球，4例(16%)完全硬化。其余肾小球明显增大，壁主要为单一轮廓;pas阳性细胞外基质引起弥漫性、节段性轻度系膜增宽，轻度系膜细胞增生;局部和节段性微小毛细血管内细胞增生，在毛细血管腔内可见少量的单个核细胞。Masson染色显示弥漫性不规则系膜基质嗜红色染色，Jones染色显示局灶性和节段性双轮廓肾小球基底膜(GBM)。2例肾小球(8%)有非特异性节段性硬化。没有新月体损伤的迹象。(图1 - 4)。管状上皮细胞质弥漫性负载pas阴性，jones阴性(非嗜银性)蛋白液滴。弥漫性和局灶性急性小管上皮损伤，表现为刷状边界消失和细胞内膜变平。 Tubular lumens contain single small casts without specific tinctorial properties. Tubular basement membranes (TBM) of preserved non-atrophic tubules strongly PAS-positive, emphasized or focally moderately thickened, without multilayering or wrinkling. Masson’s trichrome stain shows multifocal fuchsinophilic segments in thickened tubular basement membranes. (Figures 5-10). Mild focal (20%) tubular atrophy with thickening, wrinkling and multilayering of TBM. Focal mild interstitial fibrosis (20%). Small size artery and arteriole walls severely thickened due to smooth muscle cell hypertrophy. Middle size artery walls are significantly thickened due to intimal fibrosis.用荧光标记抗体IgA、IgG、IgM、C1q、C3、纤维蛋白原、κ和λ LC对pronase酶消化的石蜡包埋组织进行免疫荧光(使用pronase抗原检索方案)：IgG++/+++、κ++/+++沿tbm和GBMs呈弥漫线性表达。细小颗粒融合IgG++系膜表达。IgG++/+++和κ+++在小管上皮细胞质滴中弥漫性表达。(图16)。提出了κ+++和λ+++的小变换母猪的相等表达式。电子显微镜：单段内皮下细颗粒的GBM电子密度增加，而上皮下段TBM电子密度增加(图17,18)。病理学家的结论:合并单克隆(IgG/κ)副蛋白肾病- MIDD伴肾小球肿大和轻度系膜细胞增生;近端蛋白血症性小管病伴急性小管坏死。非特异性继发性肾小球硬化(16%)和局灶节段性肾小球硬化(8%)，轻度间质纤维化(20%);突出的arteriole-arteriosclerosis。

图1所示。扩大肾小球;轻度系膜增宽和微小的毛细血管细胞增生;急性小管上皮损伤。不是x 100。

图2。扩大肾小球;轻度系膜增宽和细胞增生;节段双轮廓毛细血管壁。不是x 200。

图3。扩大肾小球;轻度节段性系膜增宽和细胞增生;肾小球基底膜单轮廓，规律嗜银。琼斯的银x 200。

图4。系膜基质亲红色染色。马森的三色色х 400。

图5。卷曲小管上皮细胞质主要保存刷状边界，负载pas负蛋白液滴。不是x 400。

图6。弯曲的小管上皮细胞质主要保存刷状边界，充满琼斯阴性蛋白液滴。琼斯的银x 400。

图7。曲直小管基底膜增厚，呈不规则紫红色。马森的三色色х 400。

图8。直小管的紫红色基膜增厚。马森的三色色х 400。

图9。曲直小管基底膜增厚，呈不规则紫红色。马森的三色色х 600。

图10。直小管的紫红色基膜增厚。马森的三色色х 600。

图11。IgG沿肾小管和肾小球基底膜呈弥漫性线性表达。福尔马林固定石蜡包埋切片的免疫荧光(使用pronase抗原检索方案)х 100。

图12。轻链κ沿小管和肾小球基底膜呈弥漫性线性表达。福尔马林固定石蜡包埋切片的免疫荧光(使用pronase抗原检索方案)х 100。

图13。IgG在肾小球内表达:沿肾小球基底膜呈线状，在系膜内呈不规则颗粒汇合。福尔马林固定石蜡包埋切片的免疫荧光(使用pronase抗原检索方案)х 200。

图14。在小管上皮细胞质蛋白滴中弥漫性表达IgG。福尔马林固定石蜡包埋切片的免疫荧光(使用pronase抗原检索方案)х 200。

图15。小管上皮细胞质蛋白滴中弥漫轻链κ的表达。福尔马林固定石蜡包埋切片的免疫荧光(使用pronase抗原检索方案)х 200。

图16。负轻链λ在肾组织的任何隔室。福尔马林固定石蜡包埋切片的免疫荧光(使用pronase抗原检索方案)х 200。

图17。节段内皮下细颗粒肾小球基底膜电子密度增高。电子显微镜x 12000

图18。管状基底膜上皮下电子密度分段增高。电子显微镜x 12000

第二次骨髓活检

光学显微镜:骨小梁伴局灶性吸收。基质充血伴局灶性出血。骨髓腔宽，骨髓中有中度细胞(与正常年龄病人相适应)。巨核细胞谱系充足，巨核细胞相对较小，核下小叶。红系充足，红细胞为正常母细胞型。粒细胞系充足，成熟程度不同，以成熟为主。离散的小淋巴细胞位于间质;成熟的浆细胞位于血管周围。病理学家的结论:非特异性改变。

患者被诊断为MGRS (MIDD IgG κ和近端小管病IgG κ)， 2012年7月重新开始化疗，静脉注射环磷酰胺加地塞米松，每3个月5天疗程(环磷酰胺总剂量8000 mg)，定期控制单克隆分泌。2013年8月完成第4期化疗;血清肌酐148 μ mol/L，蛋白尿0.2g/24 h。IgG κ分泌量仍为14.1g/L;末次化疗前出现的LC κ分泌181mg/L，减少48mg/L。多克隆IgG中度降低。

第三次骨髓活检

病理学家的结论:没有数据支持淋巴增生性疾病。

她的情况很好，在门诊随访了3年。2016年9月血清IgG κ和LC κ分别升高至15.6g/L和225mg/L，尿液中出现LC κ。再次入院时Hb 12.3g/dL，肌酐178 μ mol/L，尿酸484 μ mol/L，总蛋白8.6g/dL，总血钙2.31mmol/L，蛋白尿0.2g/24小时，尿红细胞8-10 hpf。

骨髓活检

光学显微镜:骨小梁伴局灶性吸收。骨髓腔宽，骨髓细胞性中等(与正常年龄病人相比较)。粒细胞系中等，成熟程度不同，以成熟为主。红系中等，表现为成簇的正常红karicell，局部再生。足够数量的巨核细胞位于离散的位置，以相对较小的细胞为代表，细胞核呈多节段的正常染色质。离散的小淋巴细胞和成熟的浆细胞位于间质。免疫组织化学抗CD3、CD19、CD20、CD56、CD138、IgA、IgG、轻链κ、轻链λ和CyclinD抗体。成熟浆细胞(CD138+)数量增加，集中分布于血管周围、小梁内和旁，表达CD56(膜反应)和IgG(胞浆反应)。主要是κ阳性，只有一个λ阳性。小b细胞CD19和CD20阳性，一些位于小梁内的浆细胞CD19阳性。小b细胞(CD20+)和小t细胞(CD3+)间质分散。组织细胞CyclinD阳性。病理学家的结论:骨髓病理显示中度浆细胞浸润伴异常浆细胞免疫表型IgG κ+，可作为多发性骨髓瘤的最小特征。

最后的诊断

阴燃多发性骨髓瘤合并旁蛋白血症肾损害:MIDD IgG κ和近端小管病IgG κ， CKD 3b期。

目前的治疗和随访

患者被转至血液科，2016年11月开始服用硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松。2017年1月25日最近一次随访，经3个疗程化疗，病情好转，LC κ分泌降至114mg/L，血清肌酐- 147 μ mol/L。下一节课程安排在2017年2月。

讨论

我们的患者的第一个临床表现是原因不明的无尿性AKI，在几次透析后部分缓解。第二次无尿发作时间短，再次需要HD时，血清蛋白电泳发现m带。血清和尿液免疫电泳显示有中度单克隆Ig κ分泌，IgG κ和LC κ排泄尿，故疑似MM。再次引入HD，环磷酰胺和泼尼松治疗，肾功能恢复，旁蛋白血症减少，旁蛋白尿消失。但贫血轻微，血钙正常，未见溶骨性病变，骨髓涂片及骨髓活检未见浆细胞及淋巴细胞浸润，肾活检未见副蛋白肾损害。

由此排除MM，根据肾活检结论出现“慢性肾小球肾炎伴MGUS”的诊断。值得注意的是，1-st活检由外部病理学家读取，很难解释。由于此诊断与两次AKI发作不相符，且化疗停药后单克隆血清IgG κ再次升高，我们进行了第二次肾活检，以寻找第一次活检遗漏的LCPT、铸型肾病或特异性淋巴浸润。光镜显示间质性肾炎，РAS-positive型铸型很少，没有巨细胞反应，不能证明铸型肾病，只有一个区域有密集的单型淋巴样间质浸润，不认为是特异性的。未固定冰冻切片免疫荧光完全阴性;因此，LCPT也未得到确认。因此，我们没有发现任何肾小球病变，但有非常轻微的全肾小球硬化和中度肾小球肿大，未能证明有任何旁蛋白血症肾损害或淋巴浸润，我们正式诊断为“MGUS间质性肾炎”，并采取“观察等待”策略。

随访1年后再次发生AKI，单克隆IgG κ分泌增多，不得不行第三次肾活检。光镜显示肾小球肿大，轻度系膜细胞增生，急性肾小管坏死。而本次，我们对pronase-酶解石蜡包埋组织进行免疫荧光检测，发现TBM和GBM呈弥漫线性表达的IgG++/+++和++/+++，呈细颗粒融合的IgG+++系膜表达，呈弥漫IgG+++和+++ κ表达于小管上皮细胞质滴中。这些发现证实了肾损害的旁蛋白来源，并与循环中的单克隆蛋白与肾脏中的单克隆沉积相匹配。这导致我们诊断为联合旁蛋白血症IgG κ肾病- MIDD和近端旁蛋白血症小管病伴急性小管坏死，后者解释了AKI发作。MM的证据还在等待中——反复的骨骼x线和骨髓活检未能证实骨溶解性改变和浆细胞克隆，因此我们得出了MGRS的诊断，其概念刚刚引入[34]。

第二次化疗的结果是肾功能稳定——在接下来的3年里没有发生新的AKI发作。但IgG κ分泌逐渐增多，LC κ分泌也随之出现，但第三次骨髓活检仍未能证实MM的存在。仅在第二次化疗3年后，LC κ分泌明显增加，才引导我们再次行骨髓活检并进行免疫组化。中度浆细胞浸润伴异常浆细胞免疫表型IgG κ+，可诊断为SMM合并副蛋白血症肾损害。这是随访治疗6年期间的第六个诊断(表2)。

表2。2010-2016年诊断清单

日期	诊断
12.2010	不明原因的急性肾损伤
01.2011	多发性骨髓瘤
04.2011	肾小球肾炎与开战
07.2011	MGUS间质性肾炎
05.2012	MGRS:单克隆免疫球蛋白沉积病IgG κ和近端小管病IgG κ
09.2016	阴燃多发性骨髓瘤合并旁蛋白血症肾损害:单克隆免疫球蛋白沉积病IgG κ和近端小管病IgG κ

通过分析临床过程和病理数据，我们推测，如果在第二次肾活检中使用pronase-消化的石蜡包埋组织进行免疫荧光，并在第二次或第三次骨髓活检中使用全抗体进行免疫组化，SMM伴旁蛋白血症肾损害的诊断可能在2011年就已经被证实。

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文献中描述了淀粉样变和MIDD、铸型肾病和MIDD、铸型肾病、淀粉样变和MIDD两种及两种以上的副蛋白肾病损害并存[41-43];但未发现MIDD合并LCPT的病例。

另一方面，旁蛋白血症近端小管损伤，包括储晶体性子宫细胞增生症和LCPT伴或不伴Fanconi综合征，并导致急性小管坏死和AKI[13,18,22,37]，几乎总是与单克隆LC κ相关，而很少与Ig重链[44]相关，如本例。由于电镜未见结晶，且患者无Fanconi综合征的临床特征，我们推测其为近端重、轻链管病变，无Fanconi综合征，导致AKI反复发作。同样，我们在现有的文献中也找不到这种损伤模式。

有趣的是，在第三次活检时，这对诊断至关重要，我们的患者只有单克隆IgG κ分泌。LC κ在血清和尿液中均未检测到，这与病理结果一致，表明副蛋白肾损害是IgG κ驱动的。我们假设，如果在LC κ分泌出现的时候进行肾活检，也可能显示LC κ相关的额外损伤。

最后，我们认为我们的患者接受了两次环磷酰胺静脉化疗，即使是在错误诊断的指导下，对我们的患者是有益的，延缓了血液病和CKD的进展。

结论

单克隆γ病患者不明原因的肾功能障碍需要使用诊断算法，包括肾活检全面板免疫荧光，骨髓活检全面板免疫组化。我们认为在pronase-消化的石蜡包埋组织上应用免疫荧光重复非常有用，特别是在单克隆分泌的临床证据和混淆的病理发现之间的情况下。根据上述检查结果诊断为MGRS或SMM的患者受益于mm方案化疗。

确认

我们要感谢Olga Vinogradova、Vladimir Lunin、Sergey Semochkin、真主安拉Kovrigina、Salya Maryina和Arthur Cohen医生对我们病人的诊断和治疗的帮助。

参考文献

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