美国德克萨斯大学休斯顿分校安德森癌症中心病理科
美国德克萨斯大学休斯顿分校安德森癌症中心病理科
美国德克萨斯大学休斯顿分校安德森癌症中心皮肤科
DOI: 10.15761 / GOD.1000S007
皮肤鳞状细胞癌(SCC)是一种常见的皮肤恶性肿瘤，发病率逐渐增高，治疗费用不断提高。尽管大多数此类肿瘤可以通过单独的手术切除有效治疗，但一小部分患者会发生转移并死亡，因为转移性SCC的有效治疗方案非常少。某些临床和组织病理学参数已被证明与鳞状细胞癌的侵袭性行为在一定程度上相关。然而，由于一些关注基因表达、细胞遗传学异常、基因组改变和表观遗传变化的研究表明，由于慢性紫外线照射，皮肤鳞状细胞癌具有很高的突变负担，因此，能够有效靶向治疗的驱动突变的鉴定一直存在问题。因此，对预测皮肤鳞状细胞癌侵袭行为和/或可靶向的特定遗传和表观遗传标记的鉴定需求越来越大。本综述的目的是总结侵袭性鳞状细胞癌的临床和组织病理学特征，以及可能有助于鳞状细胞癌发生和/或促进皮肤鳞状细胞癌侵袭性行为的分子事件(遗传和表观遗传变化)。
皮肤，鳞状细胞癌，基因，突变，扩增
皮肤鳞状细胞癌(cSCC)是2nd最常见的皮肤恶性肿瘤，主要影响世界各地的白种人。在美国，cSCC每年约有70 - 100万例[2,3]，其中20 - 40万例为侵袭性，且发病率持续上升[4]。最近的报道显示，cSCC是慢性免疫抑制患者中最常见的癌症形式[5]。特别是，实体器官移植受者发生cSCC的风险为65 - 250倍，与普通人群相比，他们的肿瘤往往更多、更大、表现出更强的侵袭性[6,7]。随着cSCC[8]发病率的增加，这些患者的管理成本也在迅速上升[3,9]。
尽管cSCC仅占所有非黑素瘤皮肤癌或角化细胞癌的20%，但约3-7%的患者会转移，超过70%的发生淋巴结转移的患者死于该疾病(约2%的cSCC患者)[4,10,11]。这种侵袭性肿瘤的前瞻性鉴定可能有助于确定发生转移的高危患者。原发肿瘤的一些组织病理学和临床特征与侵袭性行为相关[12,13]。鉴定与高危行为相关的分子事件对于确定cSCC复发和转移的风险以及确定哪些改变可以有意义地靶向是至关重要的。然而，由于cSCC中存在高背景突变负担，这一过程受到阻碍。我们回顾了与高危皮肤鳞状细胞癌(HR-cSCC)典型相关的主要临床和组织病理学特征，并总结了伴随此类行为的最常见和相关的分子变化。
皮肤鳞状细胞癌是一种多因素疾病，其病因相当明确
(如表1所示)，经常发挥协同作用。长期暴露在阳光下，特别是紫外线b辐射(UVR)在鳞状癌的发生中起着重要作用[14-16]。在过去的几年里，由于包括衰老、娱乐活动、晒黑和职业暴露在内的多种原因，阳光照射大幅增加。由于UVR诱导的C→T转变和CC→TT突变导致产生遗传毒性联嘧啶光加合物[20]，因此累积暴露于UVR中发生cSCC存在剂量依赖风险[18,19]。除了直接的DNA损伤，uvr诱导的免疫调节也有助于鳞状癌的发生[21]。Fitzpatrick I型和II型皮肤患者以及DNA修复过程有缺陷的患者发生紫外线辐射诱导的恶性肿瘤[22]的风险增加。
表1。皮肤鳞状细胞癌的病因。
外生因素 |
内生因素 |
辐射 紫外线 电离 感染 人乳头瘤病毒- β型和γ型 人体免疫缺陷病毒 药物 细胞毒性药物 环孢霉素 伏立康唑 化学物质 吸烟 砷 杂酚油 |
免疫抑制 主: 严重联合免疫缺陷 二级: 慢性淋巴细胞白血病 淋巴瘤 医源性:免疫抑制治疗 炎症性疾病 移植:实体器官，干细胞 遗传素质 缺陷DNA修复机制: 着色性干皮病 罗斯蒙-汤姆森综合征 布鲁姆综合症 沃纳综合症 其他: 隐性营养不良性大疱性表皮松解症 Epidermodysplasia verruciformis 角化病congenita 弗格森史密斯综合症 Oculocutaneous白化病 Huriez综合症 慢性炎症 一小块没有治愈伤口 伯恩斯 位患化脓性汗腺炎 盘状红斑狼疮 骨髓炎 |
暴露于细胞毒性药物或化疗药物(包括硫唑嘌呤、环孢素和伏立康唑)与cSCC发展风险增加有关[23-27]，特别是在慢性阳光照射/损伤(CSD)皮肤中。鳞状癌的发生也与长期接触砷[28]和木酚油[29]等木焦油衍生物有关。虽然吸烟在cSCC中的直接致病作用尚未确定，但其对伤口愈合的抑制作用可能间接导致慢性炎症[30]，从而增加发生cSCC[31]的风险。未缓解的慢性炎症也是cSCC的既定原因，常见于烧伤后未愈合的伤口、化脓性汗腺炎、慢性骨髓炎、盘状红斑狼疮等[32,33]。
原发性和获得性免疫缺陷以及由此导致的肿瘤监测机制受损是cSCC发生的主要危险因素[34,35]。鉴于越来越多的器官移植受者和患者需要免疫抑制治疗来治疗炎性疾病(如类风湿性关节炎)，这种关联日益受到关注[6,7]。cSCC是慢性淋巴细胞白血病(CLL)和霍奇金淋巴瘤等血液病恶性肿瘤患者的主要健康危害[36-38]。免疫功能低下患者中β型和γ型人乳头状瘤病毒(HPV)感染的较高患病率是SCC发展的主要易感因素[39-41]。
此外，在DNA修复[22]缺陷的患者中，发展包括cSCC在内的一系列皮肤肿瘤的遗传易感性已得到证实。结构蛋白编码基因突变(COL7A1)[42]和跨膜通道(曾经/ TMC)[43,44]也使患者容易发生难治性cSCC。
虽然大多数肿瘤可通过手术切除治愈，但一小部分(5-10%)cSCCs可能难以切除边缘清晰的肿瘤。它们可能局部复发和/或转移到区域淋巴结，很少转移到远处器官。转移最常见于初次诊断后的前两年[11,38]。前瞻性地识别有发展这种高风险cSCC风险的患者可以促进早期部署预防措施[45]。一些临床和组织学特征与cSCC的侵袭性行为相关(表2)，其中一些已被列入7th美国癌症联合委员会(AJCC)[12]分期系统。
表2．高危皮肤鳞状细胞癌的特点。
临床特征 |
组织病理特征 |
诊断年龄> 70岁 男性性 药物 免疫抑制药物 相关条件 实体器官移植 慢性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 解剖位置 外耳 耳前区域/脸颊 皮肤的唇 寺庙 鼻子 手背 肛门-生殖器区域 未愈合的伤口/慢性炎症部位 |
肿瘤尺寸 肿瘤直径/大小> 20.0 mm 肿瘤深度> 2.0 mm 皮下组织以外的侵袭 肿瘤细胞类型/生长模式 低分化/ 3级 多特征 皮肤棘层松解 开线形态 围神经的入侵 手术切除后局部复发 |
位于某些解剖部位的cSCC，如外耳、脸颊、唇皮、太阳穴、鼻子、手背和肛门生殖器区域，往往表现出攻击性[11,46,47]。耳部、皮肤唇部和太阳穴肿瘤与复发和疾病特异性死亡风险增加相关;而耳朵、嘴唇、太阳穴和脸颊的转移率较高。一般来说，头颈部cSCC转移率较高，总生存率和疾病特异性生存率较低[49]。一项研究报道，下肢cSCC可能需要多次切除才能获得清晰的边缘[50];然而，在这个部位发生的cSCC中，攻击行为的高发还没有文献记载。
全身免疫抑制与cSCC[51]侵袭性增强有关。特别是，实体器官移植受者发生更多cSCC的风险为65 - 250倍，这些肿瘤往往具有高度侵袭性，有时具有难治性临床病程[6,7]。CLL患者发生HR-SCC的风险增加7-17倍[52,53]。以持续性慢性炎症形式出现的局部免疫失调是cSCC发生的主要原因[32,33,54]。据报道，炎症介质，特别是MIF在uvr损伤的皮肤和cSCC中上调，抑制这种促炎细胞因子已被报道在uvr介导的鳞状癌发生[21]的几个阶段是有益的。
诊断年龄较大(超过70岁)通常是发生侵袭性cSCC[10]的危险因素。这可能是由于终身暴露在阳光下导致累积剂量更高的紫外线辐射;年龄相关的、紫外线辐射引起的、有时是医源性的免疫力下降，以及获得卫生保健的机会不足或利用不足。与女性相比，cSCC在男性中更常见;男性和女性皮肤在DNA损伤、炎症和修复机制上的内在差异都可以归因于这种差异。然而，目前尚不清楚这些差异是如何导致雄性[10]的攻击性生物学行为的。
原发性cSCC的大小和厚度已被确定为复发和转移的重要危险因素，并已被纳入最近的AJCC分期系统(图1)[12]。虽然不总是具有预测性，但最大肿瘤直径或大小超过20.0 mm，转移风险增加近3倍，局部复发、转移和疾病特异性生存(DSS)倾向增加2倍[48,56-58]。此外，≥40.0 mm的肿瘤与死亡风险增加[59]相关。
虽然可以想象，较大的肿瘤厚度可能与高风险特征相关，但文献中报道了多个临界值来预测侵袭行为[49,56];例如，>6.0 mm与局部复发增加和无转移生存期缩短相关。最近的研究表明，任何深度超过2.0 mm的肿瘤都增加了局部复发和转移的风险[48,57]。同一肿瘤厚度位于不同部位的cSCC可能表现不同，这取决于网状真皮和皮下纤维脂肪组织的厚度。因此，侵入网状真皮和皮下纤维脂肪组织可能与攻击行为[59]潜在相关。侵入皮下组织以外，特别是侵入下下层肌肉或骨骼，转移风险较高[10,11,48,60]。
肿瘤细胞分化不良与局部复发风险增加2倍、转移风险增加3倍相关[46]，以及疾病特异性死亡率增加[48]。一些研究表明，棘溶解、纺锤状形态和/或结缔组织增生模式的优势更容易与局部复发和转移相关[60-63]。
高达14%的cSCC存在神经周侵犯，在头颈部cSCC中尤为常见，且预后较差[64]。神经周围浸润与局部复发(高达47%)、淋巴结转移(~35%)、远处转移(近5倍)和疾病特异性死亡的风险增加相关[48,64]。
男性cSCC手术切除后局部复发是常见的，常伴有神经周侵犯、大范围和深度侵犯[50]。这可能需要几次手术切除，以完全清除和满意的边缘。cSCC的局部复发也与转移率增加相关[56,65]。
边缘清晰的手术切除是大多数cSCC病例的标准护理方法;然而，许多HR-cSCC通常不能通过手术治疗。因此，识别具有潜在靶向性的特定分子变化对于控制侵袭性cSCC患者的疾病至关重要。目前可用的先进分子筛选试验有助于积累各种肿瘤的分子改变，包括cSCC。然而，在cSCC中鉴定特定的靶向基因、基因产物和/或信号通路一直具有挑战性，因为这些肿瘤继发于慢性UVR暴露[66-70]。因此，区分致癌驱动突变和客突变具有挑战性，下面回顾了最常见的分子事件(图2)。
图1所示。高危皮肤鳞状细胞癌的组织学特征。(A)深层侵入性cSCC延伸至真皮皮下界面，肿瘤深度53.0 mm。(B)神经周和神经内浸润(箭头标记肿瘤细胞)。(C)低分化cSCC(3级)。(D) cSCC伴棘溶解。
图2。在皮肤鳞状细胞癌的发展过程中，遗传和表观遗传改变(如下所示)的进行性获得的示意图。
使用微阵列进行的基因表达分析显示，在组织学正常的CSD皮肤中可能存在几种潜在的致癌基因组改变[71]。光化性角化病(AK)和cSCC的基因表达谱相似，但与CSD和防晒皮肤的基因表达谱不同[71]。基质金属蛋白酶MMP1、角质细胞激活标记物如Keratin6a、转录因子包括STAT1和Wnt信号级联蛋白WNT5A是cSCC中与正常皮肤相比上调的基因。相比之下，与CSD皮肤和cSCC相比，ak中棘状角化细胞分化标志物IGFL1，如SPRR1A、SPRR1B和involucrin的表达差异较大[72]。生物信息学分析强调在鳞状细胞癌中有几种信号通路起作用，粘附蛋白如整合素α2和α6、MMP1、炎症介质如IL8和HIF1在鳞状细胞癌中上调[73]。
下一代测序(NGS)分析显示，尽管cSCC主要由UVR暴露驱动，但与其他非鳞状细胞癌相比，它们与身体其他部位发生的SCC具有相似的分子改变[74]。包括最常突变的基因Pik3ca, ccnd1, cdkn2a, sox2, notch1而且FBXW7,而喀斯特scc中明显没有突变，这表明这种基因改变特征赋予了这些肿瘤“鳞状”。作者还鉴定了2组分子分歧的scc，其中包括p53和细胞周期蛋白通路改变或PIK3CA突变。
来自头部和颈部皮肤的侵袭性cSCC的新鲜冷冻肿瘤组织(转移和/或显示高风险特征)的全外显子组测序(WES)显示涉及23个基因的突变，包括Tp53, cdkn2a, notch1, notch2, ajuba, hras, casp8, fat1, kmt2c, pard3, rasa1而且RIPK4[70]。这些KMT2C突变与骨侵犯风险增加相关，因此预后较差。晚期cSCC测序(77例原发性肿瘤和45例转移性肿瘤)确定Tp53 cdkn2a notch1 kmt2dLRPIB,而且叔通常发生突变(约20%的肿瘤被检测)[68]。其他临床相关突变被确认涉及Ptch1, brca2, hras, atm, erbb4, nf1, pik3ca, ccnd1, egfr而且FBXW7基因。对29例转移性cSCC的测序也证实了常见突变的存在Tp53, cdkn2a, notch1而且NOTCH2[69]。功能突变Braf, kras, fgfr3, kit, hras, egfr, erbb4, ezh2, mtor, pik3ca, hgf，在某些情况下也检测到CARD11，其中一些是可操作的。
上述基因组分析数据已经确定了一些基因在cSCC中经常发生突变。例如，90%以上的cSCCs及其前体(包括大多数ak)含有紫外线辐射诱导TP53突变[75-77]，这些突变很容易被免疫染色剂检测到，即使在组织学上不明显的CSD皮肤中[78]。涉及两个p53等位基因的功能缺失突变是触发AK向cSCC转化的关键分子事件[79]。scc中p53蛋白表达水平也与组织学分级、高危特征相关，因此与分期和预后相关[80]。
NOTCH是p53的直接靶点，有助于表皮角质形成细胞的分化;NOTCH1表达遍及表皮，NOTCH2主要分布于基底层[81-83]。NOTCH1或NOTCH2通过功能域点突变和截断突变失活是cSCC的常见事件，在超过75%的cSCC肿瘤中已被确认[84]。NOTCH1突变是皮肤鳞状癌发生的早期事件，已被确定为组织学正常表皮的斑块状表达缺失[66]，可由暴露于UVR诱导[85]。hpv衍生蛋白抑制NOTCH也有助于角化细胞的致癌转化[86]。
CDKN2A编码为p16INK4a分子而且p14ARF的失活p16INK4a分子(也称为p16)的杂合度缺失(LOH)、突变和纯合子缺失与AK引起的cSCC的进展有关，据报道，高达50%的cSCC中p16表达增加[87-89]。在高达20%的cSCC中发现了HRAS的功能获得性突变[66,68,79]。然而，HRAS突变的发生率在接受BRAF抑制剂治疗的患者的鳞状病变中更为普遍(~40%)[90]。EGFR过表达是鳞状细胞癌的共同特征，EGFR激活似乎是鳞状细胞癌发生的早期事件，超过50%的AKs和~70%的cSCC表现出多个EGFR信号，而12%的AK被鉴定为EGFR扩增[91]。在新辅助治疗中，EGFR抑制剂治疗侵袭性cSCC已显示出前景[92]。
转录辅激活因子p300的表达增加在侵袭性cSCC中很常见，并与这些患者的无复发生存期和总生存期缩短有关[93]。与其他器官的SCC相比，uvr诱导的突变在cSCC中很常见，在50-70%的cSCC病例中被发现[94,95]。uvr特征突变KNSTRN，在高达19%的cSCC中也检测到着丝粒蛋白[96]。点突变KNSTRN影响染色单体粘附，导致角质形成细胞非整倍体，这一特征与高风险cSCC[11]相关。这些突变可在组织学正常的表皮、AK和cSCC中鉴定。CARD11是调控NFkB信号级联的支架蛋白;点突变CARD11可导致NFkB通路的组成性激活，进而促进角质形成细胞的转化[97]。CARD11在周围组织学正常的表皮中发现了突变，这表明这些也是鳞状癌发生的早期事件。
MAPK和PI3K/AKT通路在cSCC中大多发生改变。表达的改变Tp63, notch -1,2,4 ripk4, card11，与CREBBP、p300联合作用，促进角质形成细胞增殖，同时阻断其末端分化，导致恶性转化。p53和Rb的失活突变以及cyclinD1的激活突变为转化的角质形成细胞提供了生存优势和抗凋亡能力[69]。
单核苷酸多态性(SNP)检测显示，与中度和低分化肿瘤相比，高分化SCC的基因组改变更少[78];等位基因失衡分别在高分化肿瘤和中分化或低分化肿瘤中位数为5和9的染色体中被发现。在3q, 5q, 7,8q, 9q, 11q染色体上发现拷贝数增加(CCND1)、14和20,3p、4、5q、8p、9p、11、17p、18、19和21缺失较为频繁[70]。原发性cSCC的全基因组关联研究在10个常见位点中发现了SNPs，其中6个位点包含控制色素沉着的基因，如Slc45a2, irf4, tyr, herc2 / oca2, def8而且日[98]。Foxp1, tp63, hla-dqa1而且BNC2位于其他snp的区域。
在大约75%的cscc中，9p的杂合性缺失(LOH)是最常见的表观遗传事件，而2nd最常见的事件是3p处LOH，占65%[78]。9p23位点纯合微缺失，对应于PTPRD在15%的cSCC中发现了该基因座，这些肿瘤大多低分化，只有少数发生转移。此外，在9p21.2或9p21.3位点也发现了纯合子微缺失CDKN2A轨迹。在一些cscc中也检测到3p14.2位点的微缺失，同时伴有其他等位基因的LOHFHIT基因基因。其他LOH的常见位点包括13q、8p和9q。对特定基因的甲基化状态进行分析，发现甲基化DAPK1在肿瘤及周围组织中发现了启动子，提示这是鳞状癌发生的早期事件[99]。另一方面，CDKN2A甲基化和CDH13基因启动子在肿瘤组织中检测最多。分析转移性cSCC的表观遗传学特征，发现甲基化在FRZB，除转录因子外，Wnt信号通路的成员之一是最常见的事件[100]TFAP2C而且ASCL2,而ACTG2hypomethylated。
MicroRNAs是非编码rna，可调节转录后基因表达，miRNA分析研究揭示了cSCC中miRNA表达的改变。例如,Let-7a靶向caspase3在SCC中上调，而miR-9在鳞状细胞癌和转移灶中过表达，并与α-catenin表达缺失有关[101]。miR-21在cSCC和银屑病中也上调，导致MSH2、DND1、GRHL3和PTEN表达降低，导致攻击行为[102]。mir - 365是另一种在鳞状细胞癌和其他癌症中上调的microRNA，通过介导核因子NF-I/B的下调发挥作用[103]。在cSCC中特异性过表达的mirna包括miR-135b, miR-424和miR-766[104],miR-31而且mir - 223[105]。cSCC中特异性下调的MicroRNAs包括mir - 125 b，miR-34a，mir - 124, mir - 483 - 3 - p,而且mir - 193 b / 365 a分别以MMP13、SIRT6、ERK1/2、CDC25A和KRAS为靶点[102]。miR-30a*、miR-378、miR-145、miR-140-3p、miR-30a、miR-26a、miR-375、miRNA-125a、let-7b、let-7c、let-7d、let-7f、let-7g、miR-99a、miR-99b、miR-100、miR-101和miR-143与组织学正常组织相比，cSCC的水平显著降低[104,105]。原发性和转移性cSCC比较显示miR-4286, miR-200a-3p, miR-148a-3p被上调，miR-1915-3p, miR-205-5p, miR-4516和miR-150-5p在转移性肿瘤中特异性下调[106]。
表皮角质形成细胞向皮肤鳞状细胞癌的致癌转化是一个复杂的过程，涉及众多基因产物的相互作用，这些基因产物汇聚在调控多种生物过程的信号级联中。取消几个检查点对致癌转化是必要的。紫外线辐射，特别是其b部分作为完全致癌物，通过促进dna损伤，维持这种改变的细胞，促进其增殖，同时防止细胞凋亡，降低免疫反应，从而促进致癌转化。其他几种蛋白质的表达和功能的改变在肿瘤发生之前是至关重要的。虽然在过去的几十年里，我们对这种复杂的相互作用的理解有了飞跃式的增长，但到目前为止，识别临床相关和可靶向的遗传改变还不是很成功，但对于这些患者的最佳治疗是必不可少的。
Torello Lotti
皮肤病理学最新进展
美国罗彻斯特大学医学与牙科学院，病理学系，检验医学系，病理学系，检验医学系，皮肤学系，医学博士，教授
电子邮件:Bruce_Smoller@urmc.rochester.edu
2016年6月20日
评论文章
©2016 Nagarajan P.这是一篇根据创作共用署名许可条款发布的开放获取文章，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
Nagarajan P, Ivan D(2016)皮肤鳞状细胞癌:关注高危特征和分子改变。Glob Dermatol 3: doi: 10.15761/GOD.1000S007
德克萨斯大学安德森癌症中心病理科，美国德克萨斯州休斯顿Holcombe大道1515号85单元，电话:713-745-2367
表1。皮肤鳞状细胞癌的病因。
外生因素 |
内生因素 |
辐射 紫外线 电离 感染 人乳头瘤病毒- β型和γ型 人体免疫缺陷病毒 药物 细胞毒性药物 环孢霉素 伏立康唑 化学物质 吸烟 砷 杂酚油 |
免疫抑制 主: 严重联合免疫缺陷 二级: 慢性淋巴细胞白血病 淋巴瘤 医源性:免疫抑制治疗 炎症性疾病 移植:实体器官，干细胞 遗传素质 缺陷DNA修复机制: 着色性干皮病 罗斯蒙-汤姆森综合征 布鲁姆综合症 沃纳综合症 其他: 隐性营养不良性大疱性表皮松解症 Epidermodysplasia verruciformis 角化病congenita 弗格森史密斯综合症 Oculocutaneous白化病 Huriez综合症 慢性炎症 一小块没有治愈伤口 伯恩斯 位患化脓性汗腺炎 盘状红斑狼疮 骨髓炎 |
表2．高危皮肤鳞状细胞癌的特点。
临床特征 |
组织病理特征 |
诊断年龄> 70岁 男性性 药物 免疫抑制药物 相关条件 实体器官移植 慢性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 解剖位置 外耳 耳前区域/脸颊 皮肤的唇 寺庙 鼻子 手背 肛门-生殖器区域 未愈合的伤口/慢性炎症部位 |
肿瘤尺寸 肿瘤直径/大小> 20.0 mm 肿瘤深度> 2.0 mm 皮下组织以外的侵袭 肿瘤细胞类型/生长模式 低分化/ 3级 多特征 皮肤棘层松解 开线形态 围神经的入侵 手术切除后局部复发 |
图1所示。高危皮肤鳞状细胞癌的组织学特征。(A)深层侵入性cSCC延伸至真皮皮下界面，肿瘤深度53.0 mm。(B)神经周和神经内浸润(箭头标记肿瘤细胞)。(C)低分化cSCC(3级)。(D) cSCC伴棘溶解。
图2。在皮肤鳞状细胞癌的发展过程中，遗传和表观遗传改变(如下所示)的进行性获得的示意图。
