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摘要

背景

很少有研究比较不同地理位置肺癌相关的临床实践模式。本研究旨在探讨中美两国不同地理位置肿瘤学家对非小细胞肺癌(NSCL)精准治疗应用的认识和进展。

方法

对四个不同地点的肿瘤学家进行调查，其中三个在中国，一个在美国，以探讨他们对NSCL精准肿瘤的理解和他们的实践模式。

结果

收到有效回复77个(82%)，其中中国53个，美国24个。在三个不同的中国医疗机构，中国肿瘤医师对分子机制、起始治疗伴诊需求、治疗分期要求、精密元件成本、治疗策略、分子预防概念和精密肿瘤副作用的理解无显著差异。但与社区医院相比，中国三级医院的肿瘤医生认识到更多的耐药性问题(p= 0.02)。在两国的肿瘤学家之间，对副作用的认识存在显著差异(p=0.03)，仅DFS改善，OS未改善(p=0.002)和耐药性(p= 0.01)。中国肿瘤学家希望有更多的人参加临床研究，而美国肿瘤学家希望有更多高质量的实践变化研究。

结论

所有受访者都能很好地遵守现有的精准肿瘤指南。肿瘤学家s from China and the United States had different focuses in clinical studies that reflected differences in oncological infrastructures between these two countries.

关键字

精准医疗，肺癌，靶向治疗，临床实践模式

简介

无论在美国还是中国，肺癌都是最致命的癌症。如何提高治疗效果是肿瘤学家在日常实践中关注的一个主要问题。肿瘤学家普遍对新技术在其实践中的应用持乐观态度，希望提高其实践的效果。一个关键问题是，新的研究成果，如小分子靶向剂或免疫治疗在肺精准肿瘤中的应用，能多快地从实验室转化到床边。基于肿瘤个体分子特异性的肿瘤学个体化医疗已成功应用于精准肿瘤[1]。快速变化的精准肿瘤学的临床依从性对所有肿瘤学家都是一个挑战。更新的精确肿瘤学的符合性取决于医疗保健从业人员是否愿意采用该技术，以及所需基础设施的可用性。

在过去的十年中，肺癌的评估和治疗发生了巨大的范式转变。发现一种对致癌驱动因素(如药物突变EGFR基因或NSCL中ALK基因重排)非常敏感的治疗方法，扩展了精确肿瘤学的前沿领域。这些基因组亚群具有独特的临床病理表现、自然史和病程，在某些特殊条件下与双侧肺癌患者的生存[2]相关。然而，第三期研究并没有重复其生存效益。此外，最近的一份报告对长凳到床的翻译过程过于乐观表示怀疑。与其他技术不同的是，一份报告指出，精确肿瘤学的现实是从业者在头脑中快速转化，而不是快速为肺癌患者带来结果[3]。

为了评估肿瘤学家对目标治疗的基本概念理解及其临床应用，我们从4月10日开始在中国和美国两个国家的不同群体的医生中进行了一项调查^th到5月20日^th, 2015年。参与者被要求尽可能地回答调查问题。我们假设在实施精确肿瘤学方面，肿瘤学家在设施、地点或国家之间可能存在差异。

材料和方法

2015年4月，我们在中国的三家医院和美国的一家癌症中心开展了调查。在中国的三个地点中，有两个是学术活动较强的三级医院，其中一个是开展从长凳到床转化研究的国家中心。第三所中国医院是一家社区医院。共向中美两国网站发出请求94次，收到有效回复77次，回复率82%。参与者通过电子表格或纸质表格完成调查。这些数据被输入到一个电子表格中进行分析。数据收集持续了一个月。

我们将收集参与者肺癌患者管理背景和相关信息的项目作为特征变量。为了量化这些肿瘤学家对精确肿瘤机制的理解的流行程度，而不是更深思熟虑的决策，我们要求参与者回答更多临床相关的问题。我们还询问了他们在实践中常见的现象，如耐药及其机理和解决方法。在治疗适应症方面，我们询问了癌症的分期及其应用适应症，对于那些想要回答更具体的组织学亚型或临床情况相关的治疗适应症、对治疗的期望的人，我们提供了开放式的问题。

为了调查目前的临床研究平台，我们询问了参与者对临床研究基础设施的满意度，如协议访问、试验登记和数据发布。

我们更包容所有可读数据，没有偏见的选择。我们计算描述性统计数据，并使用卡方检验来比较站点之间的结果。

结果

共有77名参与者回答了问卷中的所有问题;那些没有被排除在进一步的分析之外。在77份完成的问卷中，53份来自中国，24份来自美国。在来自中国的53份回复中，27份来自三级医院，26份来自社区医院。在完成问卷的77名参与者中，89%来自中国的参与者是医学肿瘤学家，77%来自美国的参与者是医学肿瘤学家。这些医学肿瘤学家中的大多数都在治疗肺癌患者(表1)。

	分析样品特征、数量
	中国			我们
	设施,叔	设备两个,三级	设施三、社区	社区
肿瘤学家	15	12	26	24
医疗肿瘤学家	15	12	20.	16
非医疗肿瘤学家	0	0	6	8
管理的肺癌	15	12	25	24
肺癌不治	0	0	1	0
总计	15	12	26	24

表1。调查参与者的特征。

同伴病理诊断

来自两国和所有地区的肿瘤学家都意识到精确肿瘤伴随病理检测的必要性。然而，他们的实践模式存在差异。在国内，对分子病理学检测和提前提供非协议靶药物治疗的限制较少。相比之下，美国的肿瘤医生必须等待第三方的批准才能开始测试和治疗。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，开始治疗的时机至关重要，多达三分之一的患者可能有前期突变。如果肿瘤学家不能在一线治疗中使用精确的药物，那么他/他往往会开始下一个治疗，这可能会导致癌症组织的异质性变化，使最初的病理诊断不那么可靠。在美国，回归报道的时机也是一个令人担忧的问题。一些测试需要长达几周的时间，但许多癌症患者无法等待那么久的新疗法。相比之下，在中国，返程报告的时机不那么受关注。两国共同关心的问题是获取足够的组织进行适当的检测。技术进步了，但我们仍然需要肿瘤组织进行检测。在某些情况下，没有更多的组织，可能需要额外的活检。

所有与会者都表达了对不太明确的测试市场的担忧，其中一些供应商比其他供应商有更多更新的测序经验。参与者还需要与实验室和病理学家进行协调。

还有一个解释的问题:“这些测试意味着什么??”实验室在提供注释报告方面做得越来越好，以帮助肿瘤学家解释数据。结果仍然很复杂，许多临床医生不了解其意义。对于一个忙碌的从业者来说，将这些信息用于治疗决策可能是困难的，因为他们可能没有时间或资源来全面解读这些报告，并补充说，许多实验室现在要求更多的分子遗传学家。

所有受访者都遵守最新的ASCO指南，该指南建议在诊断或复发时检测腺癌或混合腺癌成分的EGFR和ALK突变。该指南不建议KRAS突变的路由测试，声明“该测试为喀斯特突变可以在初始阶段进行，以消除对探测的需要表皮生长因子受体而且碱性改变，这是相互排斥的喀斯特”。

副作用

在中文网站中，对精准医疗毒性的关注程度较低。与中国相比，美国肿瘤学家对靶向治疗或免疫治疗的毒性更关注(p=0.03)。

美国肿瘤学家对精确肿瘤学的前景不那么乐观。他们关心的是只有少数成功的目标，代理能够达到预期的积极结果，代理的成本和意外的副作用都是很好的平衡和承认。简而言之，美国肿瘤学家似乎更看重现实，而不是对精准医疗过于乐观。

报销

中国和美国的报销政策是不同的。在中国，如果第三方拒绝支付精准医疗分子诊断和靶剂的费用，更多的人愿意支付现金。美国肿瘤学家认为，教育是实现个性化医疗全面实施的必要条件。然而，他们中的一些人也认为这是扩大使用的一个障碍。为了更广泛地使用精准医疗，报销和资助都是必要的。

在美国，报销所必需的价值评估是由价值驱动的。随着临床试验数据的增多，保险公司对分子诊断的接受度越来越高，这对患者和保险公司来说都是较高的成本负担之一[4,5]。精准医疗的监管越来越严格，使用量大，效果不理想。结果是，来自两国和中国不同地区的肿瘤学家对精准肿瘤的高成本有共识(表2b)。

DFS不是操作系统

精确医疗的最大缺陷是短期持续的结果，只表现为DFS或PFS，而不是总生存率。到目前为止，在出现其他突变和失去对疾病的控制之前，这种好处往往是非常短暂的。治愈几乎没有报道，但在克服耐药性之前，最好的结果是改善DFS。疾病控制的中位数通常以月为单位，很少接近一年。因此，患者太频繁地经历一种“就是这样”的现象。当他们有了精准医疗后，很快他们就会再次陷入深渊。在认识精准肿瘤治疗的最终结果方面存在显著差异;美国肿瘤学家比中国同行对治疗目标有更多的了解，中国不同地点和服务水平的肿瘤学家对目标制剂更乐观(表2b)。

耐药性

所有肿瘤学家都知道耐药性(表2a)。除非另一个像伊马替尼在CML中的成功案例合并，否则挑战是靶向肿瘤耐药性。肺癌的实际情况是，癌症可以通过多种异常途径发展，并且在单一途径中的多个点发展。一些“聪明的癌症”会发生突变，并通过新的途径产生“逃跑路线”，从而导致耐药性。联合靶向治疗的策略可以阻断多个靶点，阻止逃逸路线，预防耐药性，并改善疗效。

对问题的回答		中国				卡方测试
		一号和二号设施，三级	％	设施三、社区	％	价值	P
精密肿瘤学家知识		27	100.00%	26	100.00%	n / a *	N/A
临床适应症
	舞台指示	25	92.59%	20.	76.92%	1.462	0.227
同伴病理学		24	88.89%	23	88.46%	0.000	1.000
副作用
	重要的	20.	74.07%	14	53.85%	2.357	0．125
	不是一个问题	0	0.00%	3.	11.54%	1.495	0.221
金融问题		27	100.00%	21	80.77%	3.703	0.054
成本	关注	21	77.78%	20.	76.92%	0.006	0.941
结果
可治愈的目的	是的	8	29.63%	4	15.38%	1.535	0.215
	改善DFS	6	22.22%	6	23.08%	0.006	0.941
	提高美洲国家组织	1	3.70%	1	3.85%	0.000	1.000
进入临床试验		N / A * *	N/A	5	19.23%	N/A	N/A
从协议处理		N/A	N/A	7	26.92%	N/A	N/A
协议的可用性			N/A	9	34.62%	N/A	N/A
耐药性知识		26	96.30%	18	69.23%	5.097	0.024
分子预防的概念		1	3.70%	1	3.85%	0.000	1.000
总计		27	100.00%	26	100.00%

表2。来自中国境内工厂的检验报告。

对问题的回答		社区医院				卡方测试
		中国	％	我们	％	价值	P
精密肿瘤学家知识		26	100.00%	24	100.00%	N/A	n / a *
临床适应症
	舞台指示	20.	76.92%	22	91.67%	1.071	0.301
同伴病理学		23	88.46%	22	91.67%	0.000	1.000
副作用
	重要的	14	53.85%	20.	83.33%	4.987	0.026
	不是一个问题	3.	11.54%	0	0.00%	1.255	0.263
金融问题		21	80.77%	24	100.00%	3.214	0.073
成本	关注	20.	76.92%	17	70.83%	0.241	0.624
结果
可治愈的目的	是的	4	15.38%	0	0.00%	2.195	0.138
	改善DFS	6	23.08%	16	66.67%	9.624	0.002
	提高美洲国家组织	1	3.85%	0	0.00%	0.000	1.000
进入临床试验		5	19.23%	24	100.00%	33.422	0.000
从协议处理		7	26.92%	2	8.33%	1.798	0.180
协议的可用性		9	34.62%	24	100.00%	23.776	0.000
耐药性知识		18	69.23%	24	100.00%	6.651	0.010
分子预防的概念		1	3.85%	1	4.17%	0.000	1.000
总计		26	100.00%	24	100.00%

表2 b。两县社区医院比较调查报告。

试验vs。标准治疗

精确医疗的适应症需要更多的分子病理学数据。肿瘤学家需要考虑的一个基本问题是如何在日常实践中使用靶向药物。在中国不同地区之间，或在两国之间，在实践中基于现有的临床数据没有显著差异。然而，各国在临床试验的可获得性方面存在差异;由于数据缺失，中国境内两个地点的临床试验可用性数据缺失。与中国相比，美国的社区精准医疗临床试验似乎更多(表2b)。TAPUR和NCI 3月试验都是很好的例子。据作者所知，NSCL在中国没有大规模的多中心试验。

当前系统有效性

两国的肿瘤学家认为，在基础设施方面还有更多的工作要做。双方都对目前的体系持怀疑态度，要求建立更有效的医疗保健体系(70%的人要求)。双方都希望个性化医疗对肺癌治疗有积极影响。

分子预防

两国普遍缺乏对分子预防的基本认识。这似乎是肿瘤学家最后意识到的事情(表2a)。进一步了解分子肿瘤发生的重要性再强调不过了。一旦明确分子改变的原因及其对侵袭性和转移性疾病的影响，肿瘤发生将取得巨大成功。精准肿瘤的最佳策略是在疾病发展之前进行干预。

讨论

我们进行了一项调查，以揭示中国不同地区和美国一个地区的肿瘤实践模式。我们的研究结果表明，在肺癌精准管理中存在着相似和不同的实践模式。在腺癌专用靶向药物的适应症、病理要求、费用和耐药性等方面取得了共识。两国肿瘤学家认识到特殊靶向药物治疗的病理要求的必要性。我们的研究提供的证据表明，大多数肿瘤学家密切跟踪各种指南，如NCCN指南，根据既定的证据实践。对伴随病理要求提出了一些问题，如样本量、活检时间、治疗中再活检有争议。

关于精准肿瘤的结果，大多数研究发现任何改善都是在DFS水平上。有几个潜在的原因可以解释在NSCL癌症的精确肿瘤治疗中，DFS的改善与OS的改善之间的脱节。一是治疗率低，精准医疗的好处被其副作用抵消，即使靶向药物临床耐受良好，但可能存在无症状毒性。积极的肿瘤控制及其潜在的挽救生命的能力被对患者整体的负面影响所抵消。其次，由于靶向药物在肿瘤再定植过程中能够迅速形成耐药性，在其疗效被耐药性降低之前，其积极的救命作用并没有独立发挥作用。最后，我们的分析可能存在系统性错误。另一些人提出了新的分析方法，以减少对精准医疗中个体结果的采样。提出了一种' n = 1 '数据或注册表方法[6]。目前的临床试验系统不允许对药物进行精确的测试;在大型瘢痕试验中，个体的OS收益被合并和稀释。在精确肿瘤学之前，肺癌是中国和美国的第一大癌症死亡原因[7](Force)。我们不应忽视这一事实，即它仍然存在。要通过肺癌靶向药物降低死亡率，我们还有很长的路要走。

除了相似的实践模式外，我们还注意到两国肿瘤医生在进入临床研究或注册方面的差异。我们提供的证据表明，中国对大型临床试验基础设施投资的绝对需求，投资可能来自私人调查机构，如制药公司(NCI-Match和TAPUR试验由制药公司赞助，患者免费获得药物或一些分子检测)或政府基金，以及各级研究所的成立机构。

公众意识和容易获得临床试验是这两个国家的差异之一。在中国三级医疗中心中，对目标制剂治疗的常见答案是提供非方案治疗或不治疗。中国的肿瘤学家们可能会乐于考虑无障碍的临床研究。临床试验的重要性不仅在于让患者能够免费获得新的、潜在的药物，而且还在于为未来的患者利益生成新的数据。临床研究基础设施的更新是确保患者在中国获得创新的关键。

展望未来，不同肿瘤学领域之间的合作从未如此重要，不仅是病理学家和医学肿瘤学家之间的合作，而且是所有其他肿瘤学专业之间的合作。建立多学科肿瘤委员会讨论病例和临床研究等平台的系统基础设施对这种合作至关重要。

结论

这是一个小样本研究，不能代表广泛的实践模式。所有来自中国各地或国家之间的肿瘤学家在为NSCL患者进行日常治疗时都能很好地遵守精准肿瘤指南。精准肿瘤的高成本和有限的疗效被广泛认可。肿瘤学家s from China expected more access to clinical trials instead of offering target components off protocols, and oncologists from the US expected more practice pattern changed high quality clinical trials data.

参考文献

1. Garber K(2015)肿瘤学家超越新的肺癌基因组检测指南。美国国立癌症研究所107.(Crossref］
2. Sellmann L, Fenchel K, Dempke WC(2015)晚期或转移性非小细胞肺癌患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗后总生存率提高——癌症治疗的圣杯?Transl肺癌研究4: 223 - 227。(Crossref］
3. Jameson JL, Longo DL(2015)精准医疗——个性化，有问题，但有前景。N英语J医学372: 2229 - 2234。(Crossref］
4. 杜希梅斯坦，索恩D，沃伦E, Woolhandler S(2009)美国的医疗破产:一项全国性研究的结果，2007。地中海是J122: 741 - 746。(Crossref］
5. Neubauer MA, Hoverman JR, Kolodziej M, Reisman L, Gruschkus SK，等(2010)社区环境下非小细胞肺癌循证治疗指南的成本效益。J杂志Pract6: 12 - 18。(Crossref］
6. Schork NJ(2015)个性化医疗:单人试验时间。自然520: 609 - 611。(Crossref］
7. 部队，美国预防服务任务。“肺癌:筛选。美国预防服务任务。力的网站。(uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Topic/recommendation-summary/lung-cancer-screening。”)。2015年3月21日。