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主编
迈克尔·a·波特曼
华盛顿大学
文章类型
评论文章
出版历史
收稿日期:2017年3月15日
接受日期:Aprril 22,2017年
出版日期:2017年4月25日
版权
©2017 Lakatos L.这是一篇开放获取的文章,在知识共享署名许可条款下发布,该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制,前提是注明原作者和来源。
引用
新生儿期铜诱导的氧化/亚硝化应激和兴奋性:d -青霉胺的神经保护。儿科尺寸2:DOI: 10.15761/PD.1000143
匈牙利德布勒森大学医学院儿科系
匈牙利德布勒森大学医学院儿科系
匈牙利德布勒森大学医学院儿科系
DOI: 10.15761 / PD.1000143
本文综述了新生儿脑损伤的可能分子机制:新生儿期铜诱导的氧化/亚硝化应激和兴奋性。首先,它澄清了新生儿中这些现象的本质。新出现的问题是:如何保护新生儿的大脑?作者的新概念阐述了新生儿期螯合治疗(d -青霉胺- /D-PA/)的医学必要性。D-PA在神经保护[1]中的可能分子机制。通过调节氧化应激和一氧化氮(NO)途径[2],它是新生儿期的一种混合药物。作为一种羰基清除剂,D-PA主要以不可逆的方式与醛结合;因此,这种药物抑制它们的破坏作用,并清除过氧亚硝酸盐。因此,它能缓解新生儿脑[3]细胞膜脂质过氧化。新生儿螯合治疗可恢复参与血红素代谢的酶的正常活性。 Briefly, chelating agents facilitate heme synthesis and inhibit heme degradation. In other words, this drug as a chelating agent, boost or inhibit the immature enzyme systems to the adult level [4]. Since reactive oxigen/nitrogen species (ROS/RNS) generation triggers glutamate-mediated excitotoxicity, D-PA can also be used as a copper chelator and strong ROS/RNS inhibitor against this dangerous phenomenon.
新生儿期铜毒性、胆红素诱导的神经功能障碍、氧化应激、铜-胆红素复合物、d -青霉胺
BG:基底神经节,BBB:血脑屏障,BIND:胆红素诱导的神经功能障碍,BPD:支气管肺发育不良,中枢神经系统,D-PA: d-青霉胺,NO:一氧化氮,NOS:诱导型一氧化氮合酶,LP:脂质过氧化,NHBI:新生儿高胆红素血症,ND:神经退行性疾病,NS:神经退行性疾病亚硝化应激,OS:氧化应激,ROP:早产儿视网膜病变,RBC:红细胞,ROS:活性氧,RNS:活性氮,VEGF:血管内皮生长因子
人类大脑是一个独特的器官,其生物复杂性存在于头盖骨。虽然它只占总体重的2%,但在呼吸过程中消耗了吸入氧气的20%。因此,它需要高氧来控制加速的氧化代谢。此外,大脑中铜、铁和锌的含量也是最高的。这些过渡金属是必需的微量营养素,在细胞呼吸、神经递质生产、色素形成、肽酰胺化和结缔组织生物合成中发挥明确的作用。在我们最近发表的综述文章[3]中,我们阐述了神经系统中过量的金属(铜)积累可能是有毒的,诱导氧化应激(OS),扰乱线粒体功能,并损害许多酶的活性。铜过量造成的损害可能导致永久性伤害,包括严重的神经/神经退行性疾病(NDs)。胆红素诱导的神经功能障碍(BIND)的发病机制中,未成熟和明显脆弱的神经元也起着重要作用。BIND的发病机制尚未完全了解。我们的概念解决了医学的必要性螯合疗法(D-Penicillamine -桑/)在新生儿期(4、5),因为它是可行的,间接胆红素(UCB)分子在基底神经节有特别的亲和力铜存储(BG)新生儿的大脑,在copper-bilirubin复杂可以形成[6]。 Copper dyshomeostasis and OS have also been concerned in NDs such as Alzheimer, Amyotrophic lateral sclerosis or Menkes disease. These irreversible syndromes are related with a progressively aggravating lesions of neurons and injury of synaptic junctions in the central nervous system (CNS) [7]. This review focuses on the铜诱导的氧化/亚硝基胁迫(OS / NS)和新生儿时期的兴奋毒性.首先,有必要弄清楚这些现象的本质,尤其是新生儿。
铜过量和铜缺乏都是危险的,造成矿物不平衡。几代铜毒性呈指数增长。最近,这些儿童的数量越来越多地增长,患有神经毒性的病症,如自闭症,精神分裂症,注意力障碍,诵读和学习障碍,这些障碍可能与从一代到下一代到下一代的过剩铜的积累和传播[8,9]。在新生儿时期人类大脑的形成和发展需要很长一段时间,伴随着神经元的增殖和迁移。血脑屏障(BBB)直到生命的第一年中期才完全工作(不成熟)。胎儿暴露在有毒物质中,铜被动地穿过胎盘,胎儿体内的铜含量通常高于母体血液中的铜含量。美国国家研究委员会最近的一份报告发现,在美国,50%的怀孕会导致产前或产后死亡,严重的出生缺陷,发育性神经问题[10]。此外,威尔逊氏病和新生儿的铜代谢惊人地相似:两者在肝脏和大脑中都含有大量的铜(据报道胎儿肝脏的铜浓度是成人[11]的16倍),而大脑(主要是在BG中)与血[12]中异常低的铜蓝蛋白水平形成对比。铜几乎同样能产生ROS和活性氮(RNS)[13]。此外,铜离子还能激活多种促血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor)和白细胞介素-1 (interleukin-1),促进早产儿[14]视网膜病变(ROP)和支气管肺发育不良(BPD)的发生。
在生物上下文有ROS在细胞信号传导和稳态关键作用。然而,OS的条件下,ROS的产生是非常高的,导致膜脂质,蛋白质和核酸,其可以成为不可逆的,甚至引起细胞死亡的损伤。发生在年龄相关的疾病以及在多种病理设置氧化损伤。它也可以向老龄化进程。这限制了氧化剂诱导的组织损伤,称为抗氧化剂防御机制的策略,是内源性和外源性系统的用于清除ROS的复杂网络。还需要外源性/内源性抗氧化防御系统的上调金属离子的结合。铜是最强的氧化还原活性金属,可产生自由基过量。因此,我们需要既具有金属螯合和ROS / RNS清除活性[5]这样的抗氧化剂。在中枢神经系统氧化代谢率高发生。同时,相对于其他组织的大脑更容易受到操作系统。 So, it seems reasonable that we need exogenous antioxidants which are effective in diminishing OS [15]. The BBB protects the neural tissue from harmful substances and toxins. It has the important function of maintaining brain homeostasis. Growing evidence suggests that ROS are key mediators of BBB breakdown and that they have been implicated in increased BBB permeability [16,17].在新生儿时期过多的ROS和其他高活性自由基的产生能够引起细胞成分的功能和结构损伤。新生儿的一系列疾病可能(至少部分)是由氧自由基引起的,如脑室周围白质软化、脑室出血、BPD、ROP、坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭,也可能是胆红素脑病(BIND)[18-22]。在复苏和机械通气过程中,暴露于高氧浓度的新生儿,特别是早产儿,会产生自由基。如上所述,与其他金属[5]相比,大脑中高浓度铜的存在最显著地促进了ROS的发育。此外,新生儿,特别是早产儿,具有不成熟的抗氧化防御能力:血浆维生素E、-胡萝卜素、巯基水平较低,血浆金属结合蛋白如铜蓝蛋白和转铁蛋白水平较低,红细胞超氧化物歧化酶[23]活性降低。因此,他们容易发生OS,可能会损害不同器官(肺、脑、视网膜、胃肠道),这不仅会影响这些婴儿的生存,而且会影响他们的生活质量。
这种情况的定义:“机体组织对一氧化氮(NO)、一氧化二氮或类似物质的反应,其水平大于可被中和的水平”[24]。它是由于暴露于过量的NO或NO与超氧阴离子相互作用后产生的高度氧化活性过氧亚硝酸盐而产生的一种状态。NO在植物和哺乳动物,包括人类机体中,作为细胞凋亡的负或正调控因子发挥着关键作用。NO的细胞毒性已经在各种肿瘤模型中进行了研究在体外和在活的有机体内[25]。因此,RNS是细胞中氧化代谢的基础调节因子[26]。没有o与o迅速反应2并与超氧阴离子自由基(O 2-)产生对细胞具有高度破坏性的广谱rna[27,28]。研究表明,线粒体通透性转变和NS是铜诱导星形胶质细胞毒性的主要因素,而NS可引起神经元损伤[29]。在新生儿时期一些研究认为诱导型一氧化氮合酶(iNOS)诱导的NS在脑室周围白质软化和坏死性小肠结肠炎中具有重要作用[30-32]。
LP发生在脂质氧化降解过程中。起始始于ros诱导的多不饱和脂肪酸(花生四烯酸、亚油酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)的氢原子提取。LP的两种有害产物是4-羟基壬烯醛和丙烯醛。活性氧的过量产生造成了离子不平衡的持续循环,Ca2+缓冲损伤,线粒体功能障碍,谷氨酸诱导的兴奋性毒性和微血管破坏。由线粒体NOS形成的NO与超氧阴离子反应生成高毒性过氧亚硝酸盐自由基[33]。
在新生儿时期有几种情况(缺氧、高氧、复苏、机械通气、光疗[34]和脑出血[35]ET CET.),使不饱和脂肪酸的LP发生级联反应,生成醛基作为LP的次级产物。这些醛类也可作为ROS/RNS的信使。二十二碳六烯酸和花生四烯酸是新生儿期中枢神经系统的重要结构成分。这些脂肪酸通过胎盘转移,存在于母乳中,并在胎儿和出生后早期积聚在大脑中[36-39]。
兴奋性毒性是通过对兴奋性神经递质谷氨酸的受体过度血液的过度损坏和杀死的病理过程,例如N- 甲基-D-天冬氨酸(NMDA) - 和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体[40]。在神经元中发现这些谷氨酸受体和离子通道蛋白。诸如NMDA和Kainic酸等兴奋毒素,以及病理上高水平的谷氨酸水平可以通过允许高水平的钙离子进入细胞来引起兴奋性毒性。该方法激活许多酶,包括磷脂酶,内切核酸酶和蛋白酶,例如CALPAIN。后一种酶继续破坏细胞结构,例如细胞骨架,膜和DNA的组分。兴奋毒性可能涉及中风,创伤性脑损伤和CNS的神经变性疾病,如多发性硬化症,阿尔茨海默病,肌萎缩的侧面硬化,纤维肌痛,帕金森和亨廷顿疾病。在新生儿时期兴奋性毒性是参与围产期脑损伤的重要机制。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质,大多数神经元以及许多少突胶质细胞和星形胶质细胞具有受体的谷氨酸。引起的缺氧缺血,中风,低血糖,核黄疸(或BIND),以及创伤围产期损伤可破坏突触功能导致细胞外谷氨酸和这些受体[41,42]的过度刺激的积累。
尽管近几十年来围产期护理取得了重大进步,但即使在发达国家,围产期损伤导致的残疾发生率也没有显著下降[43,44]。很难找到这样一种干预或药物能够单独或同时中和概述的有害现象[45]。然而,围产期神经保护是一个主要的卫生保健优先事项,与此同时,一些问题仍在积极辩论,特别是出生体重极轻(<500 g)婴儿[46]的生存能力问题。我们必须评估设计一种既能预防或治疗脑损伤又不影响正常发育的策略的可行性。因此,有必要检查可能涉及多个神经损伤方面的特征[47,48],包括BIND、ROP和其他神经病理条件。在这篇综述中,我们讨论了铜在各种分子机制中的作用,重点是新生儿。作为一种强铜螯合剂,D-PA可能是新生儿获得性残疾的潜在神经保护剂。
亚伯拉罕从青霉素的降解产物中首次以胺的形式分离出D-PA (β-β-二甲基半胱氨酸)et al。在1942年[49]。它不具有任何抗生素活性,所以最初有趣的是,这种化合物只是在青霉素的降解和合成过程中产生的。然而,它随后在医学上得到了广泛的应用:1956年由沃尔什在治疗威尔逊病[50]。它已被用于或建议用于治疗胱氨酸尿症、类风湿性关节炎(RA)、幼年类风湿性关节炎、回肠风湿性关节炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、酒精解毒、重金属清除、慢性活动性肝炎、吗啡、瘢痕瘤、滤泡角化症和高粘度综合征。此外,作为配体,它还必须应用于肝、肾成像[51]放射性药物的制备。只有D-PA被用于医学,因为L异构体和DL异构体(或外消旋体)是有毒的(图1)。
图1所示。d -青霉胺结构式
D-PA首次被认为是新生儿高胆红素血症(NHBI)[4]的潜在益处。在此期间,用该药治疗的婴儿中ROP的发生率非常低[52-54]。后来,我们的研究在匈牙利、波兰、美国、印度和墨西哥的其他研究所进行了复制[55-57]。值得注意的是,尽管新生儿期使用的D-PA剂量是成人的10-20倍,但该药物没有不耐受或短期或长期毒性。在我们的文章[58]和最近出版的[59]中,我们讨论了D-PA在BIND和ROP中的潜在神经保护作用。通过调节氧化应激和NO通路,D-PA在新生儿期是一种混合药物。Tatarannoet al。[60]总结了有关抗氧化药物治疗新生儿脑损伤的新知识体系。新生儿d - pa治疗在BIND或ROP危害病例中也可能具有显著的神经保护作用。(视网膜,ie。,尽管位于外围,但实际上是中枢神经系统的一部分[61,62])。
当我们对新生儿期患有创伤性脑病的成人(28-40岁)进行长期随访,没有观察到任何严重损害时,D-PA可能出现了神经保护作用[63]。
将高水平的铜与D-PA(常规用于治疗Wilson病)螯合,也可使朊病毒感染小鼠的脑铜含量降低30%,并延长潜伏期,支持脑铜水平升高促进脑病的观点[64]。D-PA实际上是治疗铜过载最广泛使用的药物[65,66]。血管生成是生长发育的正常过程,也是伤口愈合的正常过程。然而,这也是肿瘤从休眠状态向恶性状态过渡的一个基本步骤,也是各种视网膜疾病发展的一个基本步骤。现在已经认识到,内皮细胞,通过旁分泌机制,产生刺激血管增殖的生长因子。药物治疗的主要靶点是VEGF和碱性成纤维细胞生长因子。总的来说,血管生成可以被看作是刺激和抑制肽、蛋白酶和内源性抑制剂以及氧气水平等微环境因素的结果铜离子[67-69]。
这些作用基于这种药物改变NO系统的能力,它是一种强抗氧化剂。低分子量二硫化物是人类D-PA代谢的主要产物[70,71]。D-PA的氧化在活的有机体内通过同时减少ROS和RNS,也可能对药物的作用方式很重要。因此,D-PA具有调节氧化应激和NO通路的能力,在新生儿期符合混合药物的标准,在神经功能障碍的病理生理过程中可作为神经保护剂[72]。
羰基清除剂[73]已被用于降低“醛负荷”[74]和几个在活的有机体内和在体外人们已经对它们在神经保护方面的作用进行了研究。羰基清除剂D-PA主要以不可逆的方式与醛结合;因此,这种药物抑制它们的破坏作用,它也清除过氧亚硝酸盐。此前已有研究表明,急性D-PA给药可改善小鼠脑震荡脑损伤模型的神经恢复,并保护脑线粒体[75]。
小儿患者显示药物不同的药代动力学和药效学应答。这就是为什么我们可以谈论的发展或与年龄相关的药理学[76]。在表1中,我们证明了我们的动物实验关于[77] d-PA的影响与年龄相关的差异的结果。在新生儿血红素加氧酶(HO)的高活性可以反映金属的酶诱导作用(主要的Cu和Fe)的从胎红细胞[78]的击穿的。新生儿螯合治疗可恢复参与血红素代谢的酶的正常活性。简单地说,螯合剂促进了血红素的合成,抑制了血红素的降解。换言之,d-PA作为螯合剂,升压或抑制未成熟酶系统,以成人水平。因为那些发挥抗氧化防御和药物代谢中起重要作用的酶(过氧化物酶,过氧化氢酶,细胞色素P-450)是血红素蛋白,可以假设,在防止高胆红素血症和OS / NS,d-PA的作用机制相同的:对脂质过氧化作用[79] biomembrans的保护。
表1。D-青霉胺效应的年龄相关差异
新生儿 |
成年人 |
|
环己烯巴比妥 |
||
睡眠时间 |
缩短 |
没有影响 |
血红素加氧酶 |
抑制 |
没有影响 |
cytochrom - p - 450 |
增加 |
没有影响 |
过氧化氢酶 |
增加 |
没有影响 |
氧化物酶 |
增加 |
没有影响 |
辐射防护 |
重要的 |
? |
LD50 |
> 400mg / kg (ip) |
500 mg / kg(iv) |
我们在文献中没有找到任何我们可以接触到的文章,证明D-PA对兴奋毒性的直接抑制作用。然而,众所周知的是活性氧的产生引发谷氨酸介导的兴奋毒性。D-PA被用作铜螯合剂和强ROS/RNS抑制剂,用于治疗威尔逊氏病和类风湿关节炎,众所周知它能清除羰基。以前的文献表明青霉胺通过与醛基形成噻唑烷化合物来清除其他有毒的醛[33,80,81]。
我们希望我们的概念能够帮助解决BIND和其他神经退行性/神经发育障碍的病因和病理机制方面的一些未解决的问题和担忧。金属靶向(螯合)剂有益的神经药理学作用最可能来自局部金属再分配,而不是大量金属去除[3,82,83]。螯合治疗非金属超载的适应症仍在研究中。我们目前的文章阐述了在预防或治疗新生儿脑损伤中使用螯合剂(D-PA)的医学必要性。
迈克尔·a·波特曼
华盛顿大学
评论文章
收稿日期:2017年3月15日
接受日期:Aprril 22,2017年
出版日期:2017年4月25日
©2017 Lakatos L.这是一篇开放获取的文章,在知识共享署名许可条款下发布,该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制,前提是注明原作者和来源。
新生儿期铜诱导的氧化/亚硝化应激和兴奋性:d -青霉胺的神经保护。儿科尺寸2:DOI: 10.15761/PD.1000143
德布勒森大学医学院儿科学系,4032德布勒森,Nagyerdei Krt. 1,匈牙利,电话:+36-52-225335,传真:+36-52-225335
图1所示。d -青霉胺结构式
表1。D-青霉胺效应的年龄相关差异
新生儿 |
成年人 |
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环己烯巴比妥 |
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睡眠时间 |
缩短 |
没有影响 |
血红素加氧酶 |
抑制 |
没有影响 |
cytochrom - p - 450 |
增加 |
没有影响 |
过氧化氢酶 |
增加 |
没有影响 |
氧化物酶 |
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没有影响 |
辐射防护 |
重要的 |
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LD50 |
> 400mg / kg (ip) |
500 mg / kg(iv) |