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主编
安迪戈伦
罗马大学"G.Marconi"
文章类型
评论文章
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收到日期：2016年2月5日
接受日期：2016年3月5日
发布日期：2016年3月8日
版权
©2016Kawagishi N.这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。
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Kawagishi N（2016）ABO血型不合肝移植的现状。临床病例报告第1版：doi:10.15761/CCRR.1000221
日本仙台市青oba区seiru -machi 1-1日本仙台市980-8574日本东北大学医院移植、重建和内镜外科
日本仙台市青oba区片平2-1-1东北大学
内政部：10.15761/CCRR.1000221
肝移植是公认的治疗终末期肝病的方法。尽管供体来源有限，但ABO血型匹配的肝移植通常在已故供体肝移植中进行。另一方面，在很少有已故供体的情况下，主要使用从受体家庭成员获得的移植物，因此ABO不相容（ABO-I）活体供体肝移植（LDLT）不可避免。这篇综述文章描述了ABO-I肝移植的历史和现状，包括我们自己的日本经验。克服ABO血型不合的主要目标是预防、诊断和治疗抗体介导的排斥反应（AMR）。为了预防AMR，过去进行血浆置换（PE），然后局部输注利妥昔单抗和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。为了确定诊断，活检标本的组织病理学结果至关重要，但ABO血型的外周血清抗体滴度是有帮助的。传统的抗排斥抢救治疗，如类固醇丸，不足以治疗AMR，因此应加用PE和利妥昔单抗。然而，一旦AMR被触发，大多数受者将在移植后三周内出现移植物坏死。近年来，由于ABO-I治疗干预后AMR的预防和治疗取得了进展，ABO-I LT的短期甚至长期存活得到了保证。然而，ABO-I LT仍存在多种严重并发症，需要在免疫调节和感染控制方面进行进一步研究。
肝移植、abo血型不相容、血浆置换、输注治疗、活体供体、利妥昔单抗、抗体介导排斥反应
血-group type matching has been well known as the principal rule in organ transplantation. However, as the possibility of obtaining grafts from living donors is very low, adjustment of blood type is sometimes very difficult. On the other hand, and particularly in Far East countries, it is even harder to obtain grafts from deceased donors; thus, living donors must be used for the rescue of patients with end-stage liver disease. In Japan, this background has led to an increase of ABO-Incompatible (ABO-I) living donor transplantation, especially in the field of kidney transplantation. Although various therapeutic modalities emerged from the experience with renal transplantation, further adjusting strategies are required for the success of ABO-I liver transplantation [1]. Moreover, the hurdle posed by ABO-I liver transplantation is higher than that in kidney transplantation. This review describes the current advances of ABO-I liver transplantation including the achievements fruit of our predecessors’ efforts, and a proposal to improve outcomes and reduce ABO incompatibility related complications in liver transplantation.
尽管ABO血型不合的肾和肝移植在日本已广泛实施，但在Alexandre报告的进展后，受益于这些移植的患者数量逐渐稳步增加等在1985年[2]。特别是在肝移植领域，早期受者的存活率较低，且只有少数病例进行了手术。在紧急情况下，当不得不使用第一个可用的器官时，ABO-I肝移植不被认为是禁忌症。在80年代，戈登等[3]回顾了520例患者中671例第一、第二和第三原位肝移植，以确定ABO血型供体-受体不匹配或不相容对移植存活的影响。他们发现ABO供体-受体身份的显著优势，尤其是在成人和第一次移植中。然而，令人惊讶的是，大量ABO不相容的移植物已经取得了成功。因此，他们建议将不相同或不相容的移植物仅限于可供供体严重受限的儿童或急需移植或再移植的患者[3]。20世纪80年代末，Gugenhein等[4] 在对234例肝移植的研究中发现，ABO血型不合的选择性（80%）或紧急（76%）肝移植的2年移植物存活率明显高于ABO血型不合的紧急肝移植（30%）。因此，ABO血型不合的同种异体肝移植存活率低与紧急情况无关。在接受ABO血型不合同种异体肝移植的17例患者中，6例发生了一级抗体介导的排斥反应，门静脉束出血性浸润，肝窦和内皮细胞上有IgM和纤维蛋白原沉积。ABO血型不合的同种异体肝移植的其他缺点是严重排斥危机、动脉血栓形成和胆管炎的发生率显著增高。然而，接受ABO血型不合肝移植的患者1年生存率为66%，因此在没有其他供体的紧急情况下使用ABO血型不合肝移植是合理的；这种移植可能有助于挽救患者，即使有一半病例需要再次移植[4]。
ABO-I活体供体肝移植（ABO-I LDLT）的转折点是在2000年，当时田纳西等报告了2例接受ABO-I供肝移植[5]的成人患者。抗排斥治疗包括多次围手术期血浆置换、脾切除术、他克莫司、甲基强的松龙、环磷酰胺或硫唑嘌呤的全身三重免疫抑制方案。除了这些传统的方法外，他们在移植后使用甲泼尼松龙、前列腺素E1和甲磺酸gabexate进行门静脉输注治疗。在他们的方案中，两名患者的抗供者血型抗体滴度保持在较低水平，在整个术后过程中没有任何排斥反应或血管并发症的证据。此外，胆道并发症是短暂的，完全解决。第二项创新是由京都的一个专家组[6]提出的。免疫抑制治疗包括多次围手术期血浆置换、脾切除术和他克莫司、甲基强的松龙和环磷酰胺治疗。他克莫司的剂量和血药浓度与abo血型相容的病例相同。除了这些疗法，他们还将前列腺素(PG) E1单独肝内动脉灌注到设备中。围手术期血浆置换和使用环磷酰胺后，抗供体血型抗体滴度保持未稀释，在整个术后过程中没有血管并发症。 The authors concluded that intrahepatic artery infusion of PGE1 was useful in adult ABO-I liver transplantation. The third innovation was use of rituximab. This new strategy for ABO-I LDLT has been adopted based on the experience with rituximab in kidney transplant recipients [7]. Rituximab is a monoclonal chimeric human-murine anti-CD20 antibody that depletes B cells by complement-dependent cytotoxicity, drug-induced apoptotic death, and antibody-dependent cellular cytotoxicity. Rituximab has been approved for the treatment of relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Monteiro等报道了第一例使用利妥昔单抗的15岁男孩在紧急ABO-I死亡供体肝移植[8]。我们于2002年[9]首次在供肝移植受者中使用利妥昔单抗，并报道成功治疗了一名对其他治疗方式没有反应的患者的排斥反应。其他一些报道也支持利妥昔单抗对抗体介导的排斥反应[10]的有效性。
在ABO-I器官移植中，我们认为早期移植物衰竭是由移植物上供者血液抗原与受体血清[11]中相应抗体之间的抗原-抗体反应引发的一系列反应引起的。结果差的主要原因是术后早期由于抗供体ABO抗体引起的严重超急性排斥反应。一旦抗血型抗体附着在血管内皮细胞上的血型抗原上，就会对内皮细胞造成损害。这一现象随着细胞因子、趋化因子、自由基等物质的产生而不断发展，并伴有血小板和补体活化、血栓形成、粒细胞和巨噬细胞迁移、粒细胞和巨噬细胞吞噬。此外，据报道，ABO-I LT的其他并发症，如肝坏死和肝内胆道并发症，与围手术期抗a或抗b抗体滴度[12]密切相关。因此，改善ABO-I肝移植结果的大部分努力都是针对消除抗血型抗体。特别是，预形成的抗供体ABO抗体的影响和降低其滴度的策略在小儿ABO- i供肝移植的成功中发挥了关键作用[13-15]。
显然，血液中的微量抗A和抗B抗体被肝血管内皮细胞吸附，导致移植后大约几天血清抗体滴度降至零。血流重新启动引起的再灌注损伤也可能会导致内皮细胞损伤。因此，在某些情况下，局部亚临床排斥反应可能发生，然后主要通过纤维蛋白溶解逆转，导致移植物存活[16]。在此期间，只要抗体吸附在肝脏内，血清抗体滴度就不会显著升高。然而，从病理生理学角度来看，在急性排斥反应的情况下，抗体介导的排斥反应伴随着细胞排斥反应，尤其是在前三周内。在此期间移植物的丢失通常涉及抗体介导的排斥反应。
那么，为什么abo血型不合的肝移植后移植物能存活?如果我们检查幸存的移植物，我们会发现，即使移植物内的血管内皮细胞上存在ABO血型抗原，即使受体血液中含有抗a /抗b抗体，也不会发生抗体介导的排斥反应。在肾移植领域，这一难题已经得到了积极的研究。一些abo血型不相容的移植肾患者在移植1年内C4d阳性，抗体滴度可检测到，但没有移植物损伤的证据。在许多实验和人类abo血型不相容或交叉配型阳性的同种异体移植中，已经观察到抗体介导的损伤的抗性，这种情况被称为“适应性”，意味着内皮细胞对抗体介导的损伤产生了抗性。然而,费德勒等[17]在32例ABO血型不合的同种异体移植物127例方案活检中，有15例报告C4d沉积并伴有组织学异常，这表明在存在抗ABO抗体的情况下调节通常不完全。需要进一步研究以确定是否发生真正的调节，或在没有抗体的情况下是否存在此类抗体经典的组织学变化仅仅反映了长时间内轻微的同种异体移植物损伤[18]。
ABO-I肝移植的结果取决于围手术期抗ABO抗体的处理。因此，常规免疫抑制方案存在许多试验和错误。除了用于肾脏的方案外，还有一种不同的方法，包括周期性类固醇脉冲和使用抗T-lym检测了红细胞抗体。然而，这些方法不仅不能抑制肝坏死和肝内胆管损伤，而且还增加了严重感染的风险[11]结果，直到20世纪90年代末，还没有建立ABO-I肝移植的金标准方案。
利妥昔单抗已被批准用于复发或难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤和自身免疫性疾病[19]的治疗。它于2002年在日本首次用于临床移植，对象是一名22岁的肾移植受者[20]。从那时起，基于利妥昔单抗在肾移植受者[7]中的应用经验，利妥昔单抗被采用。至于肝移植，蒙特雷奥等2003年报告了第一例使用利妥昔单抗的病例[8]。
利妥昔单抗是一种单克隆嵌合人鼠抗CD20抗体，通过补体依赖性细胞毒性、药物诱导的凋亡死亡和抗体依赖性细胞毒性消耗B细胞。在2000年之前，我们在未使用利妥昔单抗的儿童中取得了良好的效果，但在2000年我们经历了一例致命的抗体介导的排斥反应后，我们改变了ABO-I病例的策略。也就是说，我们在2005年首次报道了低密度脂蛋白移植受者使用利妥昔单抗[9]，并描述了对其他形式治疗无反应的患者排斥反应的成功治疗。其他一些报告也支持利妥昔单抗抗抗抗体介导排斥反应的有效性[21]。最近，Egawa等报告了ABO-I肝移植受体推荐的利妥昔单抗使用时机和剂量(U)。根据日本注册数据，早期给药利妥昔单抗对抗体介导的排斥发生率或患者生存没有显著影响，尽管在许多中心，利妥昔单抗在术前7 - 15天给予[22-24]。利妥昔单抗被批准用于耐药b细胞淋巴瘤，剂量为375 mg/m2每周治疗4周。为了消耗ABO-I受体的正常B细胞，单剂量的利妥昔单抗被认为是足够的。在最近的日本注册研究中，发现一半的患者服用500毫克/人，四分之一服用300毫克/人，其余服用375毫克/人2。与500毫克/人或375毫克/人相比，服用少于300毫克/人的患者有更高的抗体介导排斥反应发生率的趋势2．利妥昔单抗剂量的减少可能导致终末期肝病患者潜在不良反应的增加，与肾移植患者相同;因此，在建议减少剂量之前需要更多的证据。利妥昔单抗不良反应发生率为1.6%;所有受者恢复并行肝移植[22]。利妥昔单抗可被终末期肝病患者耐受。在非利妥昔单抗和利妥昔单抗组中，LDLT后细菌感染和巨细胞病毒病的发生率相似，但在利妥昔单抗组中真菌感染的发生率明显较低。较少的常规免疫抑制剂可能是真菌感染发生率较低的一个原因。无论如何，利妥昔单抗的引入显著改善了成人ABO-I供肝移植的结果。
1998年，庆应义塾大学的一组研究人员开发了一种通过门静脉输注[5]的抗排斥疗法。他们的治疗方案包括多次围手术期血浆置换、脾切除术和由他克莫司、甲基强的松龙和环磷酰胺或阿马硫嘌呤组成的全身三重免疫抑制方案。除了这些传统疗法，他们还引入了门静脉输液疗法。他们认为局部预防治疗可能比全身治疗更有效、更有利。这种治疗的目标是控制移植物的局部血管内凝血。前列腺素E1通过导管注入甲磺酸加贝酯和甲基强的松龙1通过其血管舒张作用改善肝血流和微循环，并抑制血小板/白细胞的粘附。Gabexate mesylate是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制凝血酶，Xa和血小板聚集。甲强的松龙具有广泛的抗炎和免疫抑制作用。一个担心是，当门静脉输注联合脾切除术时，由于血小板增多和脾静脉流量减少，门静脉血栓形成增加。但Keio组建议从绞痛中静脉置入导管，导管尖端位于肠系膜上静脉[11]周围。这种导管放置是一种安全有效的治疗方法。
另一种局部输液疗法来自京都[6]组。免疫抑制治疗包括多次围手术期血浆置换、脾切除术和他克莫司、甲基强的松龙和环磷酰胺治疗。他克莫司的剂量和血药浓度与abo血型相容的病例相同。除了这些疗法外，他们还单独给予肝内动脉灌注前列腺素(PG) E1。吻合后将导管穿过肝动脉的一个分支。该方案将ABO-I肝移植后1年生存率提高到85%，并降低门静脉血栓形成频率[25]。然而，如果导管脱位，无论是自发脱位还是在摘除过程中，都可能发生严重出血。日本国家登记的回顾性研究表明，无论是肝动脉还是门静脉输注治疗，移植肝存活率没有显著差异。两种治疗方法都被统称为“局部输注疗法”，这显著改善了ABO-I活体供肝移植的结果。自2005年以来，局部输注治疗有助于将日本ABOI-LDLT术后2年成人受者存活率从约60%提高到80%(图1)。
图1．日本16岁及以上ABO-I肝移植患者的生存曲线。利妥昔单抗的引入和输注治疗在abo血型不相容的供肝移植后取得了良好的效果，甚至在成人中也是如此。输液疗法自1998年开始引进，利妥昔单抗自2002年开始引进。目前，日本abo血型配型活体肝移植的2年生存率约为80%。(日本ABO血型不合移植研究组2013)
一般来说，在一次血浆交换过程中，将处理约3000-4000 ml血浆，从而去除50-60%的IgG或IgM部分[16]。因此，可以安全地假设，单次血浆交换过程中，抗A/抗B抗体的去除率约为50%。因此，使用既不含抗A抗体也不含抗B抗体的AB型血浆作为替换液。然而，AB型血浆可含有A型和B型可溶性抗原，以及未知免疫系统的抗体在输注到受者体内时可作为抗原的免疫活性，从而导致抗体滴度升高。
受体中存在抗a和/或-B抗体，以及这些抗原在内皮细胞以及移植物中各种实质上皮细胞上的广泛表达，确实存在抗体介导排斥反应的风险。抗供体ABO抗体的影响和降低其滴度的策略在这次移植的成功中起着关键作用。在我所，如果受体的IgM或IgG滴度大于或等于16，则在移植前进行血浆交换。血浆交换3次或3次以上，直到抗体滴度等于或小于8[14]。如果滴度在术后早期增加，大多数病例会发生抗体介导的排斥反应。血浆交换可暂时降低滴度，但仅用PE无法控制ABO-I相关抗体介导的排斥反应。
脾脏是抗体产生的主要场所。因此，在肾和肝ABO-I移植中都进行了脾切除术。一些研究小组[26-28]报道称，需要脾切除术是因为以下原因：a）脾切除术有望清除利妥昔单抗和血浆置换无法清除的残余抗体产生浆细胞；b）脾切除术可显著减少门静脉过多流量，这对小体积移植物至关重要；c）血小板减少或sev脾肿大会影响生活质量；d）门静脉输注治疗加脾切除术和由他克莫司、类固醇、环磷酰胺或霉酚酸酯组成的三联免疫抑制方案是最有效的方案。然而，如今，脾切除术的临床意义已成为一个有争议的问题脾脏仅占周围淋巴组织的四分之一左右，脾切除术会损害免疫反应，因为受体被剥夺了脾脏的其他免疫功能，并且感染风险增加[25].京都小组最近报告，“脾切除术”组和“非脾切除术”组在最初8周内的抗ABO免疫球蛋白M和免疫球蛋白G抗体滴度没有统计学显著差异[29].两组的临床结果，包括抗体介导的排斥反应、胆道并发症、感染和生存率相似。根据我们的经验，脾切除术的阈值并不高，其降低抗体的可靠性当然是可以预期的，我们到目前为止仍继续进行脾切除术。
ABO-I LDLT的另一个策略是静脉注射高剂量IgG（IVIG）。提出的机制包括：阻断单核吞噬细胞上的Fc受体、直接中和同种异体抗体、抑制活化B细胞上的CD19表达、抑制补体和同种异体反应性T细胞[30]。但在日本，接受IVIG治疗的ABO-I低密度脂蛋白血症患者数量有限。九州一组研究人员报告，他们的四名肝硬化患者中有三名在低密度脂蛋白移植前3周内接受利妥昔单抗治疗，随后接受PEs和低密度脂蛋白移植后IVIG治疗，导致异凝集素滴度没有反弹。剩下的重型肝炎患者在LDLT前3天接受利妥昔单抗治疗，导致抗体介导的排斥反应，并通过IVIG和PE成功治疗[31]。
BiosynsorbR是一种抗A和抗B抗体的吸附剂，其中测定基团类似于红细胞型抗原，由化学合成并与硅胶珠结合R是由Bensinger[32]在1981年证明的。BiosynsorbR在3000-4000份血浆的单次治疗中，能够将抗体滴度降低到移植前水平的1/4-1/8。与全血浆交换相比，免疫吸附几乎不需要使用交换液。该设备的成本可能会有争议。
与急性细胞或慢性排斥反应不同，同种异体肝移植中抗体介导的排斥反应的诊断通常很难确定。然而，抗体介导的排斥反应的早期和特异性组织病理学诊断对于ABO-I肝移植的管理至关重要。京都小组最近报告说-I肝移植受者，补体成分4d（C4d）阳性与同种异体移植功能障碍或纤维化无关[33]相反，ABO血型相容的受体中C4d内皮细胞阳性是一种罕见的事件，可能与慢性移植物损伤相关，伴有或不伴有临床抗体介导的排斥反应。我们希望在组织病理学诊断方面取得进一步进展。
小儿ABO- i供肝移植的长期预后与ABO相容病例[34]无显著差异。同样，在日本，包括成人在内的abo血型不相容的活体供体肾脏系列与abo血型相容的移植相比，存活率没有差异。这表明，在活体供肾移植受者中，一旦适应建立，血型相关免疫因素的影响几乎被消除。在大多数情况下，长期存活的肾移植受者[35]的抗体滴度较低。我们希望同样的情况也会发生在接受肝移植的成年患者身上，但需要更多的时间来显示结果。此外，这些先进的ABO-I LT免疫抑制方案也有可能在未来应用于其他器官移植。
在日本，利妥昔单抗和局部输注疗法正在用于ABO血型不合的LDLT，并取得了良好和有希望的结果。利妥昔单抗和局部输注疗法的使用是日本开发的ABO血型不合肝移植的新的有用策略。类似于那些在儿童期接受ABO-I LDLT而无需再灌注的受者接受利妥昔单抗或输注治疗，并像ABO相容或相同的受者一样度过一生，许多接受利妥昔单抗或输注治疗的成年人也过着正常的日常生活。最后，就长期结果而言，ABO不相容LDLT后的存活率有望在无严重并发症的情况下继续进行手术并发症，如抗体介导的排斥反应被克服。
安迪戈伦
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收到日期：2016年2月5日
接受日期：2016年3月5日
发布日期：2016年3月8日
©2016Kawagishi N.这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。
Kawagishi N（2016）ABO血型不合肝移植的现状。临床病例报告第1版：doi:10.15761/CCRR.1000221
川崎直树，日本仙台青叶町清流町1-1号东北大学医院移植、重建和内镜外科，电话：+81-22-717-7214；传真：+81-22-717-7217。
