看看最近的文章

摘要

本文综述了新生儿脑损伤的可能分子机制:新生儿期铜诱导的氧化/亚硝化应激和兴奋性。首先，它澄清了新生儿中这些现象的本质。新出现的问题是:如何保护新生儿的大脑?作者的新概念阐述了新生儿期螯合治疗(d -青霉胺- /D-PA/)的医学必要性。D-PA在神经保护[1]中的可能分子机制。通过调节氧化应激和一氧化氮(NO)途径[2]，它是新生儿期的一种混合药物。作为一种羰基清除剂，D-PA主要以不可逆的方式与醛结合;因此，这种药物抑制它们的破坏作用，并清除过氧亚硝酸盐。因此，它能缓解新生儿脑[3]细胞膜脂质过氧化。新生儿螯合治疗可恢复参与血红素代谢的酶的正常活性。 Briefly, chelating agents facilitate heme synthesis and inhibit heme degradation. In other words, this drug as a chelating agent, boost or inhibit the immature enzyme systems to the adult level [4]. Since reactive oxigen/nitrogen species (ROS/RNS) generation triggers glutamate-mediated excitotoxicity, D-PA can also be used as a copper chelator and strong ROS/RNS inhibitor against this dangerous phenomenon.

关键词

新生儿期铜毒性、胆红素诱导的神经功能障碍、氧化应激、铜-胆红素复合物、d -青霉胺

Abbrevations

BG:基底神经节，BBB:血脑屏障，BIND:胆红素诱导的神经功能障碍，BPD:支气管肺发育不良，中枢神经系统，D-PA: d-青霉胺，NO:一氧化氮，NOS:诱导型一氧化氮合酶，LP:脂质过氧化，NHBI:新生儿高胆红素血症，ND:神经退行性疾病，NS:神经退行性疾病亚硝化应激，OS:氧化应激，ROP:早产儿视网膜病变，RBC:红细胞，ROS:活性氧，RNS:活性氮，VEGF:血管内皮生长因子

介绍和目标

人类大脑是一个独特的器官，其生物复杂性存在于头盖骨。虽然它只占总体重的2%，但在呼吸过程中消耗了吸入氧气的20%。因此，它需要高氧来控制加速的氧化代谢。此外，大脑中铜、铁和锌的含量也是最高的。这些过渡金属是必需的微量营养素，在细胞呼吸、神经递质生产、色素形成、肽酰胺化和结缔组织生物合成中发挥明确的作用。在我们最近发表的综述文章[3]中，我们阐述了神经系统中过量的金属(铜)积累可能是有毒的，诱导氧化应激(OS)，扰乱线粒体功能，并损害许多酶的活性。铜过量造成的损害可能导致永久性伤害，包括严重的神经/神经退行性疾病(NDs)。胆红素诱导的神经功能障碍(BIND)的发病机制中，未成熟和明显脆弱的神经元也起着重要作用。BIND的发病机制尚未完全了解。我们的概念解决了医学的必要性螯合疗法(D-Penicillamine -桑/)在新生儿期(4、5),因为它是可行的,间接胆红素(UCB)分子在基底神经节有特别的亲和力铜存储(BG)新生儿的大脑,在copper-bilirubin复杂可以形成[6]。 Copper dyshomeostasis and OS have also been concerned in NDs such as Alzheimer, Amyotrophic lateral sclerosis or Menkes disease. These irreversible syndromes are related with a progressively aggravating lesions of neurons and injury of synaptic junctions in the central nervous system (CNS) [7]. This review focuses on the铜诱导的氧化/亚硝基胁迫（OS / NS）和新生儿时期的兴奋毒性．首先，有必要弄清楚这些现象的本质，尤其是新生儿。

新生儿脑损伤可能的分子机制

铜dyshomeostasis

铜过量和铜缺乏都是危险的，造成矿物不平衡。几代铜毒性呈指数增长。最近，这些儿童的数量越来越多地增长，患有神经毒性的病症，如自闭症，精神分裂症，注意力障碍，诵读和学习障碍，这些障碍可能与从一代到下一代到下一代的过剩铜的积累和传播[8,9]。在新生儿时期人类大脑的形成和发展需要很长一段时间，伴随着神经元的增殖和迁移。血脑屏障(BBB)直到生命的第一年中期才完全工作(不成熟)。胎儿暴露在有毒物质中，铜被动地穿过胎盘，胎儿体内的铜含量通常高于母体血液中的铜含量。美国国家研究委员会最近的一份报告发现，在美国，50%的怀孕会导致产前或产后死亡，严重的出生缺陷，发育性神经问题[10]。此外，威尔逊氏病和新生儿的铜代谢惊人地相似:两者在肝脏和大脑中都含有大量的铜(据报道胎儿肝脏的铜浓度是成人[11]的16倍)，而大脑(主要是在BG中)与血[12]中异常低的铜蓝蛋白水平形成对比。铜几乎同样能产生ROS和活性氮(RNS)[13]。此外，铜离子还能激活多种促血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor)和白细胞介素-1 (interleukin-1)，促进早产儿[14]视网膜病变(ROP)和支气管肺发育不良(BPD)的发生。

氧化应激

在生物上下文有ROS在细胞信号传导和稳态关键作用。然而，OS的条件下，ROS的产生是非常高的，导致膜脂质，蛋白质和核酸，其可以成为不可逆的，甚至引起细胞死亡的损伤。发生在年龄相关的疾病以及在多种病理设置氧化损伤。它也可以向老龄化进程。这限制了氧化剂诱导的组织损伤，称为抗氧化剂防御机制的策略，是内源性和外源性系统的用于清除ROS的复杂网络。还需要外源性/内源性抗氧化防御系统的上调金属离子的结合。铜是最强的氧化还原活性金属，可产生自由基过量。因此，我们需要既具有金属螯合和ROS / RNS清除活性[5]这样的抗氧化剂。在中枢神经系统氧化代谢率高发生。同时，相对于其他组织的大脑更容易受到操作系统。 So, it seems reasonable that we need exogenous antioxidants which are effective in diminishing OS [15]. The BBB protects the neural tissue from harmful substances and toxins. It has the important function of maintaining brain homeostasis. Growing evidence suggests that ROS are key mediators of BBB breakdown and that they have been implicated in increased BBB permeability [16,17].在新生儿时期过多的ROS和其他高活性自由基的产生能够引起细胞成分的功能和结构损伤。新生儿的一系列疾病可能(至少部分)是由氧自由基引起的，如脑室周围白质软化、脑室出血、BPD、ROP、坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭，也可能是胆红素脑病(BIND)[18-22]。在复苏和机械通气过程中，暴露于高氧浓度的新生儿，特别是早产儿，会产生自由基。如上所述，与其他金属[5]相比，大脑中高浓度铜的存在最显著地促进了ROS的发育。此外，新生儿，特别是早产儿，具有不成熟的抗氧化防御能力:血浆维生素E、-胡萝卜素、巯基水平较低，血浆金属结合蛋白如铜蓝蛋白和转铁蛋白水平较低，红细胞超氧化物歧化酶[23]活性降低。因此，他们容易发生OS，可能会损害不同器官(肺、脑、视网膜、胃肠道)，这不仅会影响这些婴儿的生存，而且会影响他们的生活质量。

亚硝化应激（NS）

这种情况的定义:“机体组织对一氧化氮(NO)、一氧化二氮或类似物质的反应，其水平大于可被中和的水平”[24]。它是由于暴露于过量的NO或NO与超氧阴离子相互作用后产生的高度氧化活性过氧亚硝酸盐而产生的一种状态。NO在植物和哺乳动物，包括人类机体中，作为细胞凋亡的负或正调控因子发挥着关键作用。NO的细胞毒性已经在各种肿瘤模型中进行了研究在体外和在活的有机体内[25]。因此，RNS是细胞中氧化代谢的基础调节因子[26]。没有o与o迅速反应₂并与超氧阴离子自由基（O 2^-)产生对细胞具有高度破坏性的广谱rna[27,28]。研究表明，线粒体通透性转变和NS是铜诱导星形胶质细胞毒性的主要因素，而NS可引起神经元损伤[29]。在新生儿时期一些研究认为诱导型一氧化氮合酶(iNOS)诱导的NS在脑室周围白质软化和坏死性小肠结肠炎中具有重要作用[30-32]。

脂质过氧化(LP)

LP发生在脂质氧化降解过程中。起始始于ros诱导的多不饱和脂肪酸(花生四烯酸、亚油酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)的氢原子提取。LP的两种有害产物是4-羟基壬烯醛和丙烯醛。活性氧的过量产生造成了离子不平衡的持续循环，Ca²⁺缓冲损伤，线粒体功能障碍，谷氨酸诱导的兴奋性毒性和微血管破坏。由线粒体NOS形成的NO与超氧阴离子反应生成高毒性过氧亚硝酸盐自由基[33]。

在新生儿时期有几种情况(缺氧、高氧、复苏、机械通气、光疗[34]和脑出血[35]ET CET.)，使不饱和脂肪酸的LP发生级联反应，生成醛基作为LP的次级产物。这些醛类也可作为ROS/RNS的信使。二十二碳六烯酸和花生四烯酸是新生儿期中枢神经系统的重要结构成分。这些脂肪酸通过胎盘转移，存在于母乳中，并在胎儿和出生后早期积聚在大脑中[36-39]。

Excitoxicity

兴奋性毒性是通过对兴奋性神经递质谷氨酸的受体过度血液的过度损坏和杀死的病理过程，例如N- 甲基-D-天冬氨酸（NMDA） - 和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体[40]。在神经元中发现这些谷氨酸受体和离子通道蛋白。诸如NMDA和Kainic酸等兴奋毒素，以及病理上高水平的谷氨酸水平可以通过允许高水平的钙离子进入细胞来引起兴奋性毒性。该方法激活许多酶，包括磷脂酶，内切核酸酶和蛋白酶，例如CALPAIN。后一种酶继续破坏细胞结构，例如细胞骨架，膜和DNA的组分。兴奋毒性可能涉及中风，创伤性脑损伤和CNS的神经变性疾病，如多发性硬化症，阿尔茨海默病，肌萎缩的侧面硬化，纤维肌痛，帕金森和亨廷顿疾病。在新生儿时期兴奋性毒性是参与围产期脑损伤的重要机制。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，大多数神经元以及许多少突胶质细胞和星形胶质细胞具有受体的谷氨酸。引起的缺氧缺血，中风，低血糖，核黄疸（或BIND），以及创伤围产期损伤可破坏突触功能导致细胞外谷氨酸和这些受体[41,42]的过度刺激的积累。

如何保护新生儿的大脑?

尽管近几十年来围产期护理取得了重大进步，但即使在发达国家，围产期损伤导致的残疾发生率也没有显著下降[43,44]。很难找到这样一种干预或药物能够单独或同时中和概述的有害现象[45]。然而，围产期神经保护是一个主要的卫生保健优先事项，与此同时，一些问题仍在积极辩论，特别是出生体重极轻(<500 g)婴儿[46]的生存能力问题。我们必须评估设计一种既能预防或治疗脑损伤又不影响正常发育的策略的可行性。因此，有必要检查可能涉及多个神经损伤方面的特征[47,48]，包括BIND、ROP和其他神经病理条件。在这篇综述中，我们讨论了铜在各种分子机制中的作用，重点是新生儿。作为一种强铜螯合剂，D-PA可能是新生儿获得性残疾的潜在神经保护剂。

d -青霉胺(D-PA):药理学和临床应用

亚伯拉罕从青霉素的降解产物中首次以胺的形式分离出D-PA (β-β-二甲基半胱氨酸)et al。在1942年[49]。它不具有任何抗生素活性，所以最初有趣的是，这种化合物只是在青霉素的降解和合成过程中产生的。然而，它随后在医学上得到了广泛的应用:1956年由沃尔什在治疗威尔逊病[50]。它已被用于或建议用于治疗胱氨酸尿症、类风湿性关节炎(RA)、幼年类风湿性关节炎、回肠风湿性关节炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、酒精解毒、重金属清除、慢性活动性肝炎、吗啡、瘢痕瘤、滤泡角化症和高粘度综合征。此外，作为配体，它还必须应用于肝、肾成像[51]放射性药物的制备。只有D-PA被用于医学，因为L异构体和DL异构体(或外消旋体)是有毒的(图1)。

图1所示。d -青霉胺结构式

D-青霉胺在新生儿时期

D-PA首次被认为是新生儿高胆红素血症(NHBI)[4]的潜在益处。在此期间，用该药治疗的婴儿中ROP的发生率非常低[52-54]。后来，我们的研究在匈牙利、波兰、美国、印度和墨西哥的其他研究所进行了复制[55-57]。值得注意的是，尽管新生儿期使用的D-PA剂量是成人的10-20倍，但该药物没有不耐受或短期或长期毒性。在我们的文章[58]和最近出版的[59]中，我们讨论了D-PA在BIND和ROP中的潜在神经保护作用。通过调节氧化应激和NO通路，D-PA在新生儿期是一种混合药物。Tatarannoet al。[60]总结了有关抗氧化药物治疗新生儿脑损伤的新知识体系。新生儿d - pa治疗在BIND或ROP危害病例中也可能具有显著的神经保护作用。(视网膜,ie。，尽管位于外围，但实际上是中枢神经系统的一部分[61,62])。

D-PA在新生儿脑神经保护中的可能分子机制

当我们对新生儿期患有创伤性脑病的成人(28-40岁)进行长期随访，没有观察到任何严重损害时，D-PA可能出现了神经保护作用[63]。

D-PA与铜平衡失调

将高水平的铜与D-PA(常规用于治疗Wilson病)螯合，也可使朊病毒感染小鼠的脑铜含量降低30%，并延长潜伏期，支持脑铜水平升高促进脑病的观点[64]。D-PA实际上是治疗铜过载最广泛使用的药物[65,66]。血管生成是生长发育的正常过程，也是伤口愈合的正常过程。然而，这也是肿瘤从休眠状态向恶性状态过渡的一个基本步骤，也是各种视网膜疾病发展的一个基本步骤。现在已经认识到，内皮细胞，通过旁分泌机制，产生刺激血管增殖的生长因子。药物治疗的主要靶点是VEGF和碱性成纤维细胞生长因子。总的来说，血管生成可以被看作是刺激和抑制肽、蛋白酶和内源性抑制剂以及氧气水平等微环境因素的结果铜离子[67-69]。

DPA的缓解OS和NS

这些作用基于这种药物改变NO系统的能力，它是一种强抗氧化剂。低分子量二硫化物是人类D-PA代谢的主要产物[70,71]。D-PA的氧化在活的有机体内通过同时减少ROS和RNS，也可能对药物的作用方式很重要。因此，D-PA具有调节氧化应激和NO通路的能力，在新生儿期符合混合药物的标准，在神经功能障碍的病理生理过程中可作为神经保护剂[72]。

DPA与脂质过氧化(LP)

羰基清除剂[73]已被用于降低“醛负荷”[74]和几个在活的有机体内和在体外人们已经对它们在神经保护方面的作用进行了研究。羰基清除剂D-PA主要以不可逆的方式与醛结合;因此，这种药物抑制它们的破坏作用，它也清除过氧亚硝酸盐。此前已有研究表明，急性D-PA给药可改善小鼠脑震荡脑损伤模型的神经恢复，并保护脑线粒体[75]。

D-PA的年龄相关效应

小儿患者显示药物不同的药代动力学和药效学应答。这就是为什么我们可以谈论的发展或与年龄相关的药理学[76]。在表1中，我们证明了我们的动物实验关于[77] d-PA的影响与年龄相关的差异的结果。在新生儿血红素加氧酶（HO）的高活性可以反映金属的酶诱导作用（主要的Cu和Fe）的从胎红细胞[78]的击穿的。新生儿螯合治疗可恢复参与血红素代谢的酶的正常活性。简单地说，螯合剂促进了血红素的合成，抑制了血红素的降解。换言之，d-PA作为螯合剂，升压或抑制未成熟酶系统，以成人水平。因为那些发挥抗氧化防御和药物代谢中起重要作用的酶（过氧化物酶，过氧化氢酶，细胞色素P-450）是血红素蛋白，可以假设，在防止高胆红素血症和OS / NS，d-PA的作用机制相同的：对脂质过氧化作用[79] biomembrans的保护。

表1。D-青霉胺效应的年龄相关差异

	新生儿	成年人
环己烯巴比妥
睡眠时间	缩短	没有影响
血红素加氧酶	抑制	没有影响
cytochrom - p - 450	增加	没有影响
过氧化氢酶	增加	没有影响
氧化物酶	增加	没有影响
辐射防护	重要的	？
LD50	> 400mg / kg (ip)	500 mg / kg（iv）

桑和excitoxicity

我们在文献中没有找到任何我们可以接触到的文章，证明D-PA对兴奋毒性的直接抑制作用。然而，众所周知的是活性氧的产生引发谷氨酸介导的兴奋毒性。D-PA被用作铜螯合剂和强ROS/RNS抑制剂，用于治疗威尔逊氏病和类风湿关节炎，众所周知它能清除羰基。以前的文献表明青霉胺通过与醛基形成噻唑烷化合物来清除其他有毒的醛[33,80,81]。

结论

我们希望我们的概念能够帮助解决BIND和其他神经退行性/神经发育障碍的病因和病理机制方面的一些未解决的问题和担忧。金属靶向(螯合)剂有益的神经药理学作用最可能来自局部金属再分配，而不是大量金属去除[3,82,83]。螯合治疗非金属超载的适应症仍在研究中。我们目前的文章阐述了在预防或治疗新生儿脑损伤中使用螯合剂(D-PA)的医学必要性。

参考

1. Yarris Y(2013)大脑中的铜。神经科学。(https://medicalxpress.com/news/2013-05-copper-brain.html jCp)。2013年5月27日通过
2. Wang Y, Zhu Sh, Hodgkinson V, Prohaska JR, Weisman GA, Gitlin J, etal .(2012)利用enterocyta- spect ?c门克斯病蛋白缺失。AM J Physiol胃肠肝原理303: G1236-G1244。［Crossref］
3. Lakatos L, Balla G, Pataki I(2016)胆红素引起的神经功能障碍:金属(铜)失调对新生儿大脑的损害。EC Paediatr3：281-288。
4. Lakatos L，Kövérb，oroszláng，vekerdy z（1976）D-青霉胺治疗在新生儿的溶血疾病中。欧7欧元123: 133 - 137。(Crossref)
5. Balla G，Lakatos L，Vekerdy-Nagy Z（2015）螯合疗法在新生儿时期：D-青霉胺可以在Kernicterus和早产的视网膜病变中发挥神经保护作用。国际的J系统Sci Res6：4269-4276。
6. 黄志强，黄志强(1998)胆红素对牛血清白蛋白铜变性的影响:铜-胆红素复合物的形成。Biochim Biophys Acta1380: 109 - 114。［Crossref］
7. 的Ahuja A，开发K，Tanwar RS，Selwal KK，特亚吉PK（2015）介导的铜神经障碍：异象成肌萎缩侧索硬化，阿尔茨海默和门克斯病。J Trace Elem Med Biol29: 11-23。(Crossref)
8. 铜的毒性。Healthelite.org。] http://nutritionalbalancing.org/center/htma/science/articles/copper-toxicity.php]
9. Wilson L.(2016)毛发矿物分析导论。[http://www.drlwilson.com/articles/HA%20INTRO.htm]
10. Marlowe M, Cossairt A, Moon C, erera J, MacNeel A, etal .(1985)金属毒素对课堂行为的主要和相互作用效应。J畸形儿童心理13：185-198。(Crossref)
11. 王志强(2003)胎儿及出生后早期发育的微量元素。Proc减轻Soc33: 275 - 284。(Crossref)
12. Chowrimootoo GF1，斯考克罗夫特H，西摩CA（1998）在威尔逊的新生儿疾病铜蓝蛋白亚型。Arch Dis儿童胎儿新生儿Ed79: f198 - 201。(Crossref)
13. Perrone S, Tataranno ML, Santacroce A(2014)胎儿和新生儿的氧化应激。围产期和产前疾病系列氧化应激的一部分。应用基础研究与临床实践:395-411。
14. Rafi A, Ramakrishna D, Sabitha K(2011)血清铜和血管内皮生长因子(VEGF)在功能失调性子宫出血中的作用。Am J Biochem Mol Biol3: 284 - 290。
15. Dröge W(2002)自由基对细胞功能的生理控制。杂志牧师82: 47 - 95。(Crossref)
16. Pavlin M, RepičM, Vianello R, Mavri J(2016)神经退行性变化学:动力学数据及其意义。摩尔一般53：3400-3415。(Crossref)
17. pan PB, Lu J, Moochhala S (2009) ROS参与血脑屏障功能障碍。免费拉迪奇RES43：348-364。(Crossref)
18. Trindade CEP, Rugolo LM (2007) Free radical 2021 Copyright OAT。所有权利reservs8: e522-e532。
19. 新生儿时期的氧和氧化应激。NeoReviews12: e613-e624。
20. 新生儿期氧中毒。ACTA Paediatr SCAND79: 881 - 892。(Crossref)
21. Sanderud J，Oroszlàng，bjørok，kumlin m，saugstad od（1995）D-青霉胺抑制了活性氧物种在猪肺循环中的作用。J Perinat Med.23日:385 - 393。(Crossref)
22. Oroszlán戈瑞，SanderudĴ，Saugstad OD，拉卡托斯L（1992）d青霉胺：老药，新指示？d青霉胺减少自由基引起的肺动脉高压。orv hetil.133：2835年至2839年。［Crossref］
23. Vento M（2011）在交付室中剪裁极低出生体重婴儿的氧气需求。新生儿学99: 342 - 348。(Crossref)
24. 维基词典(2017)亚硝化应激的定义。[http://www.definitions.net/definition/nitrosative%20stress]
25. Hirst DG，Robson T（2010）亚硝化胁迫作为细胞凋亡的介质：对癌症治疗的影响。咕咕叫制药Des16: 45 - 55。(Crossref)
26. 卡雷拉斯MC，Poderoso JJ（2007）中的细胞后整合应答的信令线粒体一氧化氮。Am J Physiol Cell Physiol292: c1569 - 1580。(Crossref)
27. Pryor Wa，Houk Kn，Foote CS，Fukuto JM，Ignarro LJ等。（2006）自由基生物学和医学：这是一种天然气，男人！我是生理规律综合生理吗291: r491 - 511。(Crossref)
28. 赫斯特DG，罗布森T（2007）在癌症治疗亚硝化应激。前面Biosci12: 3406 - 3418。(Crossref)
29. Reddy PVB, Rao KVR, Norenberg M(2008)培养的神经元和星形胶质细胞铜毒性机制中的线粒体通透性转变、氧化和亚硝化应激。Lab Invest 88: 816-30。(Crossref)
30. Haynes RL, Folkerth RD, Trachtenberg FL, Volpe JJ, Kinney HC(2009)亚硝化应激和诱导型一氧化氮合酶在脑室周围白质软化中的表达。Acta neuropathol118: 391 - 399。［Crossref］
31. De Vries LS, Connell JA, Dubowitz LM, Oozeer RC, Dubowitz V, et al.(1987)广泛囊性白质软化婴儿的神经、电生理和MRI异常。小儿神经病学18: 61 - 66。(Crossref)
32. zora R, Bryan NS, Boyle P, Wong C, Milsom AB, et al.(2005)坏死性小肠结肠炎动物模型中的亚硝化应激。自由基生物医学39：1428年至1437年。(Crossref)
33. 班男，霍尔ED（2012）在创伤性脑和脊髓损伤抗氧化疗法。Biochim Biophys Acta1822：675-684。［Crossref］
34. Sidrah，Priyanka T，Naaz A，Laksluni CG，Sridevi D（2015）估计光疗前后新生儿高胆管血症的丙二醛和维生素-E水平。int J Med Res Health Sci4: 555 - 559。
35. [段旭，温志，沈华，沈敏，陈刚(2016)脑出血、氧化应激与抗氧化治疗。氧化医学细胞2016年：1203285。(Crossref)
36. (2003)长链多不饱和脂肪酸的围产期生物化学和生理特性。J Pediatr143: S1-8。(Crossref)
37. 脂质过氧化产物的形成、化学性质和生物活性。见:Poli G, Cheeseman KH, Dianzani MU, Slater TF(编)。自由基在肝脏损伤中的作用。IRI Press，牛津:29-47。
38. 天竺葵亩（1986）饱和醛和不饱和醛的生化作用。in：McBrien DHC，Slater TF（EDS）。自由基，脂质过氧化和癌症。学术出版社，伦敦：129-158。
39. Benedetti A，Comporti M（1987）在细胞膜脂质过氧化过程中产生的醛的形成，反应和毒性。Bioelectrochem Bioenerg18: 187 - 202。
40. 兴奋毒性和细胞损伤。科学日报。[https://www.sciencedaily.com/terms/excitotoxicity.htm]
41. Ferriero DM(2004)新生儿脑损伤。英国医学杂志351: 1985 - 1995。(Crossref)
42. 约翰斯顿MV（2005）兴奋毒围产期脑损伤。大脑病理学15: 234 - 240。(Crossref)
43. Hagberg B, Hagberg G, Olow I, von Wendt L(1996)瑞典脑瘫的变化全景。71987-90年出生年份的流行率和起源。Acta Paediastr.85：954-960。(Crossref)
44. Vincer MJ, Allen AC, Joseph KS, Stinson DA, Scott H, et al.(2006)极早产儿脑瘫患病率的增加:一项基于人群的研究。儿科118: e1621 - 1626。(Crossref)
45. Degos V，Loron G，Mantz J，Gressens P（2008）新生大脑的神经保护策略。Anesth Analg106：1670-1680。(Crossref)
46. Varga P, Gasparics A, Dombi Z, Jeager J, Rigó Jr. J, et al.(2017)根据近期产科护理的变化，极极低出生体重早产儿的发病率和死亡率趋势。欧洲妇产科生殖生物学杂志211: 134 - 139。
47. Gressens P, Rogido M, Paindaveine B, Sola A(2002)新生儿重症监护实践对发育中的大脑的影响。J Pediatr140: 646 - 653。［Crossref］
48. Johnston MV, Trescher WH, Ishida A, Nakajima W, Zipursky A(2001)发育中的神经系统:一系列综述文章:发育中的大脑缺氧缺血性损伤的神经生物学。儿科研究49：735-741。
49. Abraham EP, Chain E, Baker W, Robinson R(1943)青霉胺，一种青霉素的特性降解产物。自然151: 107。
50. Howard-Lock He，Lock CJ，Mewa A，Kean Wf（1986）D-青霉胺：化学和临床用途在风湿病中。Semin关节炎感冒15: 261 - 281。(Crossref)
51. 维格特WM，Offermanns H，Scherberich P（1975）d青霉胺 - 生产和性能。Angew Chem Int Ed Engl14: 330 - 336。(Crossref)
52. Lakatos L, Hatvani I, Oroszlán G, Balla G, Karmazsin L, et al. (1986) d -青霉胺预防早产儿视网膜病变的对照试验。Acta Paediatr挂27: 47-56。(Crossref)
53. Lakatos L, Lakatos Z, Hatvani, Oroszlan G(1987)极低出生体重儿使用d -青霉胺预防早产儿视网膜病变的对照试验。见于:Stern L, Oh W, Friis-Hansen B (eds)。围产期护理的生理学基础。纽约:爱思唯尔2:9 -23。
54. Phelps DL，Lakatos L，Watts JL（2001）D-青霉胺用于预防早产儿的早产性视网膜病变。Cochrane数据库SYST REV: CD001073。(Crossref)
55. Rokicki W (1989) D-Penicylamina-nowy lek W profilaktyce I terapii noworodka?d -青霉胺-一种预防和治疗新生儿的新药。波兰语- Przeg Ped19日:229 - 233。
56. Christensen Rd，Alder Sc，Richards Sc，Lambert Dk，Schmutz N等人。（2007）D-青霉胺管理和早产性视网膜病变的发病率。J Perinatol27日:103 - 111。(Crossref)
57. Tandon M, Dutta S, Dogra MR, Gupta A(2010)口服d -青霉胺预防早产儿视网膜病变:一项随机、安慰剂对照试验。Acta Paediastr.99: 1324 - 1328。(Crossref)
58. Lakatos L, Balla G(2015)评论“新生儿脑损伤抗氧化新药”。氧化医学细胞2015：384372。(Crossref)
59. Lakatos L, Balla G(2016)新生儿期d -青霉胺。螯合在新生儿期的神经保护作用。LAMBERT学术出版编辑:Gisca ISBN 978-3-659-86459-9。
60. Tataranno ML, Perrone S, Longini M, Buonocore G(2015)新生儿脑损伤的新型抗氧化药物。氧化医学细胞2015年：108251。(Crossref)
61. Lakatos L, Balla G(2015)评论“新生儿脑损伤抗氧化新药”。氧化医学细胞384372.［Crossref]。
62. (2001)神经科学。（2^nd版)。桑德兰(MA): Sinauer Associates;ISBN-10: 0-87893-742-0。
63. Lakatos L, Balla G, Pataki I, Vekerdy Z(2015)新生儿期d -青霉胺:病例报告。国际J医药4: 59 - 63。
64. Tsukahara H, Kaneko K. (Eds.)(2014)。儿科疾病研究。氧化应激在应用基础研究和临床实践中的应用。国际标准图书编号978-1-4939-0678-9。
65. 陈志强，陈志强，陈志强，等。d -青霉胺与铜在肝豆状核变性中的反应。生物化学与生物物理72: 223 - 229。(Crossref)
66. 等(2014)D-青霉胺三足衍生物作为高效铜(I)螯合剂。Inorg化学53: 5229 - 5239。(Crossref)
67. 陈静，Smith LE(2007)早产儿视网膜病变。血管生成10: 133 - 140。(Crossref)
68. 雷菲尔德·L，菲尔恩bach M, Dumoulin FL, Speidel N, Sauerbruch T, et al.(2002)诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)在雷米南性肝衰竭中的表达。J Hepatol.37: 613 - 9。［Crossref］
69. Pucci S, Mazzarelli P, misroli F, Regine F, Ricci F(2008)神经保护:VEGF, IL-6和聚簇蛋白:月球的黑暗面。学监大脑Res173: 555 - 573。(Crossref)
70. d -青霉胺和d -青霉胺-蛋白二硫在类风湿关节炎患者血浆和滑膜液中的作用。临床药理学杂志30: 511 - 517。(Crossref)
71. Rahimi N, Sadeghzadeh M, Javadi-Paydar M, Heidary MR, Jazaeri F, et al. (2014) d -青霉胺对戊四唑致小鼠癫痫发作的影响:一氧化氮/NMD通路的参与。癫痫& Behav39: 42-47。［Crossref］
72. Arent AM, DeSouza LF, Walz R(2014)创伤性脑损伤中氧化应激和抗氧化策略的分子生物标志物研究进展。生物医学Res Int．http://dx.doi.org/10.1155/2014/723060．
73. Aldini G, Dalle-Donne I, Facino RM, Milzani A, Carini M(2007)通过脂肪氧化衍生的活性羰基抑制蛋白质羰基化的干预策略。地中海Res牧师27：817-868。［Crossref］
74. Wood PL, Khan MA, Kulow SR, Mahmood SA, Moskal JR(2006)活性醛的神经毒性:羟胺的神经保护证明了“醛负荷”的概念。大脑Res1095: 190 - 199。［Crossref］
75. Singh In，Sullivan PG，Hall Ed（2007）过氧族核介导的脑线粒体氧化损伤：过氧硝酸盐清除剂的保护作用。J > Res85：2216年至2223年。［Crossref］
76. 卡恩斯GL，阿卜杜勒 - 拉赫曼SM，Alander SW，Blowey DL，Leeder先生JS等。（2003年）发展药理学 - 药物处置，行动和治疗婴儿和儿童。英国医学杂志349：1157-1167。(Crossref)
77. Lakatos L, Oroszlán G, Dézsi Z, Hatvani, Karmazsin L (1982) d -青霉胺辐射防护作用的年龄相关性差异。Dev Pharmacol Ther.5: 120 - 126。(Crossref)
78. Maines MD, kapas A(1977)金属作为血红素代谢的调节者。科学198: 1215 - 1221。(Crossref)
79. (1) d -青霉胺对新生儿吸入一氧化氮生理作用的可能影响。J Pediatr124: 656 - 657。(Crossref)
80. 麦克风S，Martin-Brisac N，Lau V，Yang K，O'Brien PJ（2013）丙烯醛和氯乙醛：对细胞和无细胞生物标志物的毒性检查。Chem-Biol互动202：259-266。［Crossref］
81. Wondrak GT, Cervantes-Laurean D, Roberts MJ, Qrasem JG, Kim M，等(2002)鉴定α -二羰基清除剂对细胞保护抵御羰基应激的作用。生物化学杂志63: 361 - 373。［Crossref］
82. MOT AI，WEDD AG，Sinclair L，Brown Dr，Collins SJ等。（2011）神经退行性疾病中的金属衰减疗法。专家Neurother牧师11: 1717 - 1745。(Crossref)
83. Jellinger KA（2013）的金属的中的神经变性，病理考虑的病理生理学相关性。Int牧师一般110: 1-47。(Crossref)