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摘要

在医学上，寻找疾病的原因对理解疾病的本质至关重要，也是发现有效疗法和预防的重要一步。寻找原因比乍看起来要困难得多。例如，即使我们发现了疾病发展的机制，问题仍然是:是什么启动了这个过程;然后，如果我们找到了启动这一过程的因素，就会导致对这个人发生了什么事的疑问，就在此时此刻。研究问题的答案往往会引发更多的问题，这就是研究进展的方式。

免疫系统和中枢神经系统(CNS)之间的通信对维持体内平衡至关重要，胶质细胞和神经元之间的交流就是例证。在健康的大脑中，活跃的小胶质细胞是由神经元调节的，但少突胶质细胞和神经元之间的交流知之甚少。少突胶质细胞是中枢神经系统中形成髓鞘的细胞，对轴突动作电位的传播至关重要，此外，它们还通过神经营养因子支持神经元。在脱髓鞘疾病，如多发性硬化症，少突胶质细胞被认为是受害者。它们还具有强大的免疫功能，表达多种固有免疫受体，产生和响应趋化因子和细胞因子，并调节免疫反应。此外，它们还会引起引起进行性神经退化的反应。在某些情况下，一些细胞穿过血脑屏障到达脑实质，引发一连串的反应，最终导致炎症损伤和脱髓鞘。这些攻击的主要参与者是CD4+T细胞、抗原呈递胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)、巨噬细胞和B细胞。另一方面，进一步的证据支持自身免疫反应是在中枢神经系统内开始的;我们应该考虑其他理论来解释多发性硬化症不仅是一种自身免疫性疾病，而且它始于中枢神经系统之外。 There is an intimate relationship that we must pay more attention in our research: the dialogue neuron-glia; the cross-talk between microglia and neuron help us to uncover novel pathways in the brain.

关键字

轴突缺失，交叉，神经胶质细胞，多发性硬化，髓鞘形成细胞

介绍

大脑主要由两类细胞组成:神经元和神经胶质细胞。它们都是神经系统的关键组成部分。胶质细胞有很多种;星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞;每一个都有不同的功能;使神经元能够建立连接和信号传递，调节神经脉冲和神经元间连接(称为突触)的速度，控制神经递质摄取和刺激神经元损伤恢复。神经胶质细胞和神经元的行为不同，因为前者的细胞通过化学信号进行交流，而化学信号比神经元发出的电信号慢得多。

神经元和神经胶质细胞之间的通讯不限于突触；轴突高频刺激引起髓鞘碱性蛋白（MBP）的磷酸化，白质束中髓鞘的一种成分。定向少突胶质细胞的信号传导依赖于轴突活动，由一氧化氮介导，一氧化氮从轴突释放，并通过依赖于激酶丝裂原激活蛋白（MAP-K）的机制刺激少突胶质细胞中MBP的磷酸化[1,2]此外，对中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）活动的研究表明，胎儿（以及出生后早期）的神经元冲动会影响髓鞘形成胶质细胞的发育[3]这种交流由细胞外空间的离子变化介导，并影响神经元活动；以及神经递质、生长因子或轴突-胶质细胞交流专用信号分子的非突触释放。通过去极化剂或离子通道阻断少突胶质细胞前体细胞中的K+通道特异性毒素，阻止这种神经胶质细胞的增殖和分化[2]因此，可以观察到轴突和髓鞘形成细胞之间庞大而复杂的通讯网络是中枢神经系统正常功能的一部分，当髓鞘出现疾病时，中枢神经系统的正常功能会受到影响，并不可避免地导致脱髓鞘疾病，如多发性硬化[4]。

少突细胞和雪旺细胞

少突胶质细胞和雪旺细胞髓鞘形成(SCMF)是通过多层包裹髓鞘使轴突形成髓鞘的细胞(图1)。髓鞘存在于整个中枢神经系统，尤其集中于轴突主要出现的区域(称为白质)。哺乳动物脑白质中含有约50% ~ 60%的髓磷脂，而有髓鞘的周围神经中髓磷脂含量更丰富。解剖学上，CNS和PNS的髓鞘轴突在电镜下具有相似的超微结构;但两种形成髓鞘的细胞类型之间存在显著差异。形态;中枢神经系统的少突细胞同时延伸和髓鞘化多个轴突，而SCMF只髓鞘化一个轴突;此外，重要的是要记住，PNS神经被雪旺细胞包裹，这些雪旺细胞不形成髓鞘(SCMF)，髓鞘覆盖在数个轴突(低口径2毫米)上，每个轴突位于SCMF的质膜的一部分。

图1所示。雪旺细胞髓鞘形成(SCMF)。
髓鞘细胞通过多层包裹髓鞘形成轴突髓鞘的细胞

髓磷脂主要由脂质组成，在中枢神经系统中脂质约占干重的70%，而在中枢神经系统中脂质占干重的90%。髓磷脂的主要成分有:胆固醇、甘油磷脂和鞘脂[5-9]。中枢神经系统的髓磷脂与中枢神经系统的髓磷脂不同，例如，中枢神经系统的髓磷脂中胆固醇和脑苷含量较低，而鞘磷脂含量较高。鞘脂糖脑苷占中枢神经系统髓磷脂干重的20%，占PNS干重的15%。少突胶质细胞和SCMF的另一个重要区别是髓鞘的蛋白质组成，两种细胞表达不同的蛋白质(表1)[10-12]。

表1。少突胶质细胞和雪旺细胞髓鞘形成成分的差异。

蛋白质	30.0	24．7	29．5	39.0	39.5	55.3	56.9
脂质	70.0	75.3	70.5	54.9	55.0	32.7	37.0
胆固醇	27.7	28．1	27.3	27.5	23.6	22.0	23.0
脑苷脂	22.7	24.0	23.7	19．8	22.5	5．4	14．6
硫苷脂	3.8	3.6	7．1	5．4	5．0	1.7	4．8
总galactolipid	27.5	29.3	31.5	26.4	28.6	7．3	21．3
乙醇胺 磷	15.6	17.4	16．7	14．9	13.6	22.7	19．8
卵磷脂	11.2	10.9	11.3	12.8	12.9	26.7	22.0
鞘磷脂	7．9	7．1	3.2	7．7	6．7	6．9	3.8
磷脂酰丝氨酸	4．8	6．5	7．0	7．9	11.4	8．7	7．2
磷脂酰肌醇	０．６	0．8	1.2	0．9	0．9	2.7	2.4
缩醛磷脂	12.3	14．1	14．1	11.2	12.2	8．8	11.6
总磷脂	43.1	43.0	44.0	45.9	46.3.	69.5	57.0

(Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW，等编辑器。基础神经化学:分子、细胞和医学方面^th版。费城:Lippincott-Raven;1999.

少突胶质细胞和SCMF的研究因其与多发性硬化症等脱髓鞘神经疾病密切相关而备受关注，而多发性硬化症是导致青年CNS神经功能障碍的主要原因之一，其病因是多因素的、未知的[13,14]。髓鞘是脊椎动物的一种基本适应，除Ranvier结节外，中枢神经系统和PNS的髓鞘轴突几乎完全被髓鞘覆盖;相对暴露于细胞外培养基的小面积(约1毫米)。Ranvier淋巴结与髓鞘形成细胞的精细突起(副结柄)和PNS中SCMF的微绒毛和基底膜相接触，而CNS被星形胶质细胞[12]的细胞突起所覆盖。

轴突结合与少突细胞或SCMF的组织结构非常特殊，几乎相似。轴突组yuxtaparanodin区域具有K+型通道(shaker) Kv1.1、Kv1.2和Kvb2，位于neurexins超家族黏附蛋白Caspr-2之外。在轴突膜K+通道中SCMF型(激振器)Kv1.5和Ca⁺⁺激活K⁺所在地。此外，粘附连接区域和切口的副节髓磷脂柄(而非campacta)。这些接头由E-cadherin和catenin a、b组成。该区域富集MAG蛋白，提示参与细胞粘附。间隙连接也存在于副结区和膜的粘附连接中[15-17]。

在副结轴突区域发现一种叫做Caspr-1或副神经原蛋白的糖蛋白，它也属于超家族neurexins[18,19]。在少突胶质细胞和SCMF Caspr-1的副结区发现了细胞粘附蛋白neurofasin 155 (NF155)。NF155通过共聚焦显微镜进行定位，因此有人认为NF155与Caspr-1建立了结合，或者直接或通过结合蛋白，如contactin, Caspr-1和2结合到细胞骨架配体蛋白4.1R和4.1 1b，这些蛋白反过来锚定在细胞骨架neurexins上[20-23]。

当周围神经受到压迫或横断损伤时;一个叫做沃勒变性的过程开始了;损伤部位的轴突和髓鞘被破坏，远端区域发生退化(在坐骨神经的情况下，神经近端包含胞体，即背根神经节)。神经元损伤后，雪旺氏细胞存活;巨噬细胞进入损伤部位，清除由神经损伤产生的细胞碎片，使再生条件达到[24]。为了与近端区域建立联系并再生神经，远端区域的雪旺细胞开始增殖并合成基板，形成神经内膜管或Bunger’s带。培养的雪旺氏细胞前体在无轴突接触时无法存活;而不成熟的雪旺细胞则通过自分泌信号机制[25]独立于轴突接触而存活。研究在体外和在活的有机体内，在雪旺细胞前体中发现，神经元或来自神经元的信号，不仅通过细胞凋亡使雪旺细胞前体免于死亡，而且使这些前体按照正常发育程序分化为雪旺细胞。因此，雪旺氏细胞前体的存活依赖于轴突的信号，其中神经调节素(NRG)和内皮素是这一过程的主要候选因子[3,26 - 29]。

成年雪旺细胞在神经轴突缺失的情况下，在损伤后存活数月的能力对再生至关重要，因为雪旺细胞提供了促进轴突生长的粘附底物和营养因子[25,30-32]。在没有轴突的情况下，雪旺细胞的存活，部分是由于自分泌细胞回路的信号的存在，使雪旺细胞得以存活。这代表了雪旺细胞和它们的前体之间的根本区别，后者完全依赖轴突因子生存。测试在体外将培养液条件下的细胞培养到高度融合，然后转移到原代培养的雪旺细胞中，可以使雪旺细胞存活，但当培养液转移到雪旺细胞的前体时，这些细胞无法存活。这种培养基对两种类型的细胞都不是有丝分裂的。因此，雪旺细胞的自分泌信号成分已经被鉴定出来，包括IGF-2、血小板衍生生长因子(PDGF)、神经营养因子-3 (NT3)和白血病抑制因子。此外，层粘连蛋白与这些成分合作，作为启动子延长神经元存活[33,34]。

轴突信号参与未成熟雪旺细胞的分化;同样，雪旺细胞与适当轴突的接触为髓鞘的形成提供了必要的刺激。使用移植技术，神经和有髓神经和无髓神经之间的交联显示，未成熟的雪旺细胞从轴突接收信号，分化为SCMF。当将有髓神经移植物与无髓神经放在一起时，后者能够诱导髓磷脂的产生。然而，是否存在与轴突直径相关的髓鞘化阈值(因为只有直径较大的轴突才有髓鞘化)，或者是否存在特定的信号分子，包括来自SCMF的信号分子，诱导轴突髓鞘化，这是一个主要的争论点[35,36]。胶质细胞是神经元活动的互动伙伴，调节许多过程，使神经系统具有更大的可塑性，从而形成一个合作和细胞相互作用的复杂网络。

在疾病如多发性硬化(MS),中枢神经系统轴突的髓鞘的显著改变,最终退化,也不知道是否这是一个次要的影响由于传导干扰对神经系统异常引起的髓磷脂或其他机制引起损伤和轴突萎缩,如炎症信号[37,38]。然而，轴突传导神经冲动的效率低下可能是由于缺乏神经胶质-轴突间产生足够传导的通讯。在过去，神经元和轴突的参与被认为在MS中不重要(今天，我们知道非常重要)，当它发生时，是炎症或髓鞘丢失的结果。然而，近年来研究表明，轴突损伤在多发性硬化症中非常重要，是导致患者失败的原因[39,40]。

这种轴突变性可以有效地与炎症和脱髓鞘有效，但目前也是未知的其他原因的可能性。此外，它已被观察到萎缩区域的重新髓鞘化;然而，这在慢性条件下不足或不存在。通过寡聚核细胞前体细胞（OPC）进行重新髓鞘，其必须迁移到损伤部位，分化为少突胶质细胞，最终形成髓鞘;这些过程由来自轴突和星形胶质细胞的信号引导。然而，细胞外信号的放松管制导致足够的重新髓鞘化失败。此外，自身免疫病因是多发性硬化症中最受欢迎和研究的因素之一，其中淋巴细胞T细胞，巨噬细胞和微胶质细胞在该病理学中涉及脑和脊髓中的少突胶质细胞[41]。

12 MS MS患者的尸检研究表明,T淋巴细胞和巨噬细胞浸润在大脑和脊髓受损区域,但是,如果你能看到大面积显示少突胶质细胞的凋亡,这表明神经紊乱的根源不仅是由于免疫反应。这使我们重新考虑胶质细胞在各种神经脱髓鞘疾病中的参与，在这些疾病中，神经系统脱离正常环境，开始出现功能障碍;这是病理的，在这种情况下，胶质细胞可能在这些疾病的进展中发挥主要作用。

小神经胶质细胞

小胶质细胞占非神经元细胞总数的10% - 20%，它们是在发育早期迁移到中枢神经系统的单核细胞。这些细胞不断运动并进行免疫监视。当神经元水平受损或局部环境发生剧烈变化时，会释放不同的物质;如神经递质、生长因子、白细胞介素等。大脑中的小胶质细胞以分支形态为特征，即静止状态下的小胶质细胞;在没有身体接触的情况下，与另一个小胶质细胞占据一个确定的区域。当细胞被激活时，细胞形态改变，最终形成超分枝变形虫形态(图2)。这些改变有助于它们从实质迁移到损伤部位。在应激条件下，小胶质细胞分泌炎性细胞因子和生长因子，而在感染条件下，小胶质细胞被诱导过度激活;小胶质细胞会释放一氧化氮、超氧化物自由基、促炎细胞因子如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和趋化因子，以放大必要的炎症反应以消除病原体，这是导致神经元死亡的原因。这种激活改变了血脑屏障的通透性，允许免疫介质进入; natural killer cells (NK) and lymphocytes.

图2。小胶质激活。

1. 处于静止状态的小胶质细胞会因受到伤害(损伤、感染、压力等)而被激活。
2. 活化后，小胶质细胞变成变形虫。
3. 活化的小胶质细胞分泌多种促炎、兴奋和神经毒性因子。（PGE）₂，IL-1β，TNF-α，NO，NOO^-，O₂^-H₂O₂)．
4. 分泌因子与神经元相互作用，放大炎症反应，试图消除损伤因子，从而导致神经元损伤和死亡。

对中枢神经系统损伤的免疫应答促进了：a）微胶质激活和b）组织再生。在活性脱髓鞘病变和髓鞘脑中的炎症区域中，已经观察到，脱髓鞘事件中涉及的事件。免疫细胞如巨噬细胞和CD4 + T细胞通过表达趋化因子及其受体，释放细胞因子（IL-1β，TNF，IL-12），导致渐进式脱髓鞘，释放到中枢神经系统。在多发性硬化症的患者中脱髓鞘胶质化，过程粘合以破坏导致硬化症的髓鞘;然而，其对疾病发展的贡献是有争议的，因为它也可以在MS的复发期间刺激损伤区域的神经元件[42,43]。

星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的细胞，比神经元的比例为10:1。这种类型的胶质细胞参与中枢神经系统的稳态;通过释放神经营养因子调节神经元功能，指导神经元发育，表达神经递质受体，如AMPA、GABA、NMDA和谷氨酸等，促进其代谢，并调节细胞外pH和钾离子浓度。星形胶质细胞也参与血脑屏障(BBB)的功能和结构完整性。这些细胞强烈响应中枢神经系统感染和炎症病理诱导脱髓鞘的免疫自身反应细胞;这一过程被称为星形胶质细胞增多或反应性星形胶质细胞增多，其特征是表达GFAP的细胞的大小和数量增加，主要反映星形胶质细胞的表型变化，涉及到在静止星形胶质细胞[44]上检测不到的新分子的表达。

实验性变应性脑炎和多发性硬化症发展过程中激活的小胶质细胞表达(中介表达功能)、MHC I类抗原和MHC II类抗原的激活。一般而言，激活的小胶质细胞在细胞损伤的反应中参与自身免疫T细胞介导的神经系统小胶质细胞反应。即使最初的损伤距离较远(如周围神经系统)，这些反应也能观察到，并且在脑损伤几小时后开始。在所有的模型中，脑实质的结构变化都是在早期分子改变之前发生的，例如诱导MHC抗原表达。在疾病的后期，由于存在与轴索变性和脱髓鞘相关的细胞碎片，小胶质细胞反应得以维持。小胶质细胞的激活似乎独立于病理刺激的类型，正如在所有模型中一样，会发生一致的变化，包括:a)增殖;b)吞噬细胞的转化(巨噬细胞形态)，c)细胞分子如补体C3受体或MUC102表面的表达刺激;或MHC抗原(图2)。有趣的是，MHC抗原表达的增加表明了一种小胶质细胞激活的状态，而这本身并不意味着它正在组织中进行免疫反应。MHC I类抗原(Ia)表达在非免疫功能中的作用尚不清楚。然而，一些研究表明，激活分子可以通过蛋白激酶C发出信号，导致胶质细胞的增殖和分化。

多发性硬化

多发性硬化(MS)是中枢神经系统(CNS)的一种慢性炎性脱髓鞘疾病。三种形式的进化的广泛定义女士:复发缓和,次要进步和初级进步(图3)。女士的病因是未知的,但有足够的流行病学研究表明,遭受着疾病的风险将由遗传和环境因素的结合。在病理水平上，这些患者的中枢神经系统炎症浸润主要由T淋巴细胞和巨噬细胞组成，髓鞘片层选择性破坏，尽管轴突损伤可能在疾病早期[46]就很明显。最近几十年的研究表明，大脑并非绝对缺乏免疫成分，而是一种精细的调节机制。今天我们知道，大脑有自己的免疫反应，这在神经退化过程中至关重要，因为它可以促进或抑制再生，作为一种适当的反应，而这种反应的失败会增加神经元的死亡。在中枢神经系统脱髓鞘疾病中，髓鞘缺失、损伤和轴突变性，其特征是白细胞浸润，少数T细胞和单核细胞，并伴有严重的神经胶质反应。这些疾病的特征是间歇性脱髓鞘过程，随后是由神经炎症过程的激活周期决定的再髓鞘期。

图3 . .多发性硬化症(MS)的进化形式。

1. 原发性进行性多发性硬化(PPMS):大约10%的多发性硬化患者被诊断为PPMS。从临床表现多发性硬化症开始，患者的神经功能逐渐恶化，没有明显的复发或缓解。进展的速度可能随时间而变化，偶尔会有平稳期和暂时的小改善。
2. 复发缓解型多发性硬化(RRMS):是最常见的形式，影响约85%的患者。其特征是神经功能明显恶化的发作(复发或恶化)，随后是部分或完全的恢复期(缓解)，在此期间没有疾病进展，症状改善或消失。
3. 继发性进行性多发性硬化症(SPMS):大约50%的复发缓解型多发性硬化症患者在10年内发展为SPMS，对许多患者来说，使用疾病改善药物治疗有助于延缓这种进展。以最初的复发-缓解形式为特征，随后继发性进展病程，其中疾病继续恶化，偶尔有或无缓解期、轻微康复或平稳期。

有研究支持自身免疫反应在中枢神经系统内启动的证据[47,48]。然而，另一些人认为，最初的激活发生在中枢神经系统之外。在神经元/胶质细胞混合培养的实验系统中，我们发现，当与电活性神经元物理距离较远时，只有胶质细胞在IFN-γ刺激后表达MHC-II分子。通过在培养物中添加河豚毒素(TTX)抑制神经元的动作电位，胶质细胞在整个作物培养物中表达MHC-II。虽然已经证明，少突胶质细胞(OLD)的MBP的产生依赖于神经元电活动，因为TTX治疗抑制髓鞘形成。也有人推测，多发性硬化症发生的第一个事件是髓鞘形成能力的功能干扰和/或损伤。起初，这与形态改变无关，但后来，髓鞘变性发生。因此，在HLA分子的作用下，小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞可能呈现免疫系统无法获得的抗原表位(隐表位)。当T淋巴细胞进入中枢神经系统时，能够识别这些隐性抗原的T淋巴细胞会启动自身免疫反应。细胞毒性T淋巴细胞、巨噬细胞和细胞因子增加病理过程和/或抑制裸露轴突的功能(图4)。从免疫角度来看，中枢神经系统外被认为是一个特权系统，因为它倾向于减少和限制局部免疫反应。 This is because an important inflammatory response in CNS may secondarily produce irreversible destruction of nerve cells. This effect is achieved in several ways: very low expression of HLA-I and II, low efficiency (under normal conditions) in antigen presentation and the presence of soluble factors in CSF that neutralize or counteract the effect of certain pro-inflammatory cytokines. In this context, the CNS would not be an appropriate place to start an autoimmune response that requires great efficiency; so many authors suggest that the demyelination process would begin after the entry into the CNS of activated lymphocytes. In this regard, we found that lymphocytes are activated in the peripheral blood of patients with MS outbreak similar to encephalitogenic cells with phenotypic characteristics of lymphocytes. As a reconciliation of both scenarios, it is postulated that, as a result of an initial involvement in CNS, antigen output through certain (primarily olfactory) cranial nerves through the cervical lymph nodes where efficient antigen presentation would take place.

图4。多发性硬化的脱髓鞘和轴突损伤。

在多发性硬化症中，脱髓鞘和轴突损伤是疾病发病的关键过程。病变由髓鞘和少突胶质细胞缺失区组成，炎性细胞浸润，包括活化的淋巴细胞、巨噬细胞、细胞毒性细胞因子和其他炎性成分，选择性破坏髓鞘，导致轴突脱髓鞘，导致传导减慢或阻断。

一旦自身免疫反应被触发，所涉及的事件链和要素与任何其他非自身免疫反应基本相同，尽管有目标器官的特性:中枢神经系统和血脑屏障的存在。有很多研究支持这一证据，并分析了这一事件链的每个元素，以评估某些细胞类型或某些细胞因子的相对重要性，这些细胞类型或细胞因子尽可能具体地阻止免疫反应[46,49,50]。

抗原的女士

研究人员已经描述了许多潜在的抗原参与EAE/MS的发病机制。直到最近，研究都集中在两种抗原上:MBP和PLP，这是CNS髓磷脂中含量最多的两种蛋白。然而，尽管在文献中发现了大量的论文，但还没有人能够清楚地证明它作为疾病的靶抗原的作用。这导致近年来，人们开始寻找其他可能的候选人。研究最多的是髓磷脂蛋白抗原。其中，除MBP和PLP外，还有转醛糖酶2’3’环核苷酸3’磷酸二酯酶(CNPase)、免疫球蛋白超家族寡突胶质髓鞘糖蛋白(MOG)和相关糖蛋白，包括髓鞘(MAG)和aB-cristallin hsp，而非髓鞘特异性抗原[51]。另一个候选抗原是S100-ß蛋白，广泛表达于胶质细胞，但在少突胶质细胞星形中不表达。不同于蛋白质的其他髓鞘抗原，如糖脑苷和神经节苷也被认为是ms的候选抗原。每种抗原诱导不同损伤的临床过程、地形和组成，并在不同的EAE模型中发现对这些抗原的敏感性差异(表2)。

表2。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)诱导模型

模型	应变	政府
小鼠模型	SJL / J	在CFA匀浆
		含蛋白脂质蛋白(PLP)
		髓鞘碱性蛋白
	C57BL / 6	髓鞘少突胶质细胞糖蛋白

描述不同EAE小鼠模型中涉及两种动物菌株的抗原。

丰富的髓鞘抗原如MBP或PLP位于厚层髓鞘;MOG抗原位于髓鞘表面，在髓鞘层非常薄的区域;被动地将S100-beta转移到特定的细胞，可诱导大脑皮层、视网膜和葡萄膜以及白质的病变。浸润物的细胞组成也不同。例如MBP免疫后，主要在巨噬细胞诱发病变，并由S100-ß-诱导。T淋巴细胞是引起高炎症反应的抗原(S100-ß)，而其他的T淋巴细胞则引起大的脱髓鞘(MOG)(图5)。MOG免疫H-2b易感小鼠时，plp135 -155肽unsjl小鼠的复发过程诱导慢性非缓解性疾病。此外，S-100ss虽然是中枢神经系统的大炎症诱导物，但并不引起临床EAE。转移到MS的发病机制，这些观察结果可能有助于解释疾病的异质性(图6)。在EAE中，这种差异性可能反映了对同一抗原的个体反应模式，对不同抗原的不同反应模式，或者两者都是。此外，如上所述，通过增加抗原决定因素的数量，不同的自身抗原可能参与疾病的不同阶段。

MS被认为是中枢神经系统的一种自身免疫性疾病。然而，以上几点，表明其发病机制仍存在许多悬而未决的问题。它没有显示出明显的遗传倾向；它们不是关键的靶抗原，目前尚不清楚：1）是什么触发了自身免疫反应；2）从哪里开始。此外，关于自身抗体在脱髓鞘和/或再髓鞘形成中的作用，也有相互矛盾的报道。另一方面，从不同的EAE模型和患者获得的结果开始揭示疾病内部的巨大异质性，我们现在称之为MS，这可能部分解释了不同作者之间相互矛盾的数据多发性硬化（MS）是一种慢性、炎症和中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病。在某些情况下，这些细胞穿过血脑屏障到达实质，激活一系列事件，最终导致炎症病变（图6）。这种中枢神经系统攻击的主要参与者是CD4+T细胞、抗原呈递胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）、巨噬细胞和B细胞。BBB调节细胞和生物分子（如抗体、系统因子、补体和细胞因子）进入中枢神经系统[49]。

图5。多发性硬化症的抗原。

髓鞘寡核细胞糖蛋白（MOG）位于髓鞘的表面和S100-β的被动转移在皮质水平造成损伤。活化T细胞诱导高炎症反应，导致突触前神经元中的轴突损失。

图6。多发性硬化是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病。

有一些关键的目标抗原可以触发自身免疫反应，这些细胞成分有进入脑实质的能力，这种微环境可能导致中枢神经系统的神经炎症状态，从而阐明多发性硬化的发病机制。

屏障选择性的解剖学基础在于内皮细胞之间建立的紧密连接和周围微环境中的低胞饮活性;它们的完整性可能在病理条件下受到损害;脑内皮细胞炎症促进白细胞向中枢神经系统迁移。在健康人的大脑中，免疫监测是最小的;然而，当外周免疫系统被特异性抗原刺激激活时，细胞成分有能力进入脑实质。在体外胶质细胞培养有助于理解胶质细胞和神经元细胞之间的相互作用，维持大脑稳态。很可能在不久的将来,生理学的研究中枢神经系统的神经胶质系统阐明神经炎症和神经退行性疾病的发病机制和神经精神障碍,尤其是多发性硬化症,每天影响越来越多的人类。

最后，不可否认的是，胶质细胞应该被认为是开发新药、诊断方法和临床治疗多发性硬化的主要靶点之一。

2021年版权燕麦。所有权利reserv

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