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摘要

如今，心脏可以被认为是一个心理-神经-内分泌-免疫的结构，它通过神经肽、激素和细胞因子的动态对话不断与其他器官相互作用。微血管功能的探索是重要的预测工具和预后心血管风险和心力衰竭的进展。本文综述了目前关于神经递质、激素和细胞因子是否影响微血管/内皮功能及其遗传和表观遗传背景的知识。这篇综述描述了我们生活中每时每刻都存在的丰富的连接网络，将内皮细胞的功能与心理物理环境联系起来，然后用量子物理学的眼光描述了内皮细胞的功能。这些都可以描述一些实际的科学方法论和认识论问题，以充分了解内皮功能的调节，以及未来的研究、预防和治疗方向。最后，我们描述了“中西医结合”方法(及其对内皮功能调节的有益影响)，这种方法已成为西方国家医疗保健系统危机的潜在解决方案。它提供以病人为中心和以治疗为导向的护理，强调使用源自传统和替代医学的治疗方法。

关键字

内皮功能、冠状动脉微循环、冠状动脉血流储备、心血管疾病、精神神经内分泌免疫学、表观遗传学、应激、适应负荷、中西医结合、补充与替代医学

摘要[A部分]

在第一部分中，我们讨论了调节内皮/微血管冠状动脉功能的因素。这代表了心血管功能的晴雨表，它的调节干预了几乎所有的心脏病。特别是，内皮细胞受到心理-神经、内分泌和免疫刺激的影响，这些刺激相互影响，构成一个综合网络(PNEI)。该系统对环境作出反应，其组织通过表观遗传机制跨代传递。

介绍

根据美国心脏协会2010年心脏病和中风统计更新，美国约有2000万人患有冠心病(CHD)，其中850万人患有心肌梗死，1020万人患有心绞痛[1]。40岁的男性和女性患冠心病的终生风险分别为50%和30%。对于70岁以上的人群，男性的终生风险为35%，女性为24%[2]。根据2014年世界卫生组织的一项研究，每年有超过400万人死于心血管疾病，该研究使用了来自欧洲和北亚49个国家的数据[3]。发展中国家(包括中国、印度、撒哈拉以南非洲、拉丁美洲和中东)的冠心病死亡率预计将增加，从1990年估计的900万增加到2020年预计的1900万[4]。

高血压、血脂异常、糖尿病和吸烟是心血管疾病(CVD)的危险因素，但了解其他因素(如压力[5])是如何造成这一负担的，对于制定对抗和/或预防心血管疾病的新策略至关重要。

对心脏微血管功能及其调控因素的研究和认识，提供了一个重要的指征。

为了理解调节内皮功能的因素的逻辑，我们将不得不对许多概念做一个概述，这些概念目前还不严格属于“心脏病学领域”。不幸的是，知识的碎片化和专业化有时会阻碍我们理解我们在日常临床实践中观察到的现象。在本文中，我们将试图从总体上、更深入地发现调节冠状动脉微循环和内皮功能的主要因素，直至物质的结构。这条路将引导我们再次回到表面，在这些联系的基础上提出研究和治疗心血管疾病的新途径。从这个角度来看，我们将提出科学方法中与从人类网络连接的角度正确观察生物现象有关的一些困难，这些困难会极大地影响临床工作。最后，我们将提出几个例子，可以做些什么来调节内皮功能，以预防心血管负担。本文的主要主题是内皮功能的调节，这是理解几种心血管疾病的关键，以便能够预防它们的发作或严重程度。从这个角度来看，我们将不深入讨论所介绍的所有参与者的单个分子作用的细节(为此，请参阅相应的参考书目)。

冠状动脉血流生理学，冠状动脉微血管功能和冠状动脉血流储备

心肌是一种严格的有氧和氧依赖组织。线粒体占据心肌细胞体积的40%，其工作是基于游离脂肪酸、葡萄糖或乳酸的假设[6]。心肌耗氧量或“耗氧量”是心脏整体代谢的准确指标，它取决于:心率、收缩力和壁张(反过来又取决于室内压、腔的平均半径和壁厚)。心脏在舒张期需要量的70%和收缩期需要量的30%通过冠状动脉循环获得。增加心率(更大的能量需求)舒张持续时间缩短，但心肌氧和能量底物的贡献是由冠状动脉血流速度增加(高达5倍)和腺苷释放引起的冠状动脉血管舒张所保证的。腺苷(作为一种旁分泌剂)增加了心脏的代谢需求，诱导血管舒张，特别是在冠状动脉阻力血管水平，它们共同形成微循环[7]。在基础条件下，心脏消耗约6.5-10毫升/分钟/100克组织氧气，这种消耗用于3-5%的电活动，20%用于维持细胞完整性，72 -75%用于收缩活动[8]。考虑到高基线心肌氧提取(约70%)，当氧需求增加时，唯一的补偿机制是冠状动脉流量的比例增加，这是由小动脉区(阻力血管)的冠状动脉血管扩张决定的[9]。由代谢刺激引起的血管舒张的最大容量被定义为冠状动脉血流储备(CFR)。

冠状动脉血流在灌注压力变化的情况下保持相对恒定的能力被定义为“冠状动脉自动调节”。通过这一机制，灌注压力的降低被阻力的降低所补偿，反之，灌注压力的增加被阻力的增加所抵消;使流量保持恒定[10]。基于多种机制的自我调节现象在微循环中占主导地位，从而对冠状动脉阻力产生最大的影响[11]。

如图1所示，冠状动脉系统可以大致分为三个室，每个室都有不同的结构和功能。第一个室室以心外膜近端动脉为代表，血管直径从500 μm到2-5 mm不等。心外膜动脉具有主要的电容功能，仅提供10%的冠状动脉血流阻力。中间隔室由前微动脉代表，其直径约在100 ~ 500 μm之间。它们的作用是在冠状动脉灌注压力改变或冠状动脉流量改变的情况下，维持小动脉起源远端压力在一定范围内。它们占总冠状动脉阻力的25%。远端腔室由小动脉代表，直径小于100 μm，提供冠状动脉血流总阻力的55%。小动脉前和小动脉共同为冠状动脉血流提供最大的阻力，并共同构成所谓的“冠状动脉微循环”[12]。在休息状态下，冠状动脉灌注压沿心外膜动脉维持，然后沿小动脉前缓慢下降，最后快速下降至最远端腔室。也就是说,在微循环中。当冠状动脉血流发生变化时，心外膜动脉和近端小动脉具有通过内皮依赖性血管舒张维持一定剪切应力水平的固有倾向。当主动脉压力升高时，远端小动脉前发生肌源性血管收缩，以维持小动脉起源处(最远端隔室)的恒定压力。后者在冠状动脉血流的代谢调节中起关键作用。事实上，当耗氧量增加时，小动脉有一个高静息张力，并随着心肌代谢产物的释放而扩张。扩张后，冠状动脉系统的阻力和远端小动脉前的压力都降低了。此外，远端前小动脉和小动脉的扩张引起剪切应力的增加，这反过来决定了近端前小动脉和心外膜容量动脉的血流依赖性血管扩张[13]。

图1所示。冠状动脉循环的功能解剖学(由[6443])。冠状动脉系统三腔内冠状动脉血流调节示意图。特别描述了冠状动脉和决定“微循环功能”的各种影响。

在小动脉前和小动脉中存在内皮依赖的血管反应性，该反应性转化与血管舒缩反应中的血流相关的刺激。血管舒张诱导血流(FID, flow - induced vas舒张)是一种重要的调节冠状动脉舒张的生理机制。FID已经在许多不同的物种中得到证实，因此它不仅存在于人类中，尽管它改变了介导这种反应的内皮因子。这一机制的主要分子是一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)和内皮衍生超极化因子(EDHF)[444]。内皮细胞剪切应力的增加，由于流速的增加，导致内皮一氧化氮合酶(eNOS)受到刺激，从而释放NO，从而决定了平滑肌细胞的松弛。因此，增加血流，血管舒张发生，维持恒定的冠状动脉内压[10]。一氧化氮和内皮源性松弛因子(EDRF)的释放也可能是神经元去甲肾上腺素、肾上腺素和乙酰胆碱等多种因素刺激大口径血管内皮细胞的结果。如正文所述，冠状动脉微血管功能取决于四个主要因素。1）神经系统控制交感和副交感神经(迷走神经)系统支配冠状动脉阻力血管，通过直接作用于血管平滑肌细胞(VSMC)或刺激内皮NO释放来改变其张力[445]。内皮细胞和VSMC均表达肾上腺素能受体。例如，在应激或运动时，冠状血管交感神经末梢释放的去甲肾上腺素和肾上腺释放的儿茶酚胺引起α-肾上腺素能受体介导的VSMC收缩，通常被内皮细胞释放的血管舒张物质(主要是NO)所抵消。导致血管收缩(主要依赖于VSMC)和血管舒张(主要基于内皮)的力量之间的相互作用使血管直径适应血流，优化阻力[10]。交感神经系统的作用是复杂的，与β1和β2受体(介导小动脉血管扩张)和α1受体(决定小动脉前血管收缩)的激活有关[10]。后者对于优化运动或应激条件下的冠状动脉血流是必要的，使动脉前血管不易受到压缩力和心动过速的影响[446]。由乙酰胆碱介导的副交感神经作用可同时产生两种相反的作用:心外膜血管收缩和血管舒张内皮因子的释放。2）肌原性的控制:VSMC具有能够感知腔内压力变化的拉伸受体。当血压升高时，血管收缩，反之，当血压降低时，血管舒张。3)代谢控制:尽管这一领域的知识有所增加，但对于代谢性冠状动脉舒张的具体介质仍没有完全的共识。冠状动脉微循环的阻力是由物理因素综合决定的。压力和流量)，血管舒张分子(腺苷，pO2和H+)和神经体液因子。所有这些因素和机制都有助于血管平滑肌肌张力的形成，最终可以通过打开和关闭atp敏感钾通道(KATP)来控制[445]。代谢控制被认为是代谢活动和氧消耗增加导致冠状动脉血流增加的最重要机制。血管活性肽的积累可能是由于代谢的增加，也可能是由于灌注压力的降低和随之减少的冲洗[11]。局部控制冠状动脉血流的机制有相当多的冗余;因此，排除实验条件或早期病理条件下的单一机制，这并不一定影响正常压力或静止状态下的冠状动脉血流平衡。然而，缺乏重要的血管舒缩机制可以通过心脏应激试验来发现，评估静息或运动时冠状动脉狭窄远端灌注压降低时的血流调节[445]。微血管调控机制的相互作用:上述控制机制相互作用，以增加血流量和确保氧气供应，以应对心肌需求的增加。例如，在应激或体育锻炼过程中，氧气消耗的突然增加会增加代谢物的产生，代谢物介导小口径小动脉的血管舒张，从而降低上游的压力。血压降低导致中口径动脉肌源性血管舒张。结果是下游阻力的下降，增加了上游小动脉和大口径动脉的流量。血流增加导致内皮依赖性血管舒张。这种上游血管舒张使得压力在下游节段的传递抵消了肌源性血管舒张。此外，血流的增加使血管活性代谢物被冲掉，从而减弱代谢性血管舒张[11]。PO2，氧张力;TxA2，血栓素A2(受体);5HT，血清素或5-羟色胺(受体);嘌呤能受体亚型2X和2Y分别介导atp诱导的血管收缩和血管舒张;乙酰胆碱,乙酰胆碱;M，毒蕈碱受体;H1和H2，组胺受体1型和2型;B2，缓激素受体亚型2;ANG I和ANG II，血管紧张素I和II;血管紧张素II受体亚型1; ET, endothelin; ETA and ETB , endothelin receptor subtypes A and B; A2, adenosine receptor subtype 2; ß2, ß2-adrenergic receptor;α1,α2， -肾上腺素能受体;NO，一氧化氮;内皮NO合成酶;PGI2、环前列腺素;前列环素受体;COX-1 cyclooxygenase-1;内皮衍生超极化因子;CYP450，细胞色素P450 2C9;KCa，钙敏感K+通道;KATP, atp敏感的K+通道; KV , voltage-sensitive K+ channel; AA, arachidonic acid; L-Arg, L-arginine; O--, 2 superoxide. Receptors, enzymes, and channels are indicated by an oval or rectangle, respectively.

冠状动脉循环主要受四个因素调节(图1):1)解剖学(左室壁厚度和侧支循环的存在)，2)机械(全身血流、血管阻力、收缩压缩、肌源性反射和血液粘度或溶血和血小板聚集)，3)神经免疫(通过α和β 2受体、迷走神经作用)和4)内分泌代谢(pO2、pH、K+、腺苷、前列腺素、曲波烷、高脂血症和一氧化氮(NO))[13]。在解剖学因素中，我们必须记住冠状血管在心肌中的分布是分形的[14]。我们可以区分心外膜传导血管(位于表面且直径较大)和以小动脉、心内血管和毛细血管为代表的阻力血管[15]。冠状动脉阻力受外在因素(心室肌压迫)和内在因素(如神经激素、代谢和肌源性因素)的精确调节[16]。冠状动脉血流尤其在舒张期发生，因为收缩期壁内分支实际上被心室收缩阻塞。由此可见，由于心动过速缩短了舒张时间，因此易导致缺血的发生。心内膜下层通常更容易暴露于缺血，主要是因为更多地暴露于腔内压力和末端循环的分支。

心肌代谢需求的增加决定了ATP的水解和间质中腺苷的释放[17]。腺苷诱导血管舒张(抵消平滑肌细胞内钙离子的输入)，特别是在阻力血管水平，随之增加的冠状动脉流量与代谢需求的增加成正比[8]。其他因子如前列腺素、氢离子、钾离子、二氧化碳和一氧化氮在局部产生，具有血管舒张作用[18]。

冠状动脉受自主神经系统支配(交感神经系统通过去甲肾上腺素对α受体的作用引起血管收缩，而迷走-副交感神经系统的胺类乙酰胆碱引起血管扩张)，确保血管的正常张力。需要强调的是，代谢因素对神经因素起主导作用[19]。星状神经节(交感神经站)的刺激引起血管舒张(由β受体介导)，但同时增加心率和肌肉收缩力[16]。另一方面，β受体阻断决定了α介导效应(血管收缩)的出现[16]。

心肌缺血是由于冠状动脉血流中氧气和营养物质的需求(耗氧量增加)和供应不匹配而造成的。最明显的病例是心外膜分支存在动脉粥样硬化性狭窄，这决定了下游压降与血管口径减小成正比。产生的压力梯度刺激阻力血管的扩张，以在基础条件下保持足够的流量(在这种情况下，冠状动脉树承担其储备以维持适当的代谢平衡)。在代谢需求增加的情况下，随着缺血的发生，循环已不能满足代谢需求。这种机制甚至可以发生在没有血管造影上关键的心外膜动脉粥样硬化病变，甚至没有心外膜冠状动脉病变的情况下[20]。这就是所谓的微循环功能障碍，在心绞痛症状的基础上，肌钙蛋白释放和心肌损伤是许多心脏、内分泌、心理神经和免疫疾病的典型症状，我们将会看到。

一氧化氮作为血管舒张的关键内皮源分子的发现，以及内皮不仅仅是血液和血管壁之间的被动界面的认识，导致了血管研究领域的实质性进展[21]。内皮细胞(ECs)的完整性是内皮稳态反应的关键。ECs处于循环血液和血管壁之间的重要解剖位置，通过响应机械力和神经激素介质，调节血管功能和结构，释放多种松弛和收缩因子[22]。内皮源性舒张因子(EDRFs)(如NO、前列环素和一种尚不明确的通过打开电压通道使血管肌细胞超极化的因子[23])也能抑制血小板粘附和聚集、白细胞粘附和迁移以及平滑肌血管细胞的增殖[24]。此外，内皮细胞会产生血管收缩剂，如血管紧张素II、内皮素-1 (ET-1)和前列腺素H2 (PGH2)，它们也可作为生长促进剂[24]。在正常内皮细胞中，一氧化氮是由内皮-一氧化氮合成酶(eNOS)通过l-精氨酸的胍氮末端的5电子氧化而组成的[25]。一般来说，一氧化氮的生物利用度表明血管床功能健康。内皮源性NO调节血管舒缩张力(诱导血管舒张，激活下周血管SMCs上的胍基环化[26])、血液流动性和血管细胞生长。正如Osto所描述的那样et al。[24]:“内皮细胞一氧化氮的活性取决于一氧化氮的合成及其被超氧阴离子(O2-)分解之间的平衡。在生理条件下，这种分子的产生不受O2-的影响。因此，内皮来源的一氧化氮可能发挥其众所周知的血管保护作用。然而，过量生成的O2-迅速使NO失活，导致形成高浓度的过氧亚硝酸盐(ONOO-)，这是一种非常强大的氧化剂。过氧亚硝酸盐很容易穿透磷脂膜并产生底物硝化，从而使调节受体和自由基清除剂等酶失活。活性氧(ROS)的增加被认为是一氧化氮水平降低的主要决定因素。血管壁氧化应激增强导致NO的损失可能被认为是与内皮功能障碍相关的所有不同方面的中心介质，在传统动脉粥样硬化中对斑块不稳定起关键作用。内皮源性NO的缺失允许促炎转录因子核因子κ B (NF-kB)的活性增加，导致白细胞粘附分子的表达和趋化因子和细胞因子的产生。这些作用促进单核细胞和血管SMCs向内膜迁移和巨噬细胞泡沫细胞的形成，表征了动脉粥样硬化的初始形态变化。因此，内皮的活性远远超出了对血管张力和反应性的控制，血管舒张介质的释放只是其自我平衡和保护作用的一个方面。”。

一氧化氮生物利用度受损，导致内皮功能障碍，是与大多数(如果不是全部)心血管疾病和危险因素相关的关键病理状况[27]。

所有可用于临床内皮功能评估的方法的描述都超出了本文的范围:Flammer等人。所有这些方面都得到了很好的描述[27]，表明可以将内皮功能视为心血管健康的“晴雨表”，有助于指导患者管理和评估治疗策略。

在其他血管床中，也可以通过CFR在冠状动脉循环水平评估内皮功能[28]。根据我们目前的描述，很容易理解CFR的降低可能是由不同改变的组合造成的，如血管舒张受损、血管收缩剂反应性增强和/或冠状动脉微血管结构重塑。因此，冠状动脉微循环的功能状态可以通过检测内皮依赖性(使用乙酰胆碱(Ach)、缓激肽或p物质)和内皮非依赖性(通过腺苷、双嘧达莫或罂粟碱血管舒张触发剂)血管反应来评估[12]。重要的是要考虑流变学因素(如血浆粘度升高和红细胞聚集增加)改变血液流动性。由于粘滞阻力，流动性降低可能会限制微循环流动[29]。

CFR定义为最大充血流量除以静息流量，代表冠状动脉血管床最大扩张时冠状动脉流量高于其基础值的能力，通常通过超声心动图和其他技术(冠状动脉造影和分数血流储备、正电子发射断层扫描和磁共振成像)来测量，每种技术都有其独特的优点和局限性[30]。cfri是冠状动脉血流的一个全局参数，在存在冠状动脉微血管功能障碍/疾病或心外膜冠状动脉狭窄时早期改变。经胸多普勒超声心动图可以研究所有主要冠状动脉的冠状动脉血流;然而，通常情况下，leſt前降支是冠状动脉的首选。CFR定义为最大充血速度与基础舒张期冠状动脉速度之比，腺苷输注时获得最大充血流量。我校et al。在健康受试者中证实，腺苷诱导的心肌充血部分依赖于完整的内源性NO生成，这表明腺苷介导的血管舒张部分依赖于内皮[31]。因此，正如我们和其他人所证实的[7,32,33]，心肌灌注储备的减少可能是由内皮功能障碍引起的。我们想强调的是，区分“内皮依赖”和“内皮独立”调节冠状动脉功能可能过于简单和机械。分类基于组织学研究和模式[31]，然后将其结果转移在活的有机体内而不考虑旁分泌、分子甚至电磁影响编织细胞间对话[34]。

CFR是研究心脏和全身性疾病的生理和病理生理的一种简单而又非常重要的工具[27]。它是心血管风险评估的标志，也有助于评估心肌病[35]、冠状动脉疾病和心脏移植[35,36]的治疗干预和预后风险分层。冠状动脉微血管功能障碍，定义为冠状动脉血流储备减少和/或冠状动脉内皮功能障碍，与每年2.5%的主要不良事件发生率相关，包括死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风和充血性心力衰竭[37]。通过回声衍生的CFR或其他冠状动脉反应性试验早期识别微血管冠状动脉疾病可能有助于预后评估和患者分层，以便进行最佳药物治疗[38]。这是至关重要的，因为许多疾病，即内分泌、代谢和免疫状况，都会影响血管功能，特别是冠状动脉功能。最后，在冠状动脉心外膜和阻力血管以及外周动脉中检测到内皮功能障碍，因此内皮功能障碍可被视为一种全身性疾病[39]。另一方面，即使内皮细胞受到与所属区域及其代谢状态相关的特定影响，它们也均匀分布于所有器官和全身。

心理-神经-内分泌-免疫系统(PNEI)，应激反应和表观遗传学

PNEI

1977年，besdovsky和Sorkin首先提出了心理-神经-内分泌-免疫网络(PNEI)理论，认为PNEI是一个具有调节体内平衡和维持人体机体健康目的的综合系统(图2)[40]。系统的平衡影响不同的病理生理状况，如炎症[41-43]、衰老[44]、风湿性疾病[45]、癌症[46]，以及我们将看到的心血管疾病。PNEI系统调节机体内稳态，产生和分泌多种细胞调节介质，如多肽、神经递质、神经肽、激素、细胞因子或生长因子[47]。这些角色调解了心灵和生物系统之间的联系。这些因素相互影响，介导细胞基因表达以应对环境因素，网络中断将影响整个网络本身[46-49]。心理和生物系统是相互联系的，现在有许多研究记录了这种双向联系[50-52]。这些研究表明心理状态如何改变生物系统(如神经系统[53]、内分泌系统[54]、免疫系统[55]和代谢系统[56,57])的活动和平衡，以及它们的运作方式如何影响心理态度[52,58,59]。

图2。的概念Psychoneuroendocrineimmunology。心灵和生物系统是相互联系的。如今，许多研究[52,53]证明了这种双向联系，并表明心理状态如何改变生物系统(如神经、内分泌、免疫和代谢系统)的活动和平衡，以及它们的功能如何影响心理态度。例如，抑郁症引起无菌炎症，原始炎症事件可能引发抑郁过程。此外，免疫抑制可能由个体行为和心理过程引起(请参阅文中引用的参考文献)。情感<=>思想<=>行动。正如米开朗基罗在《创造亚当》中所预言的那样，所有曾经存在过的神和魔鬼都存在于我们内心，作为一种可能性、欲望和逃避的方式。在我们暗红色的头骨中，我们看到人类和神一样的形体伸出来，思想转化为行动——腿伸入脑干，拳头从下丘脑推入脑垂体柄。脑下垂体之上是思想、观念、冲动和神经递质。下面是荷尔蒙。两者之间是神经内分泌学的领域——神经分泌细胞将情绪转化为垂体激素和免疫系统的释放因子，进而将它们的反馈传递给大脑。” Modified from [447].

在表1中报告了证据和一些介质和机制:1)神经与免疫细胞对话，2)免疫系统与神经系统互动，3)激素与免疫细胞对话，4)大脑产生反过来作用于大脑的激素。这些联系非常复杂，目前仍在由专门的学科和科学期刊(如神经免疫内分泌学[45]、神经免疫学[60]、精神神经免疫学[61]或神经内分泌学[62])进行研究。还有一个在线数据库跟踪PNEI与相关遗传模式表达的相互作用[46,47]。

表1。透过个别科学学科的锁眼。神经肽、细胞因子和激素及其在PNEI网络中的相互作用。

免疫介质	内分泌系统的影响	神经和精神方面的影响	参考文献
(il - 1)	促肾上腺皮质激素(ACTH)水平 ↑糖皮质激素水平(通过使用促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)拮抗剂消除作用); 激活生长系统 ↑催乳素(PRL)分泌 抑制性腺功能和甲状腺功能 ↑β内啡肽的释放	↑血流量通过去甲肾上腺素; 激活应力轴; ↑去甲肾上腺素、多巴胺、血清素代谢; 与重度抑郁症相关	(379397401 -407)
白细胞介素1β (IL-1 β)		在记忆和学习中起重要作用	[408]
白介素2 (2)	↑ACTH水平; ↑糖皮质激素水平 IL-2受体γ链信使RNA (mRNA)在体外受促性腺激素释放激素(GnRH)的调控	通过IL2的镇痛区域与阿片受体的相互作用来实现镇痛作用	(401 - 403104389409410)
干扰素β (IFN-β)	↑ACTH水平; ↑糖皮质激素		(401 - 404)
干扰素γ (IFN- γ)	↑ACTH水平; ↑糖皮质激素; 松果体释放褪黑素; 通过巨噬细胞上调糖皮质激素受体表达	作用于谷氨酸受体	(401 - 404411 - 413)
白血病抑制因子(LIF)	↑ACTH水平; ↑糖皮质激素
肿瘤坏死因子-α	↑ACTH水平; ↑糖皮质激素	大脑中色氨酸的水平; ↑去甲肾上腺素代谢 与重度抑郁症相关	(401 - 404414397)
白细胞介素- 6 (il - 6)	↑ACTH水平; ↑β内啡肽水平; 阻断促甲状腺激素(TSH)的产生; 阻碍甲状腺素(T4)到三碘甲状腺原氨酸(T3)的转化; ↑CRH水平; ^精氨酸加压素(AVP)水平	↑血清素和色氨酸水平; 与重度抑郁症相关	(397399401 - 403407414 - 416)
白细胞介素- 10”(il - 10)	促皮质激素释放因子(CRF)水平 ↑ACTH水平		[417]
巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)	松果体释放褪黑素; ↑ACTH水平 ↑糖皮质激素		[411412418]
粒细胞集落刺激因子	刺激松果体释放褪黑激素		[411412]
组胺		P物质释放; 降钙素基因相关肽的释放 抑制IL-12、TNF和IFN-γ，提高IL-10的产生	[419420]
巨噬细胞抑制因子(MIF)	是通过促炎来对抗抗炎的吗 糖皮质激素抑制t细胞增殖和细胞因子产生的免疫抑制作用; 体外(脂多糖)LPS刺激垂体前叶细胞分泌大量MIF	，	(420 - 423)
前列腺素E2 (PGE2)		抑制IL-2的产生	[420]

神经介质	内分泌系统的影响	精神的影响	免疫效果	参考文献
内啡肽和脑啡肽	在急性应激下，β内啡肽抑制GnRH、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)的释放	镇痛作用	调节免疫系统的Th1/Th2平衡，抑制 Th1轴; 抑制免疫球蛋白(Ig)的产生; 增强IFN-γ产生和自然杀伤(NK)细胞介导的细胞毒性; 抑制t细胞增殖; 增强抗原特异性增殖	[399420424]
P物质和降钙素基因相关肽			控制淋巴组织血管; 诱导肥大细胞释放组胺 增加t细胞粘附，刺激IL-2、IL-4和IFN-γ的产生; 增强t细胞增殖、IL-1、IL-6、TNF和IFN-γ的产生和巨噬细胞的作用	[419420]
去甲肾上腺素			控制淋巴组织血管; 测定细胞因子和抗体基因表达水平的变化	[379]
乙酰胆碱(Ach)(迷走神经刺激)			抑制促炎 α-7-烟碱乙酰胆碱受体亚基信号传导细胞因子的产生 刺激T和NK细胞，增加IFN-γ的产生	[420425]
儿茶酚胺/肾上腺素		•怀孕期间的高水平标志着后代的大脑和功能的表观遗传	抑制Th1免疫反应 在慢性压力下设置Th2档案; 在急性压力下，提高生产 抗体和自然杀伤细胞、B细胞和T细胞的增殖; 单核细胞促炎基因nf - κ B的激活; 抑制IL-1和IL-2的产生; 提高Ig产量。 减少外周血T细胞和NK细胞的数量 抑制NK细胞	[400426427]
神经生长因子(NGF)			低水平的NGF会关闭肥大细胞的活性; 促进b细胞增殖、IL-6产生、IL-2受体表达和Ig-G4合成	[420428]
血管紧张素2			促进IFN-γ的产生	[420]
环磷酸腺苷(cAMP)			促进IL-4和IL-5的产生; 抑制IL-2的产生	[420]
神经肽Y			增加t细胞粘附，刺激IL-2、IL-4和IFN-γ	[420]
5 -羟色胺			抑制t细胞增殖和IFN-γ诱导的人白细胞抗原(HLA) II类表达 增强NK细胞毒性	[420]

激素	神经和精神影响	免疫效果	参考文献
皮质醇和糖皮质激素	过量的糖皮质激素会损害大脑功能，影响记忆和认知能力 缺乏 压力轴活动与慢性疲劳综合征和季节性情感障碍有关	抑制Th1免疫反应 在慢性压力下设置Th2档案; 在急性压力下，提高生产 抗体和自然杀伤细胞、B细胞和T细胞的增殖 在抗原特异性t细胞发育调控中的作用; 抑制IFN-γ、IL-2、IL-6、TNF-α; 促进IL-4和转化生长因子β (TGF-β)的产生; 增强免疫细胞IL-1、IL-2、IL-6和IFN-γ受体的表达;	(399405420430 - 432)
硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)	在大脑中起抗抑郁和抗焦虑作用; 增加内存容量 中和谷氨酸作用	增强免疫反应; 促进IFN-γ产生和t细胞增殖; 输入Th1偏置	[44420433]
-促黑素细胞激素(α-MSH)		是一种抗炎信号; 抑制延迟型 通过抑制核因子-Κb (NF -Κb)抑制IL-1和IL-2的产生。	[420434]
催乳素(PRL)		在IL-2存在的情况下，以浓度依赖性的方式刺激NK和T细胞; 高浓度抑制NK细胞和NK INFγ的产生; 增强t细胞增殖、IFN-γ、IL-2受体表达和巨噬细胞功能	[420435]
生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)		刺激中性粒细胞和巨噬细胞; 活化巨噬细胞，促进H2O2生成; 增强外周血单核细胞(PBMC)增殖	[405420]
褪黑激素		减少炎症反应中组织破坏，寻找有毒自由基; 阻止nf - κ B易位进入细胞核并与DNA结合，从而降低多种促炎细胞因子的上调; 抑制粘附分子的产生; 促进IFN- γ的产生; 增强IL-1, Il-2, IL-6 输入一个Th1bias	(420436 - 439)
促肾上腺皮质激素释放激素	长期高水平导致:抑郁、焦虑、强迫症，如厌食症和恐慌症; 怀孕期间的高水平会在表观遗传上影响后代的大脑和功能	激活巨噬细胞; 抑制IL-1和IL-6的产生	[187420426427]
催产素和抗利尿激素	与情感和 社会性	促进IFN-γ的产生; 促进IFN-γ的产生	[121420]
维生素D		减少Th1细胞因子(TNFα和INFγ)的产生; 抑制IL-2和IFN-γ; 促进IL-4的产生	[399420440]
促肾上腺皮质激素(ACTH)		抑制IFN-γ的产生和Ig的产生，阻断IFN-γ对巨噬细胞的激活 ↑网状带和束状带细胞IL-18 mRNA表达	[420441]
促性腺激素释放激素(Gn-RH)		增加白细胞介素-2受体(IL-2R)的表达，T细胞和b细胞的增殖和血清Ig	[420]
抑制素		抑制IFN-γ的产生	[420]
促黄体激素(LH)		增强IL-2刺激的t细胞增殖	[420]
雌激素		增强t细胞增殖和IFN-γ基因启动子活性	[420]
孕酮		增强IL-4生成和CD30表达; 产生Th2偏置	[420442]
生长激素抑制素		抑制t细胞增殖和IFN-γ的产生	[420]
睾酮		提高IL-10产量	[420]
促甲状腺激素(TSH)		增强IL-2, GM-CSF和Ig的产生	[420]
甲状腺素		激活T细胞	[420]
血管活性肠多肽(VIP)		抑制t细胞增殖和IL-12; 增强IL-5和cAMP的产生	[420]

应激反应

Hans Selye[56]对大鼠进行的实验使人们认识到“一般适应综合征”，并将其描述为肾上腺肿大、淋巴结和胸腺萎缩以及胃糜烂/溃疡的三联征[63]。

任何生物体，当然包括人类生命中的所有活动和功能，都试图维持一种复杂而动态的心理代谢平衡，称为“内稳态”，这种平衡不断受到称为“压力源”的内部或外部不利力量(热、冷、毒素、感染、伤口、疲劳、社会心理因素等)的挑战[64]。正如我们最近所描述的[65]，当体内平衡受到威胁或被认为受到威胁时，就会产生压力[66];体内平衡是通过各种生理和行为适应反应重新建立的，这些反应构成了所谓的“应激反应”“[67]。因此，根据Selye最初的定义，压力可以被定义为对来自环境的任何请求的一般和非特定的响应。在有利的条件下，个体可以发展出植物性和愉悦性的反应，促进其情感和智力的增长，并有助于其物种的生存，如食物摄入和性[68]。相反，在个体无法控制的威胁情境中，应激反应的激活可能与烦躁不安以及最终的情绪或躯体疾病有关[69]。Tsigos和Chrousos回顾了应激反应的机制[69]。简单地说,应激系统的主要组成部分是促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和蓝斑-去甲肾上腺素(LC/NE)-自主神经系统及其周围效应器、垂体-肾上腺轴和自主神经系统的分支。活跃的应激系统会导致行为和外围环境的改变，从而提高机体调节体内平衡的能力，增加生存的机会。CRH和LC/NE系统刺激唤醒和注意力，以及涉及预期和奖励现象的中皮质边缘多巴胺能系统，以及下丘脑β -内啡肽系统，该系统抑制疼痛感觉，因此增加镇痛。CRH通过儿茶酚胺能系统抑制食欲并激活产热。此外，杏仁核和海马体与应激系统之间存在相互作用，应激系统刺激这些元素并受其调节。应激时，CRH通过生长抑素、GH、TRH和TSH的分泌抑制GnRH，进而抑制生殖、生长和甲状腺功能。有趣的是，所有这些功能都接受并依赖于正向儿茶酚胺能输入。糖皮质激素是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴末端的激素，具有多种作用。它们同时抑制CRH、LC/NE和b-内啡肽系统，并刺激中皮质边缘多巴胺能系统和杏仁核的CRH肽能中枢核。此外，它们还直接抑制垂体促性腺激素、生长激素和促甲状腺激素的分泌，使性类固醇和生长因子的靶组织对这些物质产生耐药性，抑制50脱碘酶，使相对不活跃的四碘甲状腺原氨酸(T4)转化为三碘甲状腺原氨酸(T3)，进一步抑制生殖、生长和甲状腺功能。 They also have direct as well as insulin-mediated effects on adipose tissue, ultimately promoting visceral adiposity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension (metabolic syndrome X) and direct effects on the bone, causing ‘‘low turnover’’ osteoporosis. Central CRH, via glucocorticoids and catecholamines, inhibits the inflammatory reaction, while directly secreted by peripheral nerves CRH stimulates local inflammation[70](免疫CRH)”[69]。

因此，应激反应是对任何形式的危险的一种特定的生物反应，它可以来自外部生物(病毒、细菌、毒素)或物理(热、冷、辐射)性质，也可以来自愤怒或抑郁(感知压力)等心理过程[71]。在最后一种情况下，血小板似乎起了基本作用[72,73]。事实上，研究表明，它们的功能障碍与精神抑郁或愤怒的过程有关，导致高聚集性、氧化应激增加和血栓形成风险[74]。此外，血小板含有血清素，血清素在心血管系统中具有重要的血管痉挛作用[75]，并与类癌综合征的发病机制有关[76]。神经递质5 -羟色胺是一种进化的古老分子，在几乎所有中枢神经系统的综合功能中发挥着显著的调节作用，如情绪、焦虑、压力、攻击、喂养、认知和性行为[77]。血小板中血清素的分泌似乎在免疫系统[78,79]和神经系统[80]的相互作用中起着至关重要的作用。此外,Cocchiet al。[81]发现血小板膜的粘度是5 -羟色胺受体摄取的一般影响因素，并参与许多识别5 -羟色胺变化的病理;那就是硬皮病、炎症性肠病、神经炎症、多发性硬化症和骨质疏松症。血小板膜粘度在抑郁的情况下发生改变[82]，有趣的是，它代表了缺血性心脏病的一个新的危险因素[83]。身体或心理压力会导致氧化应激增加[84,85]，这是内皮健康的已知危险因素[86]。在这种情况下，一个重要的保护机制是胆红素及其衍生物的代谢[87-89]。事实上，它们具有抗氧化作用[89]，并能够抑制血小板聚集[91,92]，这解释了高胆红素血症吉尔伯特综合征患者心血管安全性更高的原因[93]。

正如Charmandari所证明的那样et al .,压力系统对压力源的适当反应是幸福感、任务的充分表现和积极的社会互动的关键先决条件。相反，应激系统的不适当反应可能会损害生长发育，并可能导致许多内分泌、代谢、自身免疫和精神疾病[94,95]。这些疾病的发展和严重程度主要取决于个体的遗传易感性、暴露于不利环境因素以及压力事件发生的时间，因为产前、婴儿期、儿童期和青春期是对压力源易感性增加的关键时期[94,96]。与全身抗炎反馈异常和/或局部促炎因子过度活跃相关的高活性或低活性应激系统在慢性炎症和免疫相关疾病的发病机制中发挥相关作用，如动脉粥样硬化、高血压、缺血性心脏病(也通过冠状动脉肥大细胞刺激[97])或心力衰竭[65,95]。

遗传学与表观遗传学:从“DNA中心法则”到表观遗传基因组调控

DNA序列与单一蛋白之间的旧线性相关性[98]已经被DNA表达的替代剪接机制、朊病毒作用和表观遗传调控的证据所淹没[99,100]。Tollefsbol等。很好地描述了表观遗传学;“表观遗传学这个术语被定义为基因及其产物之间的因果相互作用，从而导致表型表达。特定DNA区域的甲基化使DNA表达沉默，而去乙酰化过程产生相反的结果。染色质可以通过甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化或脯氨酸异构化修饰组蛋白尾部而被压缩或铺展。非编码RNA也起着调节作用。表观遗传学不仅与代谢密切相关，而且在干细胞行为、X染色体失活、组织再生、基因组印记、世代信息传递、神经记忆过程甚至生物体衰老等方面也发挥着作用。表观遗传学也在进化中发挥了作用，并作为突变的分子驱动因素。此外，不断变化的环境正在通过塑性表观遗传过程重新塑造许多生物的进化。流行病学因素，如饮食、环境暴露、微生物感染和药物也通过表观遗传学影响日常生活。与表观遗传过程相关的疾病范围从精神分裂症到癌症，这些疾病的清单正在迅速增加。幸运的是，表观遗传治疗领域也在不断扩大，这为未来许多由表观遗传缺陷引起的疾病提供了新的治疗方法。”[101]。

从表观遗传学的角度来看，DNA基因在我们生命中的每一秒都是活跃的，对思想做出反应，对环境的激活和失活做出动态和相互的反应。这个过程在怀孕期间开始。

孕期压力:怀孕期间的环境条件可能会产生持续一生的表观遗传变化[102]。甚至个人的出生月份也会对其一生中所患疾病产生重大影响[103]。为了在不断变化的环境中为生物体提供最佳的生存和繁殖机会，发育规划中的可塑性已经进化。妊娠期产妇应激与自然早产、低出生体重、先天性畸形[104]和自然流产[105]有关，原因是CRH、炎症和儿茶酚胺水平升高，阻碍着床、稳定和胚胎生长[106]。母性行为[107]及其过度活跃的应激系统和神经内分泌平衡，在表观遗传上标志着后代的大脑和功能[108]，因此，从我们目前所看到的，影响后代的行为和思想。此外，压力通过调节细胞衰老的速度对健康产生影响。心理压力(感知压力和慢性压力)与较高的氧化应激、较低的端粒酶活性和较短的端粒长度显著相关，这是已知的细胞衰老和长寿的决定因素。如果怀孕期间出现压力，新生儿端粒也会变短[109]。分娩后母亲的行为也可能在表观遗传上决定孩子的生物学机制[110]，而这种机制在成年后可能是可逆的。因此，生命早期的表观遗传学留下了可以在成年期检测到的痕迹[111]。

细胞DNA表观遗传标记稳定但可逆;有证据表明，表观遗传差异出现在同卵双胞胎的一生中[112,113]。细胞DNA表观遗传标记是稳定但可逆的。从这个角度来看，研究的最重要意义是显而易见的，不仅在药理学治疗(可以修改表观基因组DNA标记)方面，而且，正如我们将看到的，在行为治疗、营养、体育活动和减压技术方面，这些都可以在健康方面发挥显著作用，而且成本效益很高[114-117]。

大脑是压力和适应压力的中枢器官，因为它感知并决定什么是威胁，以及对压力源的行为和生理反应。记忆是一种涉及海马神经元的生理应激事件。在这一过程中，乙酰化和甲基化/去甲基化机制发挥了重要作用。稳定的甲基化过程可以维持助记轨迹[118]。慢性社会失败压力会显著减少随后的社会互动，并通过诱导海马和杏仁核中的组蛋白H3去乙酰化(一种转录激活的染色质标记)，引发其他抑郁样行为[119]。社会失败应激诱导BDNF基因甲基化，产生抑制作用[120]，应激轴激活导致CRH升高。在内部暴露期间，大脑奖励回路中发生相反的作用，导致催产素和抗利尿激素(与情感和社交相关的物质)神经元的早期基因表达改变[121]。人类可以通过学习诸如冥想、瑜伽或太极等对基因表达有影响的抗压力心理技巧来改变他们的表观遗传抑郁状态[122,123]。因此，慢性压力导致表观遗传稳定的大脑标记，改变压力轴功能，思想和行为以及神经内分泌系统的平衡。

令人担忧的是，同样的结构会遗传给后代。

跨代表观遗传传递:工作人员et al。展示了内分泌干扰化学物质(EDC)的环境污染如何对生殖系产生表观遗传效应(通过DNA甲基化)，并在后代中促进疾病。在自然种群中，在繁殖季节，两性都可能遇到受影响和未受影响的个体，吸引力的降低可能会影响繁殖的成功。工作人员et al。描述了用抗雄激素杀菌剂vinclozolin处理祖细胞的雄性和雌性大鼠的交配偏好。这种性别特异性效应表明，经过三代暴露的雌性会歧视和偏爱没有暴露史的雄性，而类似的表观遗传印记雄性则不会表现出这种偏好。观察结果表明，EDCs的后果不仅是跨代的，而且可能是“跨种群的”，因为在许多哺乳动物物种中，雄性是分散的性别。这一结果表明，EDC行为的表观遗传跨代遗传在性选择中是一种未被重视的力量。这些观察结果为表观遗传学在进化中作为决定性因素的作用提供了直接的实验证据[124]。大多数环境毒物不具有调节DNA序列的能力，但可以改变表观基因组。如果环境毒物(如内分泌干扰物)改变了体细胞的表观基因组，这可能会在暴露的个体中促进疾病，但不会遗传给下一代。但是，如果毒物永久性地改变了种系的表观基因组，那么由此产生的疾病可能会跨代传播给后代[125]。

此外，一生的父系经历可以诱导生殖细胞表观遗传重编程，并通过特定的非编码microrna影响后代的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)应激轴调节。因此，它可能为影响神经精神疾病风险的因素提供新的见解[126]。

表观遗传修饰是可传播的，但也存在一种删除表观遗传信号的机制，这种机制在雄性配子中比在雌性配子中更为强大[127]。一些研究记录了祖父的营养状况与孙辈患糖尿病和心血管疾病死亡风险之间的联系[128]。此外，雄性在受精前几天挨饿会导致后代体内IGF-1和糖皮质激素水平下降，如果在受精前一周处于应激状态，其子辈和孙辈在接触应激刺激时会表现出应激轴抑制[129]。

另一个例子来自Rehan的一项研究et al。哮喘是世界范围内的一项重大公共卫生危害。它的跨代遗传是从流行病学研究中推断出来的。Rehan的数据首次证明了围产期尼古丁暴露后哮喘表型向第三代后代的跨代传递[130]。

循环微rna (miRNA): PNEI通讯的表观遗传元件近年来，越来越多的证据表明，遗传和表观遗传因素可能参与疾病的发病和合并症[131-133]。在十多年前秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis Elegans)中发现循环microRNAs (miRNAs)后[134]，研究主要是为了深入了解miRNA基因网络如何影响人类的健康和疾病。动物模型研究表明，miRNA基因对生命至关重要[135]，而人类miRNA表达谱的变化在多种疾病中被发现，如癌症以及神经和心血管疾病[136-139]。miRNA基因家族包括一类高度保守的小(~ 19-23 nt)非蛋白质编码rna，它们在细胞中发挥转录后水平调控基因表达的作用[140141]。循环mirna通过包封在膜结合的囊泡(如外泌体)中得到保护，但人类血浆和血清中的大多数循环mirna与Argonaute2 (Ago2)蛋白而不是与囊泡发生反应[141]。PNEI网络中，特别是心脏内miRNA表达的变化[142]通过调节器官功能、加重细胞应激和影响心脏细胞存活来影响心血管特征[143]。

循环mirna作用于无数基因和蛋白质靶标，构建了一个复杂的相互作用网络，但在很大程度上仍是未知的[141]。有许多研究揭示了其中一些元素与几种疾病之间的简单关联，但其作用的确切机制仍然未知[139]。存在许多不同的算法用于miRNA靶点的生物信息学预测，并且通常都预测每个miRNA的数百个靶点[144]。正如孟德尔所描述的et al。[145],”这些高度复杂的靶标网络对mirna介导的表型的机制解剖提出了重大挑战。主流模型假设mirna通过微调众多靶标的表达来发挥作用。虽然每个靶标都受到微妙的调节(通常由于miRNA功能的获得或丧失而导致单个靶标蛋白丰度的变化小于2倍)，但大量转录本的协调调节的加性效应被认为会导致强烈的表型输出[145]。另一方面，一些mirna介导的功能可能是由一个或几个靶点的强调控驱动的“[134146]。

图3显示了一些循环mirna在心血管系统中介导应激信号的主要作用机制。表2显示了单个循环miRNA如何同时作用于不同的靶基因、不同的疾病和组成PNEI系统的不同区域。(数据来自“miRandola数据库”，可在线获取[141])。有趣的是，更多的循环mirna参与一种特定的疾病，以不同的方式控制相同的基因表达。

图3。mirna调控应激信号通路的潜在机制。观察，左边是一般机制的报道，右边是其在心血管系统中的应用。一个miRNA可以执行一个应力信号调解在信号通路中作为关键中间体的功能。miR-29和miR-15家族成员分别作为调节纤维化和心肌细胞增殖和存活的应激信号通路的介质。miRNA可以作为一个应力信号调制器在这个过程中，它滴定一种信号中间体。miR-208a和miR-126滴定心脏重构和血管生成的调节因子，从而发挥应激信号调节剂的作用。miRNA可能参与A消极(或积极)反馈循环它们分别起到抑制或放大信号的作用。miR-133a直接靶向其激活剂SRF，从而抑制成人心肌细胞中SRF活性过高，从而导致心力衰竭。miR-21、miR-199a和miR-23a/27a/24-2簇参与正反馈回路，稳定激活导致病理性心脏重构和血管生成的信号通路。最后，miRNA可能同时针对该通路的激活，从而在应激条件下稳定地切换细胞状态，这对于恢复体内平衡很重要，但也可能导致疾病(缓冲:信号稳定性)。考虑到复杂生物通路中miRNA靶点的多样性，miRNA可能通过同时抑制阳性和阴性调节因子的表达来缓冲通路活性。在这种情况下，miRNA可以防止信号的随机波动。在正常条件下或受控的实验室环境中，这种类型的缓冲对于维持正常功能可能不是至关重要的。然而，在应激状态下，通路可能需要瞬间激活到一个高水平，从而增加了缓冲的需求，以避免失控的通路激活或未能达到适当的激活水平。有文献记载的例子中，特定miRNA的功能的获得和丧失导致相似的表型，这可能反映了缓冲功能的扰动。miR-143/145簇靶向平滑肌分化的正调控因子和负调控因子。通过这种缓冲活性，这些mirna维持了这种细胞类型的特征表型可塑性，使平滑肌细胞在损伤反应中增殖。

表2。组成PNEI系统的地区的循环miRNA、疾病及其对不同靶基因的作用(数据来自miRandola数据库)^[140])。

心脏也包括在PNEI网络中，它本身就是一个PNEI器官

构成人体的PNEI网络负责人类对环境的适应过程及其状态，其激活方式通过表观遗传标记机制对个体和后代的心理和生物学水平产生重要影响。

心脏和心血管系统属于这个网络。

脑-心交响曲

神经系统疾病和心血管疾病:同一枚硬币的两面?：在过去的几年中，越来越多的证据表明脑-心相互作用对神经和心血管疾病的治疗具有重要的潜在意义[147,148]。大量实验数据证明，心血管对应激反应的强度是由神经肽调节的。抗利尿激素、血管紧张素II和白细胞介素-1 β (IL-1 β)似乎是心血管对压力反应增强的原因，而催产素的作用似乎相反[149]。

脑血管意外和短暂性脑缺血发作经常由心律失常(如心房颤动)和/或充血性心力衰竭引起。另一方面，脑血管功能障碍可导致心电图失常和心律失常。蛛网膜下腔出血可能导致剧烈的心电图改变，甚至心室颤动，这可能是由于qt间期延长[150,151]。即使仅是精神压力也会导致心电不稳定、心律失常[152]和心率低于运动时的心电图T波变化[153]。此外，在健康受试者中，社会心理压力与可检测到的肌钙蛋白血浆水平相关，而与冠状动脉粥样硬化的存在无关[154]。

在心脏骤停期间，大脑并不活跃，而是呈现高频连贯活动[155]。惊恐障碍和情绪困扰，如Takotsubo综合征，可引起致命性心律失常，随后出现一过性左心室功能障碍，肌细胞释放肌钙蛋白，症状与心肌梗死相似[156-158]。肌萎缩性侧索硬化症和几种中枢神经系统疾病可在心电图上产生“假性梗死”模式，ST段抬高，随后出现双相T和倒T，但未发现任何心肌异常[159]。

对长QT综合征、Brugada综合征和儿茶酚胺能多形性室性心动过速患者的研究表明，这些患者的异常离子通道特征可能不是猝死的唯一解释，自主神经模式的差异是至关重要的[160]。这可以解释为突变产生了心律失常的基质，但自主神经系统是一个调节因素，在肾上腺素能驱动增强的情况下，特别是愤怒和运动或休息或睡眠时意外的声刺激，导致致命的触发[160]。此外，长QT综合征患者脑电图异常[161]。

糖尿病自主神经病变是糖尿病的常见并发症，与心血管死亡风险增加有关[162]。在神经依赖的心脏应激条件下，脊髓刺激赋予心脏保护作用[163]，并减轻短暂性缺血引起的心肌梗死[164]。此外，心肌梗死后还会发生心内和心外神经元重构[165]。冠状动脉搭桥手术对神经认知功能有重要影响[166,167]。此外，慢性血管病和先天性心脏病患者表现出特殊的神经认知能力下降[168]。运动刺激可以预防或减缓老年心力衰竭患者的认知能力下降[169,170]。研究表明，大脑活动与心肺同步[171]和心率的压力反射控制[172]之间存在密切联系。帕金森病可导致自主神经衰竭，并发心外交感神经失支配和体位性低血压[173]。“儿茶酚胺自毒性”在帕金森和心血管疾病中都起着重要作用[9,174,175]。

最近有人提出心力衰竭是阿尔茨海默病的危险因素[176]。心衰引起的脑血流量减少和神经激素激活可能导致神经血管单元功能障碍，并导致神经元能量危机。这导致β淀粉样蛋白清除受损和tau蛋白过度磷酸化，导致β淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的形成[176]。心力衰竭似乎与痴呆有关，因为血管性痴呆是最常见的痴呆[177]。李等。已经发现了一个共同的基因网络(和代谢途径)在阿尔茨海默病与心肌梗死同时发生改变[131]。

帕金森病和阿尔茨海默病都与痴呆和抑郁症有关[178-185]。抑郁症是心血管事件的重要风险因素。它引起并同时因免疫失调而恶化[186-190]，而免疫失调又与动脉粥样硬化、内皮功能障碍、冠状动脉疾病[191]和钙化[192]、心肌梗死[193]和心力衰竭[194,195]有关。巴蒂最近的一项研究等。证实心理困扰具有外周血管疾病、腹主动脉瘤和心力衰竭的风险[196,197]。最后，在直觉过程中，心脏似乎扮演了一个令人惊讶的处理和解码数据的角色[198]，在这个过程中，通常不在意识意识范围内的信息被心理生理系统感知[199]。

在上述所有神经和心血管疾病中，内皮功能障碍均存在[200,201]。

大脑与心脏的联系:大脑与心脏的联系代表了一个不断发展的研究领域，它正在彻底改变我们过去的许多知识。传统上，心脏和大脑被认为是分层连接的，大脑作为导体(前额叶皮层，主要是右侧)，心脏作为执行者[202]。尽管Claude Bernard在150多年前就阐明了大脑和心脏之间的密切联系，但直到最近才提出了一种神经内脏整合模型，能够解释认知情感处理系统与自主神经系统之间的联系[203]。迷走神经张力与事件相关电位之间存在关系[204,205]。

生物系统在多个时间和空间尺度上是复杂的，并且由相互关联的反馈回路组成。基于傅里叶的频谱分析对信号进行平均处理，因此不能充分显示复杂生物系统的非线性和非平稳特性[206]。自然界中许多复杂而有趣的现象都是由非线性现象引起的。非线性动力系统的理论，也被称为“混沌理论”，现在已经发展到一个阶段，在这个阶段，研究在健康状态和疾病状态下大脑复杂神经元网络中的自组织和模式形成成为可能[207,208]。大量的实验工作表明，明显自发的大脑活动并不是随机的，所谓的大脑“静息状态网络”或“默认模式网络”与潜在的解剖和功能连接密切相关[209]。

从这个角度来看，应该重新考虑分层的脑-心相互作用模型。大脑和心脏之间的许多调节过程和信号都包含了相互作用的前馈和反馈机制。也许我们应该把整体看作是一个综合的、协同的系统。心脏在大脑形成之前就开始跳动了。移植的心脏不与宿主神经系统相连，但可以立即满足新宿主的生理需求[210-212]。

熵测量技术计算时间序列的规律性模式，提供定量内涵，便于两个系统之间和个体受试者之间的比较和相关性[213-215]。从这些考虑出发，林佩峰等。证明了大脑和心脏电活动的信号复杂性之间的密切相关性[206]。这一演示将为进一步的研究开辟道路，旨在澄清脑-心轴与整个身体之间的电磁连接之间的关系。Tofaniet al。揭示了电磁能量可能是原子世界与遗传和细胞世界之间的关键联系[216,217]。这在治疗上可能是重要的，因为关于电磁能量在治疗癌症[218]和伤口愈合[219]中的作用的科学证据正在出现。

J. Andrew Armour描述了心脏神经元系统的存在[220](图4)，其中心脏固有神经节和胸内心外神经节可以独立于大脑处理信息[221]。

图4。心脏的神经控制系统，位于中央指挥部的三个神经元中心的层次结构，胸内神经节和内在心脏神经节:阿默尔博士的发现[448]。心脏神经元的层次结构可以被表示为一个大规模平行的，在大多数情况下，随机控制系统，使得稳定的心脏控制在没有明显因果关系的情况下发生。当心输出量与全身血流需求相匹配时，这个层次结构显示出强大的外部行为。“心脏上的小大脑”在区域心脏电和机械指标的协调下传导向心和离心输入[448]。局部心脏机械感觉和化学感觉环境不仅由位于结节神经节和背根神经节的传入神经元体传导，而且还位于胸内和外源性心脏神经节。这一信息引起胸内反射以及中央反射(髓和脊髓)。右下角的方框表明，循环儿茶酚胺不仅直接影响心肌细胞，还通过心脏内源性肾上腺素能神经元间接影响心肌细胞[449]。虽然中央指挥部的首要任务是血液需求，但在胸内和心脏水平的首要任务是心率。由于这种崩溃，心率变得难以预测，因此作为心脏创伤状态的诊断指南的可靠性降低，通常用于缺血性事件后。在这些结果的基础上，dr.Armour提出在心肌缺血的单一条件下，除心血管指标外，测定神经控制指标有可能提高临床预后[450]。 As shown in the top left part of the figure, cardiovascular afferents have connections to numerous brain centers involved in emotion and stress perception including the thalamus, hypothalamus, and amygdala.Ample evidence implicates anger together with other emotions and mental stress in playing a significant role in myocardial ischemia, arrhythmias and sudden death [157]. The mechanisms involved embrace neuroscience, physiology of the autonomic nervous system and cardiac electrophysiology which are usually investigated and reported by investigators from different disciplines. Growing evidence favors specific cortical representation of emotions in concert with autonomic reflexes and the molecular physiology of the myocardium. Feedback mechanisms from heart to brain probably play a significant modulatory role, particularly in pathological conditions. Such a highly interdependent schema could be regarded as a control system underlining the importance of an interdisciplinary approach to this field [160]. This is of paramount importance because standard drug therapy may not protect our patients from mental stress induced ischemia and its consequences [451]. Modified from [255,449]

Taggartet al。最近回顾了愤怒、情绪、心律失常和猝死之间的解剖和功能关系。简而言之，交感神经和副交感神经活动不仅是相互的，而且具有简单的跷跷板效应，其中交感神经刺激是心律失常的，而增强的副交感神经张力是保护性的。还会发生共激活[160]。此外，似乎通过具有不同空间和时间模式的自主神经输入到达心脏(Lane和Jennings提出了所谓的“脑-心侧性假说”[160,222])(图5)，皮层中的情绪处理通过脑干同侧传递给自主神经，而自主神经又不对称地分布在心室心肌中[223-225]。特别是左侧神经信号到达心后下壁和左心室，右侧神经支配前壁和右心室，尽管有大量重叠[160,222,226,227,228-230]。此外,博et al。显示β -肾上腺素能受体亚型在心肌跨壁分布不均[231]。交感神经和副交感神经输入到心脏的信号由不同的反射调节，这些反射来自心肌、血管和肺部的机械或化学受体，它们不仅将信号发送到脑血管运动中心，还涉及延髓的更高的脑中心，在一个动态的相互作用中[160,232-236]。

图5。脑-心侧性理论[160]。从大脑到心脏的自主神经交通主要是在脑干和心脏之间的同侧。心脏上左右自主神经的分布也有一定程度的偏侧。这些考虑构成了侧性假说的基础，即中枢神经过程可能在心脏上不对称地表现，从而引起不均匀的复极化和心律失常。由[160]修改。

不同的情绪与不同的自主神经活动模式和不同的大脑皮层表征相关联[237-239]。临床研究已经确定愤怒是诱发室性心律失常最常见的情绪[240,241]。一些研究已经证明了愤怒和其他情绪的自主活动的特定模式，这些模式会对情绪化的面部表情做出反应[242,243]，电影片段[244]，以及对以前情绪经历的回忆[239,245]。Rainvilleet al .,通过对心电图R-R速图(或“心率频率-心率变异性”(HRV))的傅里叶分析，表明愤怒回忆与心率增加有关，但HRV没有变化，表明交感神经活动相对占主导地位[239]。相比之下，恐惧、快乐和悲伤与心率增加有关，但HRV(副交感神经活动)减少，表明副交感神经活动总体减少，或交感/副交感神经比值增加[160239]。

不对称的自主神经传输到心脏，以响应情绪可能是由几个皮层上游机制产生的。大量证据表明，人类前脑的左右半球与特定情绪的关联是不同的:积极情绪与左半球相关，消极情绪与右半球相关，并通过特定的神经通路用于特定情绪[246]。如图5所示，类似的侧化现象在心脏活动的皮质控制中也很明显，这可能与主要来自右半球的交感神经作用和主要来自左半球的副交感神经作用直接相关[247-250]。

另一方面，认知和情绪可以受到身体生理的影响[232]。加芬克尔等。证明大脑对恐惧刺激的处理是有选择性地由它们与个体心跳相关的时间控制的，杏仁核对收缩期出现的恐惧刺激的反应比舒张期出现的反应更强烈[251]。然后，从心脏到大脑的信号经过中央边缘结构的过滤，调节信号到皮层的水平[252]。

根据这些数据，麦克雷蒂的研究等。HeartMath研究所的研究人员指出，心脏和大脑之间的交流途径是通过与认知和情感功能以及自我调节能力相关的节奏和活动模式的产生和传递来实现的[253]。他们表明，自我诱导的积极情绪增加了身体过程的一致性，这反映在心律的模式上[254,255]。心跳似乎形成了一种有节奏的信息代码，被大脑理解为摩尔斯电码[256,257]。Aftanaset al。描述了大脑(α波和θ波)和心脏振荡(个体心率和血压变异性)之间的关系[258,259]。心律的转变反过来在促进高级认知功能，创造情绪稳定和促进平静状态方面发挥重要作用[260]。随着时间的推移，这建立了一种新的内部基准参考，一种组织感知、感觉和行为的内隐记忆[198,199,261]。如果没有建立新的基准参考，人们就有可能陷入熟悉但不健康的情绪和行为模式中，并通过过去熟悉或创伤经历的自动过滤来生活[255]。许多研究证实，心脏定时影响记忆和认知功能[262]。此外，心血管传入信息的生理波动影响特定的情绪判断，通过包括导水管周围灰质在内的区域介导，形状通过眶额叶皮质的参与诱发自主神经反应[263]。

许多细胞类型分泌被称为外泌体的小泡，它们来源于多泡体，也可以由质膜的内吞样脂筏结构域形成[264]。分泌性外泌体含有一种特殊的蛋白质组成，最近的一份报告表明肥大细胞外泌体也含有多种mrna和microrna[265]。外泌体在其表面表达细胞识别分子，促进其选择性靶向并被受体细胞摄取[264]。Smalheiseret al。描述了中枢神经系统内的细胞在它们之间以及与脑内的内皮细胞之间传递含有rna和蛋白质的转运囊泡[266]。然后，神经外泌体可能进入血流到达内皮细胞和免疫细胞[266]。

正如我们已经描述的那样，循环mirna被包裹在膜结合的囊泡(如外泌体)中受到保护，但人类血浆和血清中的大多数循环mirna与Argonaute2 (Ago2)蛋白而不是囊泡发生反应[141]。大脑和心脏中miRNA表达的变化可能通过调节器官功能、加重细胞应激以及影响神经元和/或心脏细胞存活来影响共存的神经和心血管特征[143]。

最后，大脑和心脏的对话也通过免疫系统。事实上，大脑和免疫系统是身体的两个主要适应系统，现在被认为是一个单一的神经免疫系统[267-270]。自主神经系统的失调会增强先天免疫系统和适应性免疫系统的炎症反应，导致病理过程的启动或加速，并加剧心血管风险的增加[271]。反过来，心脏细胞直接与免疫细胞对话[272-274]，并与神经系统相连，可能是通过大脑的调解。心脏释放激素，如利钠肽(心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)和心利钠肽(CNP))和内源性心脏类固醇，它们在大脑中充当神经递质或神经调节剂[275]。同样的化合物能够调节淋巴细胞反应[276]。最后，有趣的是，我们注意到大脑、免疫系统和心脏有相似的助记特性。我们可以通过大脑记住过去的事件或概念;在血液循环中的“记忆淋巴细胞”中存在着对过去感染的记忆，最后还有Ozgen及其同事所描述的心脏内的电记忆[277278]，这在心脏起搏器刺激后的“T记忆波”的临床心脏病实践中很常见。图6描述了脑-心对话。

图6。脑-心对话心脏和大脑之间存在着一种动态的、双向的交流，不断影响着各自的功能[168,195,452]。心血管系统通过四种主要方式与大脑沟通:神经学(通过神经冲动的直接传递)、生化(通过激素、神经递质、细胞因子[453]和miRNAs[454])、生物物理(通过压力波[172]、气压反射[455,456]、呼吸模式[233,457]和心律[198,199,252-255,261])和能量(通过电磁场相互作用[206])。根据最近的科学发现，心脏似乎能够调节认知过程[206,251,458]，大脑也具有内在的神经活动[221]，足以被认为是一个“小泵脑”或神经系统的一部分。另一方面，越来越多的临床证据表明，神经系统的情感与心血管的情感之间存在联系，反之亦然[173,177,459]。心脏也受到人体机体心理平衡的影响。事实上，有很多证据表明我们的情绪可以引发不同类型的心血管事件:最著名的例子是Tako-tsubo综合征或“应激性心肌病”[460,461]，还有心律失常和心电图变化[157,222,462,463]，健康受试者在心理压力下释放肌钙蛋白[154]，以及愤怒爆发时心肌梗死[160,464,465]。

心脏，内分泌和免疫系统之间的联系。

众所周知，心血管系统受到许多激素活动[9,65,76]和免疫系统的影响。考虑到心血管系统，我们可以在每一种疾病中发现免疫作用的痕迹，参与动脉粥样硬化[279]和心肌缺血/梗死[280,281]，参与心脏瓣膜钙化和狭窄进展[282]或心脏瓣膜心内膜炎，参与心力衰竭[283]、主动脉瘤[284]、心包炎、心肌炎和自身免疫性心脏病变[285]，甚至参与先天性疾病[286]。此外，补体作为先天免疫反应的原始哨兵，参与多种炎症级联反应，补体蛋白与包括心血管系统在内的组织和器官再生有关[287]。

心脏是PNEI的主要器官

心脏除了接受所有这些PNEI的影响外，本身也是一个PNEI器官。

我们已经看到了它是如何积极参与心理-神经过程的。

心脏还作为腺体:分泌心房、脑和c型利钠肽(ANP[288]、BNP和CNP[289])，介导大脑重要的认知功能[275,290]，调节免疫系统活性[276]。此外，愤怒和压力可导致神经和心血管系统钠肽的过度消耗，从而抑制其在动脉粥样硬化过程中的代偿性自我修复作用，导致纤维化和脂质过氧化和心力衰竭，动物实验证明[291]。衰竭的心脏还会分泌肾上腺髓质素(ADM)， ADM具有冠状动脉血管扩张作用[292]，并参与心肾信号传导[293-295]。心外膜脂肪组织也产生并释放内源性大麻素，对心脏代谢、动脉粥样硬化和可能的缺血性损伤具有保护作用[296]。最后，心脏通过多种信号与免疫系统双向相互作用:ANP、BNP、细胞因子、toll样受体2和4 (TLR-2、TLR-4[297-299])等。

PNEI网络中的内皮细胞

冠状动脉循环内皮是内胚层的一部分，内胚层是人体最大的内分泌器官[300,301]。从这个角度来看，我们很容易理解PNEI如何接收来自神经递质、激素和细胞因子的信号，并通过这种方式调节PNEI网络的功能[302]。这一观察结果表明，pnei -系统平衡可以作为内皮健康和心血管健康的理想标志[303]。例如，为了解释与肥胖发病和内皮功能障碍相关的动力学，Yuan等。观察高营养饮食与限制运动相结合时血管内皮功能和PNEI网络分子的变化。舒适的生活方式，诱导常见PNEI化学信号分子的改变，导致血管内皮功能障碍[304]。

我们最近回顾了[65]激素对冠状动脉内皮的影响，影响其功能，并可通过CFR评估进行研究。总之，内皮细胞上起着真正的神经-内分泌-免疫交响作用，其中的旋律由维生素D[305]、甲状旁腺激素(PTH)[32]、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)[195,306]轴与甲状腺和TSH激素[307-310]、GH和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)[311-313]、皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)[314,315]、性激素[316]、胰岛素和胰高血糖素样蛋白-1 (GLP-1)[317-320]、脂肪因子[195,321-323]、促肾上腺皮质激素[314,315]、胰岛素和胰高血糖素样蛋白-1 (GLP-1)[317-320]、催产素和抗利尿激素[324-329]，催乳素[330-333]，褪黑素[334-337]，胆红素，血红素分解代谢途径，γ -谷氨酰转移酶[338-341]。

最后是免疫系统[62,342]，炎症是动脉粥样硬化发病的关键过程[323,343-348]，已经讨论过的血小板和自主神经平衡的作用，其中交感神经系统在副交感神经上的流行是内皮功能障碍的决定性因素[195]。

从神经内分泌免疫系统的角度来看，我们已经证明了脂肪本身并不是心血管疾病的危险因素，但在炎症的存在下(反过来又与一种或多种压力因素有关)，脂肪就会成为心血管疾病的危险因素[322,323]。在没有应激的情况下，冠状动脉周围脂肪组织反而产生具有血管保护作用的脂肪因子(与促炎细胞因子相比，脂联素的产生增加)[349,350]。脂肪组织介导心血管系统的重要作用，其细节尚不清楚。特别是，内源性大麻素系统是病理生理和临床研究的一个有趣领域[351]。正如Hiley所解释的那样et al。内源性大麻素，如anandamide和2-花生四烯醇甘油，是由心脏和其他心血管组织的膜磷脂合成的。它们激活了几种表观遗传机制[352]通过大麻素CB1和CB2受体，瞬时受体电位V1 (TRPV1)，过氧化物酶体增殖物激活受体，可能还有一种新的血管g蛋白偶联受体。失活是通过细胞摄取和脂肪酸酰胺水解酶进行的。内源性大麻素放松冠状动脉和其他动脉，减少心脏工作，但似乎不参与心血管功能的强直性调节。它们作为一种应激反应系统，在心肌梗塞和循环性休克时被激活(353年,354]。内源性大麻素在很大程度上具有保护作用(355年,356];它们能减少组织损伤和心律失常(357年,358]心肌梗死[359]并可能减少动脉粥样硬化的进展(CB2受体刺激抑制病变进展)，脂肪酸酰胺水解酶敲除小鼠(内源性大麻素水平增强)与野生型相比，随着年龄的增长，心功能障碍减少。然而，内源性大麻素可能介导阿霉素诱导的心功能障碍。它们的信号通路尚未完全阐明，但它们可以导致多种基因表达的改变，包括那些参与炎症反应的基因(360 -363]。内源性大麻素及其受体的靶向治疗是有潜力的，但它们对心脏的保护和有害作用的明显参与意味着在引入任何治疗之前需要仔细的风险评估[364365]”[296]。作为PNEI介质，内源性大麻素anandamide是一种脂质递质，由大脑神经元“按需”合成和释放，也可由巨噬细胞产生，其内毒素(LPS)诱导的合成与感染性休克和晚期肝硬化的低血压有关[366]。Endocannabinoid信号传导过程存在于多种生物体中，在进化差异达5亿年的生物体中，它们对血管张力的放松作用[354,367]与NO偶联[368]。

如引言所述，NO合成酶(NOS)由l -精氨酸生成的NO在调节血流中起着关键作用。在大多数血管床中，一氧化氮的持续生成降低了基础血管舒张性，增加了血流量。因此，局部抑制NOS，例如使用非同型选择性抑制剂ng - monom甲基- l-精氨酸(L-NMMA)，在动物和人类研究中都能减少静息血流量[369]。这些作用通常归因于血管内皮中表达的内皮NOS (eNOS)产生的NO。eNOS衍生的NO也介导由激动剂如乙酰胆碱和P物质引起的血流量增加，而这种反应的损害(称为内皮功能障碍)预示着动脉粥样硬化的发展[16,370]。

动物研究的最新数据表明，局部神经元NOS (nNOS)产生的NO可以影响血管张力，这就提出了不同的NOS异构体可能对血流调节有不同作用的可能性[371]。这些结果在人类中得到证实，表明健康受试者的基础微血管张力在活的有机体内受局部nnos衍生的NO调控，而乙酰胆碱刺激的血管舒张是eNOS介导的[372,373]。

我们也可以认为NO是PNEI分子，在生理和病理过程中介导神经内分泌和神经免疫系统的多种相互作用[16,268,270,374-380][200]。它在创造和调节参与我们适应环境的行动者之间的对话方面发挥着重要作用[381]。NO参与导致肾上腺皮质酮释放的信号转导通路，nNOS调节学习和记忆，并参与包括抑郁症在内的神经精神疾病的发展[382]。应激暴露产生的一氧化氮与抑郁样和焦虑样行为有关[74]。

特别值得注意的是内皮细胞通过TLR-2和TLR-4与免疫系统的相互作用。特别是TLR4/NFκB/p38信号通路可能导致内皮和NO损伤(通过eNOS磷酸化降低)[383]。这一过程也可发生在精神应激过程中[268]，并可能与冠状动脉和心房血栓形成有关[384,385]。此外，经皮冠状动脉介入治疗后，全身TLR2和TLR4反应和表达降低，TLR反应与冠状动脉血流储备、管径狭窄百分比和多支血管疾病的存在呈正相关[386]。toll样受体2和4调节心率和能量代谢的自主控制[297]。

我们知道吸烟和酗酒是重要的心血管危险因素[9]。我们刚刚描述了PNEI对内皮功能的影响，以及通过TLR对内皮和免疫系统之间对话的影响，这使我们能够理解其中的原因。TLR-4是应激反应中神经免疫和神经内分泌相互作用的先天免疫调节剂，可以被外源性致病机制激活，也可以作为内源性应激信号的结果[268]。正如Vetreno所描述的et al .,青春期是生命发育的关键阶段，前额皮质发育成熟，酗酒和酗酒是很常见的。最近的研究发现，乙醇通过toll样受体信号传导增加神经炎症，导致成人前额叶皮层先天免疫危险信号持续上调，这与成人神经认知功能障碍有关[387,388]。此外，香烟烟雾在许多地区诱导TLR-4的表达及其炎症途径[389]。大量的研究证实了酒精[390,391]和长期吸烟[392,393]对心脏、肺和血管功能的不利影响，以及各种癌症的风险增加[394]。饮酒和吸烟通常与一氧化氮生成障碍相关，共同的最终炎性TLR-4通路[395]可以进一步解释它们的有害作用。此外，尼古丁和低剂量酒精的相互作用药理学效应在促进同时使用中发挥重要作用，并提示在酒精和尼古丁使用和依赖的发展和维持中存在交叉强化和交叉耐受作用[396]。最后，我们必须考虑到饮酒和吸烟都是抑郁或焦虑人群的常见行为。如今，我们知道炎症和细胞介导的免疫激活是抑郁症的关键因素[187,397]。从所有这些数据中，我们可以理解，尽管酒精和香烟能暂时缓解痛苦，但它们是如何使患者陷入有害行为和思想的奴役之中的。从这个角度来看，我们必须感谢禁止在室内公共场所和工作场所吸烟的立法，以保护人们免受二手烟的侵害。 Several studies have reported reductions in hospitalizations for acute coronary events following the enactment of smoke-free laws [398].

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