摘要
压力是将所有对冠状动脉微循环产生细胞影响的因素联合起来的关键因素,决定了对健康的严重后果。特别是,精神压力与身体压力并没有什么不同,并且始终是研究和日常临床实践中检查的生物过程的一部分。许多心血管疾病是在长期的应激、代偿和衰竭过程中积累了一定的适应负荷后发生的。应激反应在宏观水平和细胞水平上都很常见。我们将参考量子物理领域的最新成果,从分子和原子的角度考虑生物细胞平衡,特别是心血管细胞平衡。以上不可避免地导致了三个必须解决的重要问题,以有效地推进科学研究。
关键字
内皮功能、冠状动脉微循环、冠状动脉血流储备、心血管疾病、精神神经内分泌免疫学、表观遗传学、应激、适应负荷、中西医结合、补充与替代医学
压力、心血管疾病和内皮功能之间的联系
慢性应激与心血管疾病的发病机制有关,并增加心血管疾病的死亡率
在过去的几年里,医学科学已经引入了各种各样的针对动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗方法,与这些疾病相关的死亡率显著降低。然而,缺血性心血管疾病仍然是世界范围内死亡的主要原因。
除了血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病、肥胖和缺乏运动等传统的风险因素外,压力被认为是一个关键因素。几种类型的应激参与CVD的发展,包括氧化应激、精神应激、血流动力学应激和社会应激。
值得注意的一件非常有趣的事情是,应激状态是每种传统心血管危险因素的基础[1-17]。
所有这些因素的共同作用是诱导血管氧化应激[18],导致炎症、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压和血管重塑。
同时,众所周知,精神压力是导致心血管疾病发生的主要因素[19-25]。如抑郁症[26],可诱发炎症[27,28,29]、氧化应激、血小板反应性增高[30,31,32]、QTc间期延长[33],并伴有内源性大麻素系统的激活[34,35 -40]或诱发精神应激性心肌缺血。即使仅仅是抑郁也可能导致冠状动脉钙化[41]。此外,微软et al。据报道,感知压力与冠心病的发生和全因死亡率有关[42]。如拉扎里诺所示等。精神压力与健康受试者血浆肌钙蛋白- t (cTnT)水平的高灵敏度检测与心肌细胞损伤相关,与冠状动脉粥样硬化无关[43]。正如我们将看到的,“人格”的概念与精神压力的概念密切相关。一些人格模式[44],即抑郁或攻击性情绪,通过慢性应激轴激活与心血管疾病的高发病率有关[45-47][48,49]。相反,积极的情感和良好的人际关系[50]可以重新平衡神经内分泌应激轴,减少炎症,改善心血管平衡[51-54]。
由于血流和/或搏动,心脏和血管不断受到血流动力学压力,血流动力学压力对血管细胞和心肌细胞的生物学产生深远的影响[55]。在精神/社会或身体应激状态下,血流动力学应激仅因非特异性生理应激反应(交感神经张力增加、血液黏度增加、血栓形成等)而增加,这是非常直观的[56]。
此外,社会压力(由于缺乏社会支持[57]、贫困或独居、失业[58])对心血管疾病的发病率和预后有负面影响[59]。
此外,精神应激、氧化应激和血流动力学应激之间存在相互作用。在高水平的精神应激下,活性氧的产生与氧化应激密切相关。应激反应的这些因素及其相互作用在动脉粥样硬化性心血管疾病的发病机制中起核心作用[60]。Cho在动物模型中证实,它们的作用与暴露于应激后迅速发生的表观遗传变化(一些循环mirna的变化,以及炎症基因表达的相对变化)有关等。[61]。
大脑是感知“危险”并触发和调节压力反应的区域。大脑和心智:来自现代神经生物学的新见解
大脑和精神之间的关系具有哲学、宗教、科学和实践意义。哲学家和科学家为所谓的身心问题争论了上千年[62,63]。如今,神经科学的技术和文化进步使我们认为,大脑及其神经元要么是产生思想和各种意识的基础,要么是从大脑回路中产生的心理功能的目的地。经验和思想可以改变神经回路和可塑性、分子特征和神经化学,从而影响行为以及神经内分泌和自主神经功能[64]。
心理压力影响生物系统,可损害大脑[64]、免疫系统[65],并使激素和代谢失调[66,67]。生物系统的活动可以改变我们的思想:例如,抑郁产生炎症,炎症本身可能导致抑郁[28,68]。
处于清醒状态但处于休息状态的受试者的大脑表现出自发的、同步的低频振荡。注意力和思维的心理过程越来越多地与不同分布的大脑区域的活动联系在一起(图1-A)。任务负性或默认模式网络(DMN)与独立、自发的思维过程有关,也被称为走神[69,70]。该系统的活动在自我导向思维时增加,例如在休息状态时,但在外部导向注意力和特定认知任务时减少[71]。
图1 a。这幅图图解地表示了人类自主神经系统的解剖组织。默认模式网络包括与杏仁核和边缘系统相连的皮质区域(皮质中线结构、外侧、顶叶和颞叶区域、后扣带皮层和内侧前额叶皮层)。心脏和血管的功能是通过副交感神经和交感神经的刺激以及构成系统输出通路的下丘脑激素来精细调节的(为简单起见,我们只引用促肾上腺皮质激素释放激素,它介导皮质醇的释放,主要的应激激素)。
图1 b。上面。大脑网络与走神和注意力有关。大脑可以分为两个大规模的分布式网络:默认模式网络和注意力网络,前者与走神活动有关,后者与需要注意力资源的集中状态有关。下来。冥想:冥想时集中注意力的过程一个非专业从业者在冥想期间所经历的动态认知状态的理论模型。当试图保持对一个物体(呼吸、咒语、图像等)的专注时,一个人不可避免地会失去这种专注,并经历注意力的游离(走神)。在走神的某个时刻,修习者意识到他/她的思想不在对象上(觉知),这时他/她脱离当前的思路,将注意力转移回对象(转移),在那里再次集中一段时间(焦点)。通过练习,花在专注和有意识思考上的时间会增加。有各种各样的冥想方法,都有一个共同的体验目标。这就像爬山一样:有好几条小径、斜坡、上升速度和路径长度,但顶峰是一样的。修改自Schmidt等。[91]。
许多研究表明DMN抑制缺陷在严重精神疾病中的功能意义[69]。因此,这个系统的持续激活与疾病有关。
DMN的构建回路(包括皮质中线结构、外侧顶叶区和颞叶区以及后扣带皮层和内侧前额叶皮层[69])与边缘系统和杏仁核相连,并且同样参与对压力、恐惧或愤怒的反应以及所有相关的神经内分泌产物和效应[72](图1-B)。
正如我们之前所描述的,DMN内边缘系统的一些区域接收穿过迷走神经的心纤维传入信号[73,74,75-79]。这就是所谓的情绪调节“神经-内脏整合模型”的解剖学基础[75]。根据这个模型,经Thayer验证et al。自2000年以来[80],心脏在认知[81]、知觉[82,83]和情绪[74,84,85]功能中发挥核心作用,积极调节神经元活动和大脑反应。
人类的默认模式似乎是走神,这与不快乐、恐惧和压力轴的神经内分泌产生有关,与自我参照处理相关的大脑网络区域的激活有关。大脑的默认模式功能继续将过去的经历与对未来的焦虑和恐惧进行比较,担心使我们遭受痛苦和可能使我们遭受痛苦的事情不会发生[86],播下未来心血管疾病的种子,如图2所示(请参阅下面的“适应负荷”)。
图2。适应负荷与慢性心血管疾病的建立。这幅图表明,身体能够通过激活交感肾上腺素能和HPA系统,对威胁其完整性的不利环境做出适应性反应。Selye将这种应激反应称为“一般适应综合征”或GAS,它由三个不同阶段的刻板序列组成警报阶段神经递质和激素的协调作用促进了能量资源的快速动员,以面对压力源;的阶段电阻,此时身体的反应达到稳定的平衡,典型的警报阶段的表现消失,在最后阶段重新出现疲惫在这种情况下,刺激持续存在,生理资源耗尽。压力源可以是任何可以引起GAS的东西,无论是身体上的(创伤、热伤、感染和中毒)还是心理上的。尽管GAS本质上是非特异性的,但它可以在多种多态生物反应中实现,这取决于各种应激源引起的损伤的性质、位置和程度,以及个体的遗传和表观遗传背景。事实上,应激轴的激活方式可以从父母和几代人身上遗传。GAS可能代表了许多疾病和明显不相关的生物过程共同的病理生理基础。在任何器官中,“适应”和“损害”都是同一枚硬币的两面:压力现象及其网络。
事实上,从上世纪70年代开始,梅森等。[463]将焦点转移到压力刺激和心理稳态之间的相互作用上,批评了压力反应非特异性的概念,记录了GAS的典型元素如何根据环境、历史和个体的个人特征发生重大变化。梅森指出,当消除与压力源相关的焦虑的心理伴随物时,GAS反应也消失了:心理与调节身体功能的“生物机器”重叠并连接在一起。几年后的1988年,Sterling和Eyer[464]首次提出了“异稳态”的概念。他们观察到,在对环境压力做出反应时,生理参数会随着行为状态而改变,而行为状态又与大脑活动的特定状态相对应。来自任何形式的压力源(物理或心理)的感觉输入首先由大脑处理,以影响任何一种生理反应,这些输入可以从期望和个人评估过程中改变[465]。随后,Chrousos, Goldstein[466,467]和Sapolski[468]将应激源破坏的生理系统描述为通过事件本身响应“学习”,并围绕新的参考设定值重新调整其操作参数(适应住宿).处于压力下的身体不会费心去恢复它的“正常”平衡值,而是启动一种新的平衡,这种平衡在进化上是有利的,能够使他处于最佳状态,以面对真实的或想象的环境危险。
一个常见的例子:血压在白天根据所发生的活动和个人的警觉状态而升高。内分泌和心血管系统预测未来的需求,以应对可能的突发需求。显然,预期还涉及焦虑、忧虑、关注以及皮质醇和肾上腺素等分子的调节等心理状态[469]。是大脑评估并决定某一特定情况是否值得警惕;心理认知功能,如预期、风险评估、应对策略、记忆等,都整合在生理调节过程中[470]。但应力负荷管理是有成本的,称为“适应负荷”。在反复的应激作用下,生理变化变得越来越没有“弹性”,越来越难以逆转;在短期内是适应性和健康的反应[471],但在长期内可能产生负面影响[472]。从这个角度来看,在分子PNEI调节机制中没有任何“损坏”或“病态”,也不存在细胞信号传导途径的异常:简单地说,大脑持续受到被视为威胁的环境刺激的警告,只执行他的工作,将生理参数保持在认为(并通过经验学习)最适合处理威胁的设定值,无论是真实的还是感知的[473,474]。
回到血压的例子:随着时间的推移,小动脉肌肉层的增厚发生了,即使我们恢复了最大的放松状态,血压也不会回到“正常”值,因为需要推动血液对抗增加的阻力(这对心脏和血管有潜在的非常有害的长期后果)。当然,适应负荷可以表现出不同的方面:可能与压力介质的过量产生有关,其中一些在高浓度下是有毒的(长期存在的过量皮质醇会损害海马神经元并抑制神经发生,阻碍神经可塑性、学习、记忆和未来的进一步适应[475-478]);免疫抑制可能发生,更容易感染或易患癌症[479,480]。适应负荷的概念让我们看到,我们的行为和生活方式对保持健康是多么重要。正如我们将看到的,我们的行为明显影响健康,有些是积极的,如良好的睡眠,适当而谨慎的饮食或适度的体育锻炼,而另一些是消极的,如吸烟,饮酒或吸毒。个体行为可以反过来增加或减少适应负荷,调节分子PNEI关系网络。
精神或身体压力导致PNEI和表观遗传改变,慢性或急性后果显著。另一个例子涉及内皮功能的调节作为许多心血管疾病的前奏。
相反,任务正性网络与各种注意、当下和任务相关的过程有关,并且在休息时与DMN以反相关的方式活跃[87,88,89]。这个大的任务正向网络可以细分为不同的子网络,特别是突出网络和执行网络[90]。
突出网络被认为与即时的、当下的处理或相关刺激的检测有关,并涉及前扣带皮层背侧和双侧前岛[90,91]。执行网络,也被称为额顶叶注意网络,由背外侧前额叶皮层和后外侧顶叶区域组成,参与控制注意力资源来处理当前或未来的需求[90,91]。
如上所述,身心压力加剧了心血管疾病的发病和进展。基础研究表明,超越冥想®技术通过DMN下调,产生交感神经张力和应激反应的急性和纵向降低,降低心血管危险因素和全因发病率和死亡率[92]。
音乐欣赏也能调节DMN的活动[93]。正如Kay所描述的等例如,患有阿尔茨海默病或颞叶癫痫的患者在DMN回路中表现出变化。在这种情况下,音乐能够关闭神经放电,中断癫痫[94,95]。
DMN的激活和走神可能是一个非常有意识的过程,就像抑郁症一样,它独立于其他心血管疾病因素(甚至单独)可能导致冠状动脉钙化[41],也可能是无意识的,因为炎症状态甚至我们吃的东西都可能导致抑郁症,或者更一般地说,影响我们的情绪和相关思想[27,96,97]。CVD的研究和未来研究都考虑到了PNEI连接及其持续的相互影响,作为一个与环境相互作用的单一综合系统[72]。许多旨在预防心血管风险的心理治疗试验都失败了[48],可能是因为忽视了PNEI网络的前景。从这个角度来看,事实上,如果不试图解决任何潜在的炎症或内分泌器官问题,就不可能用心理-认知-行为疗法来治疗抑郁症,这些问题会继续加剧抑郁症。
然而,有可能在PNEI网络的不同方面采取行动,改善患者的健康状况(除了标准治疗外,还可以通过冥想、听特定类型的音乐、适度的体育活动、营养、草药和关注社会和物理环境)[98]。
在大多数心血管疾病中,CFR降低
内皮功能是心脏功能的支柱,因此它的功能障碍在所有心血管疾病中都有描述。事实上,在动脉硬化/缺血性疾病[99]、瓣膜疾病[100](主动脉狭窄[101-107]、二尖瓣疾病[108-110]、二尖瓣脱垂[111])、房颤(心房内皮损伤通过TLR-4信号导致血栓形成)[112]、室性心动过速[113]、室间隔缺损[114]、青紫型先天性心脏病[115]、左心尖球囊综合征[116]、扩张型心肌病[117,118,119,120]和心脏移植[121,118,122]。
如前所述,因此,从预后的角度来看,该参数至关重要,并且能够预测心血管疾病的发病[123]。
压力导致内皮功能障碍
所有在应激反应中起作用的因素都决定了内皮功能障碍[124,125,126]。从PNEI网络的角度来看,很容易看出,即使是唯一的精神压力也会导致冠状动脉区内皮功能的改变[127,128-132],并超越[133],这是短暂的[134]或持续的[135],这取决于精神压力的持续时间和严重程度[136]。此外,有趣的是,较高水平的认知和躯体抑郁症状与精神压力导致心肌缺血的较高倾向相关,而与身体(运动或药物)压力无关[137]。
适应负荷与CVD的编程
经过这段冗长的介绍,我们有必要了解在我们生活的每时每刻对内皮细胞产生影响的游戏,我们可以将所有这些细节联系到一个单一的机制中(图2)。这篇综述将使我们能够澄清和建议在预防和治疗心血管疾病方面可以做些什么,以及为此目的需要什么类型的研究。
每个人出生时不仅继承了父母的基因组成,还继承了如何表达它。特别是,我们天生具有精确的应力轴编程[138,139-142]。正如哈里斯所描述的等。“不良的胎儿环境与成年后心血管、代谢、神经内分泌和心理疾病的风险增加有关。暴露于压力及其神经内分泌和免疫介质可能是这种关联的基础。在人类和动物模型中,产前应激、过量外源性糖皮质激素或抑制11β-羟基类固醇脱氢酶2型(HSD2;胎盘对母体糖皮质激素的屏障)降低出生体重,导致高血糖、高血压、HPA轴反应性增加和焦虑相关行为增加。过量糖皮质激素/产前应激的“发育编程”效应的分子机制包括靶基因启动子的表观遗传变化。在细胞内糖皮质激素受体(GR)的情况下,这改变了组织特异性的GR表达水平,这对某些组织(如脑、肝脏和脂肪)中的糖皮质激素信号传导具有持久而深远的影响。至关重要的是,基因表达的变化在最初的挑战之后持续很长时间,使个体在以后的生活中更容易患病。有趣的是,怀孕失败的影响似乎可能会遗传给一到两代后代,这表明这些表观遗传影响会持续存在[141]”。
因此,每个人生来就继承了一些对压力的抵抗力或脆弱性:在实践中,这意味着有些人倾向于将某些事物视为危险或威胁,并且更倾向于担心未来,生气或感到内疚[143]。然后,在此基础上,将按照生活的进程采取行动,能够使情况变得更好或更坏。我们已经提到,表观遗传特征是稳定的,但可逆的。尽管“压力恒温器”在胎儿时期就已经被设定好了,但每个人在一生中都可以进一步修改它。显然,他们会经历各种各样的急性和慢性压力,身体上的或心理上的,不断激活DMN回路和压力轴。
从pnei网络和应激系统的角度来看,我们必须将“内稳态”的概念改为“异稳态”。早在60多年前,Selye就发现了一个悖论,即应激激活的生理系统既可以保护和恢复身体,也可以损害身体[144]。生理反应对应激的长期影响被称为“适应负荷”[145]。“异稳态”——通过变化实现稳定的能力——对生存至关重要[144]。事实上,在任何形式的请求之后,我们的pnei系统适应学习并改变其功能,在相同类型的刺激再次出现时更加敏感。如神经的可塑性和学习过程[146-149],对于免疫系统在一次感染、一次精神压力或运动后的影响[150,151,152]等。因此,在任何改变PNEI网络的经历之后,它不会回到原点(“内稳态”),而总是回到另一个平衡点(“非稳态”)。麦克尤恩对这一过程进行了科学的研究等。:”心灵涉及整个身体,并通过神经和内分泌机制在大脑与心血管、免疫和其他系统之间进行双向交流。压力是身心相互作用的一种状态,也是个体之间不同疾病表现的一个因素。不仅仅是戏剧性的压力事件造成了他们的损失,而是日常生活中的许多事件提高并维持了生理系统的活动,导致睡眠剥夺,暴饮暴食和其他有害健康的行为,产生了“压力过大”的感觉。随着时间的推移,这会导致身体的磨损,这被称为“适应负荷”,它不仅反映了生活经历的影响,还反映了遗传负荷,反映饮食,运动和药物滥用等个人生活习惯的影响,以及设定终身行为模式和生理反应的发展经历。与压力和适应负荷相关的激素在短期内保护身体,并通过称为适应的过程促进适应,但从长远来看,适应负荷会导致身体发生变化,从而导致疾病。大脑是应激、非稳态和非稳态负荷的关键器官,因为它决定了什么是威胁和压力,也决定了生理和行为反应[153]。海马、杏仁核和前额叶皮质等大脑区域通过结构重塑对急性和慢性应激做出反应,从而改变行为和生理反应[154]。对人类进行的结构和功能成像的转化研究显示,在与压力相关的情况下,如在衰老和长期重度抑郁症中出现轻度认知障碍,以及在低自尊的个体中,海马体积较小。杏仁核和前额叶皮层的改变也有报道。除了药物之外,缓解慢性压力、减少适应负荷和现代生活疾病发病率的方法包括改变生活方式,以及政府和企业的政策,这些政策将提高个人减轻自身慢性压力负担的能力。”[145]。
这不仅对每个人都很重要,因为我们已经看到,适应负荷将通过表观遗传标记代代相传。
这一过程明确了心血管疾病的遗传,如遗传应激表达编程/应激易感性与环境因素的结合。而且很容易理解来自郊区或南半球国家的移民人口的机制,心血管风险较低[155,156],在他们到达的地区获得相同甚至更高的心血管风险[157,158]。
应激反应包括三个阶段:警报阶段、抵抗阶段和最后的衰竭阶段[159]。根据这个概念和适应负荷的概念,导致我们所说的“疾病”的过程是缓慢的,慢性的,通常没有症状的,它提供了一种非凡的身体补偿能力,直到精疲力竭,出现急性症状或严重的危及生命的情况。一个典型的例子是内皮功能。我们已经看到内皮细胞是数百个在压力下被激活的分子的目标。慢性内皮应激触发动脉粥样硬化过程直至心肌梗死[160]。
长滞后相位和补偿。单细胞在压力下会发生什么?通用细胞反应
在不同的生理和心理条件下,心率和心输出量随身体细胞对氧气和营养物质的需求而变化。为了快速响应机体组织变化的需求,心率、收缩力和灌注主要受神经系统、激素、免疫和内在因素的调节[161]。
让我们看看在压力条件下单个细胞会发生什么(图3)。下面我们只介绍一些关键机制。我们的目标不是深入研究非常复杂的遗传和细胞内信号传导途径,而是了解细胞在压力下行为的一些原理。不同的细胞,根据其类型和所属器官的不同,可能表现出略有不同的行为,但这些机制是相当共享的。
图3。仅心理压力就能引发氧化应激和普遍的细胞危险反应(CDR)。此外,在CDR情况下,细胞外基质重塑发生在暴露于某些“危险蛋白”(危险相关分子模式或“DAMPS”,基质金属蛋白酶或“MMPs”和高流动性盒子1或HMGB1)和纤维化时,可以进一步增强免疫反应。此外,促血管生成物质的分泌是为了募集更多的能量资源。所有这些现象都涉及循环微rna作用下的表观遗传修饰。我们希望关注慢性压力(生理和心理)对健康和心血管平衡的神经内分泌免疫影响的重要性。特别是,在所描述的机制中,我们想强调的是,长期的心理应激情况是通过一些主要介质,如β 2肾上腺素能受体-蛋白激酶a、血管内皮生长因子(VEGF)、MMP-2和9、S100A1-9、DAMPs(热休克蛋白-72、HMGB1、RAE-1和Mult1),在细胞外基质中嵌入的。这些因素是免疫系统(通过TLR-4途径)识别的“警告信号”。Daly对生物组织支架的研究等研究表明,这些元素在体内植入后能够单独引起炎症反应[481]。如果我们考虑到以双重锁定的方式将受试者的心理/情感特征与炎症和有害影响以及心脏水平的组织损伤现象联系起来的证据,那么所有这些方面都呈现出非常有趣的轮廓和细微差别[482]。
身体是由细胞组成的,我们对宏观有机体所作的评论同样适用于细胞世界。Nasonov和他的同事在20世纪20年代中期描述了“通用细胞反应”,一种在所有活细胞中观察到的对外部(有害和其他)刺激的协调双相反应th世纪[162]。即使在细胞水平上,在持续过载的情况下,应激后也会出现一个警报阶段、一个适应阶段和细胞凋亡或细胞死亡的衰竭阶段。细胞通常对压力反应迅速,改变它们的代谢来补偿[163]。来自外界的各种信号往往会聚到相同的细胞内效应器上,形成复杂的细胞反应调制博弈。这一概念的一个有趣的例子,以蛋白Shc (Src同源性和胶原同源性)为代表,其作用跨越多个系统,包括许多G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体的细胞内级联,如Ras/MPKP(丝裂原活化蛋白激酶)和IP3(磷脂酰肌醇3-激酶)/Akt、整合素和胞质激酶、细胞因子[164]。Shc蛋白在细胞应激反应中起关键作用[164]。细胞将倾向于激活和优化所有旨在维持甚至最大化能量产生的代谢过程[165](例如,通过sir2 - α -p53轴)[166];将寻求保持其自身的形状、尺寸[167,168]和极性(通过LKB1-AMPK信号系统)[169];应激传感器蛋白激酶rna样内质网激酶(PERK)、肌醇要求蛋白1α (IRE1α)和激活转录因子6 (ATF6)刺激一个称为“未折叠蛋白反应”(UPR)的稳态信号网络,该信号网络协调内质网的功能,以在过度应激的情况下保持细胞功能或至少其完整性[170-172];此外,应激细胞通过抑制克服急性事件所需蛋白质的合成来调节DNA转录和复制过程,从而节省能量并将其固有资源转移到旨在促进细胞存活的活动中[173](热休克蛋白(Hsp)反应、UPR反应、DNA损伤反应、PPAR等[174-176])。 If the stress stimulus persists, the cell switches from prosurvival signaling to signaling systems that will lead to apoptosis or death [177,178]. Stress modulates the rate of cellular aging. Epelet al。提供的证据表明,心理压力——包括感知压力和慢性压力——与较高的氧化应激、较低的端粒酶活性和较短的端粒长度显著相关,这是已知的细胞衰老的决定因素,促进年龄相关疾病的早期发病[179]。此外,线粒体有助于细胞损伤和应激后的免疫激活,产生活性氧(ROS)[180,181]。在正常情况下,线粒体代谢产生的氧自由基对调节多种激酶和磷酸酶、氧化还原敏感转录因子和基因至关重要[182183]。在这种情况下,一氧化氮起着核心作用[184]。在应激条件下,以及对能量盈余的持续需求[185],ROS可能会变得过量,在细胞内产生有毒环境(ROS会损害线粒体、细胞膜、DNA、蛋白质和脂质),从而影响其存活[186]。Naviaux等。证明了在许多慢性疾病中发现的膜脂和蛋白质的ROS和慢性氧化变化不是意外损伤的结果,而是高度进化的、刻板的、蛋白质催化的“氧化屏蔽”反应的结果,当置于化学或微生物敌对环境中时,所有真核生物都会采取这种反应[187]。因此,ROS的产生和“氧化应激”的状态是对作用于细胞的应激慢性代谢状态的反应,而不是原因[187,188]。
持续的功能性细胞过载[185,189]会向免疫系统发出信号,而免疫系统则会不断被激活,从而产生低度慢性炎症[190]。
免疫学的一个新范式揭示了免疫系统的驱动力是识别危险的需要,而不仅仅是“自我”或“非自我”。该模型的出发点是,免疫系统将“危险”定义为任何导致组织压力或破坏的东西。在这个模型中,抗原呈递细胞被应激或受损组织发出的警报信号激活。如果没有这种激活,就不会发生原发性免疫反应[191]。事实上,加鲁奇等。证明树突状细胞,最有效的抗原呈递细胞,需要被激活才能启动免疫反应。在没有外来物质的情况下,树突状细胞可以被来自应激细胞、病毒感染细胞或坏死细胞的内源性信号激活,但不能被健康细胞或凋亡细胞激活[192]。
通过这种方式,在细胞对应激的反应(细胞危险反应(cell danger response, CDR))中,细胞继续向免疫系统发出其危险状态的信号,激活无菌炎症(或炎性体[193,194])。先天免疫系统可以通过不同的病原体识别受体(PRR)感知危险信号,如TLR、nod样受体和晚期糖基化终产物受体,PRR的激活导致细胞因子的产生和白细胞的聚集到损伤部位[195]。
在危险被消除或中和后,一个精心设计的抗炎和再生途径序列被激活,以逆转CDR并愈合[193]。当CDR持续异常时,通过PNEI网络激活(适应负荷),全身代谢和肠道微生物组受到干扰[196],多器官系统的集体功能受损,行为改变[197,198],导致慢性疾病[199]。有趣的是,心理压力本身就能触发CDR[200]。
此外,在CDR情况下,暴露于某些“危险蛋白”[195,206](危险相关分子模式或“DAMPS”、基质金属蛋白酶或“MMPs”和高迁移率盒子1或HMGB1)和纤维化[195,206-214]会发生细胞外基质重塑[201-205],从而进一步增强免疫反应[215-218]。此外,促血管生成物质的分泌目的是募集更多的能量资源[189,219-222]。所有这些现象都涉及循环mirna作用下的表观遗传修饰[223]。最后,最近发现,应激下的细胞通过p53激活,通过称为“隧道纳米管”(TNTs)的连接加强与邻近细胞的联系[224]。tnt代表了基于f -actin的瞬时管状连接的一个子集,它甚至允许远距离细胞之间的直接通信[225]。这些结构已经在许多细胞类型中被发现,并被证明可以传递电信号和细胞质物质,如离子、营养物质、蛋白质、细胞器、质膜成分和mirna[224-232]。这种类型的结构也存在于植物和动物细胞中[233]。值得注意的是,即使是同样的应激反应,无论是在身体上还是在细胞水平上,都与自然界中植物世界发生的情况相似。即使是森林中的植物也会在它们之间建立联系,以应对危险[234-236]。图4显示了与植物世界的比较。
图4。处于危险中的内皮细胞(在压力下)向周围细胞报告其状况,分泌各种物质(见正文),并与它们建立联系,称为隧道纳米管(TNT)。同样,当昆虫或病毒攻击植物(1和2)时,被攻击的植物会在空气(3)和土壤(4)中发出信号。这些信号通过连接植物根部的真菌网络(5),警告邻近的植物,进而吸引正在攻击植物的昆虫捕食者(7)。
总之,目前了解的是,细胞应激反应是许多常见人类疾病的标志:首先,因为应激刺激可能太强和/或时间过长,从而没有足够的时间恢复到正常状态;其次,应激细胞处理甚至生理水平的应激负荷的能力可能在疾病状态下发生改变,同样导致有害的结果[174]。对CDR的理解使我们能够重新定义一系列慢性、发育性、自身免疫性和退行性疾病(包括自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、哮喘、特应性、麸质和许多其他食物和化学敏感性综合征、肺气肿、妥瑞氏综合征、双相情感障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍、慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤、癫痫、自杀意念、器官移植生物学、糖尿病、肾脏、肝脏和心脏疾病、癌症、阿尔茨海默病和帕金森病,以及自身免疫性疾病,如狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化症和原发性硬化性胆管炎)[199,237]。
暴露于应激刺激,如心理应激,激活HPA轴诱导细胞氧化应激[238-240]。正如PNEI网络学说所教导的那样,所有的生理过程都是双重锁定的:例如,抑郁会导致氧化应激,氧化应激的状况甚至会导致抑郁[30,241]。
激活模式和神经内分泌反应的程度取决于刺激的类型,并且正如我们所看到的,可以部分遗传[138,242,243]。应激反应在机体和组成应激反应的单个细胞中都是非特异性和明确的。
很容易理解物理压力的持续作用,通过持续作用于我们身体的一个点或一个特定器官,可以决定,随着时间的推移,它的功能障碍与这里描述的过程有关。未来的挑战将是理解,以同样的方式,每种类型的精神压力是如何写入我们的身体的,可能会影响到特定的器官;或者,在确定普遍反应后,如何仅仅在更“表观遗传易感”的区域导致器官功能障碍和症状的发作。
原子世界:生命是振荡模式的交响乐
生物节奏
地球上所有的生命都是基于周期性现象的交替,这可以描述一个精确的节奏,一个明确的振荡/振动。有昼夜周期、季节、太阳/月亮周期、心跳和呼吸活动、电磁场和原子的振荡。所有可观察到的现象都包含着精确节奏的交响乐。人类的许多生物反应都是在这些周期中协调和整合的[244],动物和人类的许多行为和生理都与月相有关[245]。人类社会是围绕着月球的节奏而构建的[246,247],即使我们对当前的月相没有意识,它也会产生影响[248]。我们所有的生命都包含着无数的节奏,伴随着从原子到分子的振动和生化代谢反应。我们大脑活动、心跳和呼吸频率的波动与我们的情绪、思想和心理-精神态度有关[249,250]。人类的许多常见疾病(如癌症、心脏病、糖尿病或精神疾病,如抑郁症)似乎与昼夜节律周期的中断和生物钟基因变异有关[251]。通过这种方式,节律传达了控制各种功能的生物信息,包括指导生物走向健康和幸福[252]。事实上,脉动动力学为细胞的应激反应、信号传导和发育提供了关键的能力[253]。
所有的生命过程都是建立在无数节奏现象的时间基础上的,大脑在指挥这首交响乐中起着关键作用。已经看到,中枢神经系统作为融合和整合不同的细胞和亚细胞振荡信号的中心。例如,研究表明,整个生物体在禁食和摄食的日常周期中,代谢和能量产生的调节是由亚细胞转录振荡(时钟)协调的,这些转录振荡(时钟)控制着线粒体底物生物合成和能量产生(三磷酸腺苷,ATP)的基本动力学[254]。然后,让我们想想胚胎的发育、神经元的可塑性、与记忆过程有关的现象、干细胞的分化和对压力的生物反应:一切都是基于被称为“时钟基因”的基因序列的节律性激活。
上述所有过程,以及心脏和血管心肌细胞的收缩,都是由Ca调控的2+离子,有一些过程能够精确地调整其在细胞质中的可用性。特别是,最近已经描述了产生亚细胞Ca的细胞起搏器位点2+波和振荡,调节心肌细胞收缩的条件[258]。大自然选择创造亚细胞时钟来保证对Ca的精确调节2+动力学是许多过程所必需的。
一般来说,异常的细胞振荡模式与严重疾病有关,包括原发性纤毛运动障碍(纤毛跳动分子马达丧失、肺发育和功能异常、不孕症、逆位和严重心脏畸形[259,260]、代谢综合征[261]或认知障碍[262]。
在上述所有报道的发现的基础上,人们可能会发现,起源于分子和单细胞水平的内在振荡节律的耦合与更高水平的结构、功能和广泛的生物节律的产生密切相关[263]。在细胞和亚细胞水平上,振荡行为已被证明是简单的负反馈回路和耦合的正负反馈回路的直接结果[264],而节律源于与波动环境相互作用的随机非线性生物机制[265],这表明振荡是各种基本细胞生化相互作用的自然结果。生物节律研究的另一个核心概念是振子之间存在耦合,从而产生相位同步等集体行为[265]。例如,这是神经网络功能的现代关键概念[266-268],理解常见的同步细胞行为非常重要,尽管存在内在参数波动和外部噪声[263],或者最近在耦合振荡器网络中发现的“嵌合体状态”,其中从包含同步和异步元素的弱耦合振荡器系统的潜在动力学中出现了广泛的复杂状态[269]。因此,向节律性和复杂行为的发展是多部分、动态相互联系的系统的自然结果。
细胞间通讯与内源性电磁场(EMF)
我们不断地沉浸在自然和人为的电磁场中。特别是,地球上的生命是在地磁的影响下进化的。地球产生约50微特斯拉的弱电动势[263]。如今,这些极低频恒磁电流(ELF)对生物系统,特别是对人类的影响已被清楚地证明[270,271]。除了大量关于地磁范围场强引起的生物效应的文献外,越来越多的证据表明,效应也可以在低得多的场强(纳米特斯拉量级)下发生,这表明相互作用的能量大大低于布朗运动引起的平均随机热能[271],这表明在极低能量下存在更微妙的生物信息转导水平。
Muehsamet al。在最近的一篇综述[263]中,出色地总结了许多与EMF和太阳对地球生物平衡的影响有关的生物和分子效应的例子。
据我们目前所知,我们身体里的每个原子都是由一个相互联系的振荡元素网络构成的。例如,腺苷受体被研究为分子振动结构,通过波动进行通信[272]。每一个谐波振荡器相互作用,形成有生命的集合体,彼此之间以及与环境的相互交流,将内外刺激转化为电磁和化学信号[273]。原子间的同步与共振节律决定了它们在分子、细胞、组织、器官和整个个体中的功能组装[274,275]。
从这个角度来看,细胞间通讯对正常的生理过程至关重要,以至于我们可以将疾病视为PNEI宏观系统下细胞间通讯的简单变化[276]。事实上,细胞间通讯缺陷与多种疾病有关,包括糖尿病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、癌症、神经病变和不孕症等[277]。
由于构成它的元素的振荡性质,细胞之间的通信也通过EMF发生,EMF能够激活膜蛋白,特别是参与信号转导机制的蛋白质[278]。
再一次,一个关键的例子与一氧化氮及其从EMF接收的影响有关。据Muehsam说等。[263]:NO在细胞膜上自由而快速地扩散,在微循环、炎症、细胞生长和修复过程的快速调节中起着关键作用[279],并且已被证明可以调节人类内皮细胞的染色质折叠动力学,从而调节基因表达[280]。人类胚胎肾HEK 293T细胞系对低皮摩尔范围的亚细胞亚秒(100 ms) NO瞬态具有显著的敏感性,这一观察结果强调了瞬态NO信号的重要性[281]。越来越多的文献表明,NO信号在生物EMF转导中起着重要作用,并且已经报道了各种非热EMF振幅、频率和信号形状对NO表达和NO依赖途径的影响[282-289]。因此,NO信号的调节已经被确立为一种手段,通过这种手段,细胞和组织可以对EMF环境的变化做出快速反应,并可以通过调节染色体折叠动力学与核DNA相互作用[280]”。
从目前所说的,我们可以理解Lancellotti最近令人震惊的观察等,关于心脏磁共振相关的负面影响,发现与轻微但显著的改变或立即引起炎症反应的血细胞激活以及T淋巴细胞的DNA损伤有关[290]。
总而言之:解释人类的物理碎屑[263,291]
利用物理学提供的视野,生命之网可以被看作是一个由物质组成的复杂系统,物质的超结构可以被理解为谐波振荡器,或者是不断振动的微小亚粒子(请参见视频:“十次方©1977 EAMES Office LLC,可在www.eamesoffice.com或https://www.youtube.com/watch?v=0fKBhvDjuy0上获得)。根据特定信息(频率、波长、谐波等)的振动,所有的现实都是量子能量。
这些谐振子彼此相互作用,创造出有生命的集合体,彼此之间以及与环境相互交流,将内部和外部刺激转化为电磁和化学信号。
这种信号传输使得生命系统与自身以及与周围环境的动态平衡得以实现。物质内对话以共振(振荡趋势)、相干(相互作用能量波的相位之间的固定关系)和复杂性的方式发生。简单地说,亚原子水平上的一切都处于动态振荡中,并与其他振荡元素相互作用。系统趋向于采用振荡模态,即其各分量的总和。它可以通过描述它的振荡特性(频率、波长、能量等)、它的相干性(其组成部分的相位之间的关系)和它的复杂性(构成它的元素的数量、它的内部关系、环境影响等)来描述。
康奈尔大学和哥伦比亚大学的物理学教授布莱恩·格林是“超弦理论”的支持者,科学用超弦理论来描述宇宙的振动本质。根据这一理论,将爱因斯坦的相对论与普朗克的量子力学统一起来,微观世界充满了微小的小提琴弦(长度比原子核小1000亿亿亿),根据它们的振动构象,产生了不同的原子结构(夸克、中微子、电子等)[292]。在微观层面上,宇宙是一种声音的交响乐,它产生了所有的物质[293]。
不同的作品从这个角度描述神经和遗传网络活动[294]。
换句话说,在亚粒子的振荡模式中,只有特定的比例才允许它们调谐并聚集成原子、分子和更复杂的系统(图5)。
图5。物质是由振荡的元素组成的。亚粒子的振荡模式使它们能够调谐并聚集成原子,然后聚集成分子、细胞、组织和更复杂的生命系统。从这个角度来看,我们就是振动,我们就像音乐。我们可以推测,音符之间按一定比例组成的音乐,与亚原子物质相互作用,构成了其摆动中的和谐,在宏观层面上恢复了一种“健康的平衡”。音乐对健康的影响与音乐的类型和受试者的品味无关。同样可以想象的是,思想和感觉也会发生同样的情况,它们可能对应于亚原子水平上不同的振荡模式。我们不断地根据爱或恐惧而振动,影响我们的环境,并被它们所影响。俗话说:“正如我们爱自己一样,我们也爱别人和我们的环境”。
因此,每个人都可以被描绘成一个由共振物质组成的复杂系统,在这个系统中,一些特定的音符可以被识别出来,或者一些频率可以让它的原子和生命分子不断地组装和更新:(1)心律:每分钟40-80次,0.666-1.333赫兹;(2)呼吸:每分钟15-24次,0.25-0.4 Hz;(3)血小板寿命:7-10天,1.66x10-5-1.25x10-7 Hz;(4)钠离子、钾离子振荡频率:43、47 Hz;(5)脑电波:ε 0.5-1 Hz,超δ 1-2 Hz, δ 2-4 Hz, θ 4-8 Hz, α 8-16 Hz, β 16-32 Hz, gamma 32-64 Hz,超gamma 64-128 Hz[294]。
从原子的角度来看,我们身体的正确和健康的功能似乎就像一个有着特定比例和关系的大而和谐的音乐交响乐(我们目前用我们的诊断工具来处理它,比如磁共振成像、x射线方法或超声波)。
医学和生命科学需要新的理论模型和新的视角,以便了解和治疗人类
在我们理解内皮功能的漫长旅程中,我们深入挖掘,从人类的层面理解为pnei连接的宏观世界,一直到细胞,分子和原子层面。现实的整个结构是一个相互联系的元素网络,在不断的对话。内皮功能及其决定因素的例子,强调需要新的理论模型和新的观点,以了解和治疗人类。
需要缩小医学与其理论基础之间的距离:物理学
由于相对论和量子力学的存在,当代物理学正涌向远离平衡概念的系统研究和混沌定律的研究。这种方法使仍然基于机械的牛顿范式的西方医学模式陷入危机。它不是基于因果关系的线性现实观,而是出现了一个圆形结构,其中每个元素总是与复杂性有关:每个元素影响周围的复杂性,也受其影响[295]。很明显,这种新的科学视角冲击了生物医学模型,该模型基于人类病理生理学的机械论和还原论视角,以及基于部门化和超专业化的临床观点。
从量子物理学的早期开始,它对生物学的影响就一直存在于一种还原论的意义上:量子物理学和电动力学塑造了所有分子,从而决定了分子识别、蛋白质和DNA的运作[296]。还有范德华力、离散分子轨道和物质的稳定性:所有这些都是量子物理学,是生命和我们所看到的一切的自然基础[297]。
正如韦斯特所指出的[298],作为科学家,我们测量事物;星星在天空中的位置,星星的声音[299],一个地区一年的降雨量,水从土壤到植物根系的精确流动路径[300],潮汐网[301,302],或者我们照顾的病人每分钟心跳的次数。这些数字告诉我们我们想要理解的现象。一位天文学家利用宇宙学的物理理论推断出头顶上的暗点是一颗固定的恒星、一颗移动的行星还是一颗飞驰的彗星。这些数字告诉气象学家是否存在降雨增加或减少的模式,以及这种模式是否表明天气有组织的变化。医生判断心跳的模式是否能揭示病人是否有需要干预的心血管问题,或者他/她是否有焦虑症发作。每一门科学都以与实践者沟通最多的方式组织测量,作为一个整体,它们构成了对世界的科学看法,也就是说,如果它是科学问题,它就可以被测量。与基于数据的观点保持一致,20世纪下半叶分子生物学和遗传学的测量和理论产生了医学观点的转变,从心血管、呼吸和运动控制网络的病理学转向分子对健康和福祉的影响。然而,在过去十年左右的时间里,钟摆已经开始从关注单个分子转向关注分子网络的特性,以及确定这种复杂相互作用网络的涌现特性。这在生理网络中尤其如此,它表现出复杂、非平稳、间歇性、尺度不变和非线性[303]行为[304]”。新的数学模型随之出现,用以解释物质和病理生理现象。现实的复杂性和相互依赖性制约了线性因果的概念。
系统是相互作用的元素的集合。系统的行为不同于它的部件或元素的行为。这些元素直接或间接地相互作用以调节系统功能。还原论或机械论的自然观涉及将系统简化为其组成部分(元素),试图理解它们[305]。这是线性系统分析的基础,其中输出与输入成正比或可以通过对输入应用简单的微分方程来确定。然而,自然界中的系统,包括人体,往往缺乏机械周期性或线性动力学,因此被称为非线性系统[306]。在非线性系统中,输出通常与输入不成比例,并且相同输入值的输出可能不会随时间不变[307]。此外,与线性系统相比,将非线性系统分解为其元素(部分)并在受控条件下分析这些部分并不能准确反映存在的复杂行为,也不能捕捉到各元素之间运行的动态关系[308,309]。
所谓的“网络效应”(内皮函数就是一个很好的例子)正在通过分形统计[298]、混沌理论[310-314]、系统生物学[315-319]、海森堡s矩阵和费曼图[320]、纳什均衡[321-326]、斯坦纳树[327,328]、构建多参数置信区域的无分布方法[329]来研究。
为研究单个参数构建置信区间或为两个或多个参数建立置信区域的方法,要求估计参数的分布是已知的或可以测量的。实际上,具有生物学重要性的参数的抽样分布往往是未知的或难以表征的。从对内皮功能的影响的描述中,很容易理解为什么不可能存在一个所有人都通用的标准CFR值,因为人与人之间甚至在同一个人中,根据他的心理-社会或身体压力状态、情绪、营养状况等因素而迅速变化。从网络的角度来看,临床实践中测量的任何生物学参数都是不可分割的。例如,血浆胆固醇和肌钙蛋白在简单的精神压力后会发生自身的变化[43,330-333],炎症参数和纤维蛋白原会随着快乐或悲伤的情绪而变化[334]。考虑到个体差异,进行临床研究来测量风险阈值(这将成为临床指导方针)是非常肤浅的[48],而没有考虑被研究人群的心理特征,假设这些因素仅取决于身体活动、营养和一组固定不变的基因激活。根据到此为止所描述的愿景,不难发现,那些想要评估假设风险阈值的人没有考虑到这些概念和状态,例如,无法解释一些患者释放低剂量肌钙蛋白的病理生理原因[335]。他们只是完全忽视了网络的观点,赞成简单化、机械论和简化主义的心态,这种心态已经不再站得住脚了。
事实上,麦科马克已经解释得很清楚了et al。[336],研究人员可以看到非常相似的数据,但纯粹基于对统计显著性的过度依赖和对置信区间的不明确理解,得出完全不同的结论。根据作者的说法,观察和结果应该为自己说话,而不需要解释,即使一个阈值似乎是合理的,它也永远不能用来得出二分的结论。【336】临床医生不需要像醉汉拿着路灯那样进行试验:不要亮着灯,而要靠在灯上,即使作者是一位著名的科学家。【337】此外,Giannoniet al。证明在自然界和人类中没有阈值,并很好地解释了常见的临床研究程序如何经常产生假阈值[338]。
这些考虑将是研究影响内皮功能的pnei细胞分子网络动力学及其评估(例如CFR)的基础。此外,从所有这些观察中,我们所有人看待现实的方式仍然以一种令人印象深刻和傲慢的方式至关重要。统计数据虽然仍然是一个重要的基本分析工具,但每个人都可以根据观察现实的方式来否认显而易见的事实(图6)。例如,我们必须始终记住,我们正在探索的现实已经在发挥个人压力和前几代人的压力。我们认为“正常”的东西可能已经被强调过了,所以不应该作为参考点、目标或“客观”。
图6。格式塔训练试图理解我们构建感知的规律。对现实的感知并不依赖于元素,而是依赖于元素的结构。因此,我们所看到的等同于我们如何看待它,它受到过去经验的制约。在这个设计中,你能认出一个年轻的女人还是一个年老的女人?然后,根据我们的观点,我们使用统计数据来描述观察到的现象关联。然而,我们必须永远记住,仅仅显示现象之间的联系是不够的:重要的是要在观察到的事物中追踪生物学上的合理性,一种机制。
关于基因组表观遗传调控的思考
体内的所有细胞都含有相同的基因组,但通过特定的基因表达程序来实现其特定的身份。每种细胞类型解释基因组信息的方式与DNA调控元件的组织密切相关[339]。孟德尔将基因作为一个单位,将基因解释为基因组中结构和/或功能单位的观点受到了基因组组织复杂性和多样性证据的挑战[340,341]。
许多疾病不是突然发生的,而是长期适应过程的结果,涉及心理、神经、内分泌和免疫等因素(如内皮功能、动脉粥样硬化和心肌梗死)[342-345]。细胞因子、激素和神经递质在我们生命中的每时每刻都在调节着我们基因的表达,并创造出一种激活模式,这种模式可以作为一种“细胞记忆”传递给后代[346],与表观遗传特征有关[347,348]。
如今,遗传学家认为,一些“经典遗传疾病或易感性”可能与基因表达平衡的改变有关[349,350],而不是存在被认为是“病态”的基因,这证明即使是许多孟德尔疾病,也不能用简单的基因型-表型关系来解释[351,352]。
此外,许多心脏病病理现在也与与心脏细胞氧化还原状态相关的转录后水平的蛋白质折叠异常有关[353][354]。我们已经看到这种状态是如何受到情绪困扰的影响的。
因此,从表观遗传的角度来看,许多疾病可以解释为对环境及其各种形式的压力的适应的代际遗传。
从DNA中心教条的角度来看,谁知道有多少“遗传异常”和“缺陷”蛋白质存在于表型正常和健康的人身上;我们不了解他们,因为我们没有看到和研究他们,仅仅因为这些人有表观遗传平衡,没有进入我们称之为“疾病”的状态。
那么,谈论“不和谐”、“疾病”是有意义的,只不过是将其与特定的外部和内部环境(生理和心理-社会)联系起来。问题不在于单个“病态”基因及其产物的存在,而在于它的表达。很明显,将基因从DNA中移除(敲除实验),我们不会看到更多的特定表型[355],但这并不是唯一的解决方案,尤其是它似乎不是作用于基因组的方式,而是旨在调节其在环境功能中的表达。基因可以被沉默。基因敲除研究只显示了基因及其产物的存在与病理之间的联系,但是精确的遗传网络的设置非常广泛,“通常位于预期途径之外”[341356],并且不能被忽视。
事实上,正如我们将看到的,利用免疫系统的反应,可以改变细胞记忆(与我们的生活有关或由前几代人传递的),这些记忆作用于行为、营养和我们的情绪[357]。
此外,DNA的单分子对环境作出反应:在分子/原子平面上再次下降,我们的基因具有特定的共振振动频率[358-361]。特别是,根据分子量子物理学的最新发现,DNA可以被理解为电磁波(与细胞和宏观环境共振)的结果,使细胞之间能够通信[362,363]。考虑到DNA的振动性质,研究人员正在研究基因组表达的方式,使用特殊的声音[364-369]。
总之,音乐由旋律和和声组成。与音乐相比:基因就像旋律轨迹;表观遗传学是和声,旋律表达的方式,即使旋律保持不变,也可以“改变音乐”(请了解这个概念,请听:“啊,你告诉我,妈妈”的12变奏,KV265 (1778) WA莫扎特(1756 - 1791),并观看:自然视频“表观基因组:你细胞中的交响乐”,https://www.youtube.com/watch?v=W3Kg9w-srFk)。
因此,表观遗传学带来了生物学和医学观点的巨大变化。特别是,研究表明,基因组上以甲基标记为标志的一些表型变化可以传递给下一代[370]。由于表观遗传学的证据,已经改变了应用于经典遗传学领域的科学模式:可能不再存在“基因中心主义”,也不再存在生物学和医学的机械论和还原论模式[371]。
基因组并不是一组清晰而独特的基因,它们是独立而独特的,随机而确定地变化,决定了个体不可改变的特征。因此,狭义的基因工程是不可想象的,也就是说,当工程师接近任何知道组成它的毫米部件的机器时,解决健康和疾病的想法。考虑替换基因网络中的一个片段,意味着要准确地了解单个基因与网络中其余部分的相互作用的多样性。没有人知道的知识,也不指望我们能在合理的时间内获得这些知识,尤其是如果很多研究都决心使用还原论范式的话。这并不是说经典遗传和基因工程不一样有用和必要。它们有助于增加知识和干预的可能性,但不会传播诸如更换生病和失效部件(基因)等治疗疾病的说法,也不会将基因视为操纵者、项目或简单的修复信息载体。基因在我们生命的每时每刻都是活跃的;它们相互开启和关闭,并对环境做出反应。分子水平需要系统的方法。回顾过去,我们可以说,正是由于还原论方法所积累的知识,使机械论和还原论范式陷入了危机。 This is not a contradiction, is the reality that works dialectically.
工业的认识论效应
在我们的故事中,我们正在经历一个几个世纪以来从未出现过的非常微妙的新局面:工业在科学领域,特别是在医学领域具有决定性的存在。工业的大量涌入,即以利润为导向的技术,是主导医疗模式的不稳定因素[98]。由主要私人系统管理和复制的以利润为导向的技术方法破坏了医学范式,不仅因为健康已经成为一项大生意,因此是一种为经营者创造价值的商品,而且特别是因为它扭曲了正常的知识机制[372-376]。科学家用来发现"真相"的机制,在医学上,"真相"是指对病理生理过程、疾病的发生及其可能的预防和治疗进行充分和合理的描述。今天,这个行业是一个强大的医学和哲学学校,它指导理想和科学研究,设定测试标准,预先确定许多答案。
在超声心动图的世界里也是如此我们通过CFR来评估内皮功能。我们正在见证一项巨大而昂贵的技术进步,其目的是使心脏功能的各个方面都能完全测量。这显然很重要,但在许多情况下,为了做出临床决定,这并不是必要的。资源可能会以不同的方式进行优化。事实上,大脑和医学知识能够综合一台机器更多的数据,用简单的“肉眼”就能非常准确地估计出更多的信息,一些关于射血分数参数的研究表明[377-382]。
虽然表观遗传学和PNEI的世界正在从根本上改变对人类生命的思考方式,但另一方面,决定研究、卫生专业人员培训和医疗结构的医学知识结构却拒绝改变[383]。效果是非常痛苦和明显的,最近Marvasati总结了这一点等。[384]。结果不佳、成本不可持续、医疗差错频繁、患者和医生满意度低、卫生不平等现象日益严重。再一次,当前的医疗模式忽视了疾病的复杂起源,将风险因素医学化,使无症状的人“生病”,促进药物治疗,宣告预防的失败,同时,允许利润的可专利疗法的至高无上。有诊断膨胀的倾向,导致不合理和不适当的药物治疗[385,386]。这甚至发生在心脏病学和肿瘤学。例如,美国关于治疗血脂异常的指南导致三分之一的成年人不必要地使用他汀类药物[387-389],而不考虑任何与预防心理压力有关的研究和任何行为方法,正如我们所看到的,心理压力会增加胆固醇的价值。在肿瘤学领域,许多筛查方法能够识别出“临床无关紧要的肿瘤”,但不当治疗的增加[390-392],其结果仍然很少[393]。研究提供了越来越有效的诊断工具。它们就像越来越强大的眼镜——但首先需要眼镜意味着不能看得很清楚。 The improvement of our investigative and diagnostic capability allows us to recognize early stage or mostly stable diseases in asymptomatic individuals. These patients are treated according to results from research conducted on more severe and acute conditions (overtreatment induced by over diagnosis). For example, the increased number of diagnoses of pulmonary embolism did not reduce the incidence of death, but increased the number of bleeding from subsequent anticoagulation therapy [394]. To avoid potential legal issues, we are doing more, with the risk of doing worse [394]. The model of medicine applied in acute situations does not match the needs of chronic diseases treatment. The striking example of this aspect comes from the lack of benefits of coronary revascularization compared to optimal medical therapy, in the case of stable coronary artery disease, although angiographically critical [395-398], or from the evidence that prolonged dual antiplatelet therapy following drug eluting stent increases major bleeding but is not associated with a decrease in composite rates of death or myocardial infarction [399,400].
“告诉健康的人谁生病了,你可以赚很多钱,”莫伊尼汉在描述这些现象时说。同样的机制也被国际知名的三位著名医生很好地描述过,他们是Marcia Angell[403-405]、Jerome Kassirer[406407]和Richard Smith[408]。在这些作者所描述的所有过程中,最重要的一点是,行业是知识的制约因素。很明显,如果研究领域掌握在行业手中,即认识论领域,即研究人员和科学家要满足的问题的定义,以及他们如何回应,它将被制药市场的需求所构建和塑造。这意味着我们可以没有工业和毒品吗?显然不是。根据上面提到的作者,我们可以想象一个简单的公共控制公司,这些公司不生产糖果,但生产对健康至关重要的商品。此外,还需要停止工业对科学知识的污染,使医学科学能够自由地向前发展[409]。
忽视网络视角,继续采用简化主义方法即使在医疗急救领域也会造成问题。肾上腺素能受体和肌力的具体例子
数十年来,肌力药物一直是急性心源性休克复苏或难治性心力衰竭治疗的基础[410,411]。虽然肌力药物可以成功地增加心输出量,但其使用与死亡率增加[412]、严重心律失常的风险[413]、心肌耗氧量增加[414]和可能的心肌缺血[415,416]有关。尽管不同的论文仅基于严格的血液动力学病理生理学假设,试图建议每种可用的肌力药物的正确使用适应症,但没有一篇论文考虑到循环儿茶酚胺的全身作用[417],肾上腺素能受体如何在心脏中分布[418-421]和PNEI网络[422-429]。它们的刺激促进细胞凋亡和炎症[430-435],或它们如何根据其他药物[437,438]、神经激素影响[439-444]或在疾病状态下[445-449]被上调或下调[436]。从这个角度来看,同一种药物可能根据肾上腺素能受体的分布或表达产生不同的和相反的作用[450]。也有证据表明,即使在心脏骤停的情况下,肾上腺素似乎弊大于利[451452]。此外,患有大面积急性心肌梗死的患者会失去心脏的一部分和相应的受体,这可能会使药物的效果不如其他重要部位的药物[453]。最后,对多巴酚丁胺的肌力反应可能会降低以前用受体阻滞剂治疗的患者。在一项随机的短期研究中,卡维地洛预处理显著降低了多巴酚丁胺对肌力的反应,而美托洛尔只有轻微的抑制作用。这种差异可能是由于在实验模型中观察到美托洛尔而不是卡维地洛导致β -1受体上调[454]。
我们迫切需要新的抗肌力药物,以避免现有药物的一些有害影响。新的药物将被设计用来改善收缩心肌的表现,我们认为它们必须在类似于它们未来使用的特定生物学和临床条件的模型中进行预测和测试。这可能有助于优化和扩大新药的作用,限制其副作用,剂量和成本。
未来心脏移植研究的网络视角。PNEI信号:供体和受体的共同土壤
排斥反应和冠状动脉血管病变(CAV)是一种复杂的疾病,其发病机制尚未揭示,这限制了心脏移植的长期成功。正如范德胡根最近所描述的那样等。[455],排斥反应和CAV不仅是由供体或受体诱导的,但现在很明显,受体和供体细胞之间存在某种协同作用,加速了排斥反应或CAV的发病机制[456-458]。
为了了解这一过程的细节,未来的研究应该考虑一个基本概念。心脏被插入到PNEI网络中,并在其中记录了适应压力的代价,即适应负荷,这是个体生命中由适应系统的慢性过度活动或活动不足引起的磨损(细胞外基质危险信号、细胞压力和PNEI系统反应[459])。所以我们必须想象,在移植的时候,接受者会有一种特殊的心理-神经-内分泌-免疫激活模式和功能,这会导致心脏病和心力衰竭。与此同时,在捐赠者的心脏、细胞和血液中,存在PNEI分子、循环的微rna和“适应信号”:身体和心理压力(包括死亡本身)在他的生命过程中如何发挥作用的痕迹。这些传感器和调解者将与接收方的PNEI网络相互作用,并被接收方接收,从而开始新的对话并建立新的平衡。
在此基础上,科学上可以认为,CAV的一部分排斥过程和发病机制可能与受体对供体的记忆或压力感觉的排斥有关。这也可以使未来的研究澄清心脏移植患者的性格变化的分子基础,在没有意识到他的历史或他们没有关于供者的信息的情况下,对供者的态度和记忆。
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