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摘要

热休克蛋白(Hsp)或分子伴侣蛋白存在于大多数人体细胞、微生物细胞以及细胞外液和细胞内液中。热休克蛋白在大多数应激条件下在细胞和亚细胞水平上起着重要作用。它通过调节细胞因子释放和免疫表现出细胞保护特性，并参与各种生理和病理事件。分子伴侣的严格调控监测折叠/错误折叠，内部定位和蛋白质的蛋白水解周转。热休克蛋白有其有利的作用，但也有加剧炎症的不利作用。它们是肿瘤发生的潜在介质，因为它们是细胞生长和分化的关键调节因子。作者回顾，对伴侣的作用的概述，相对于影响口腔和口腔旁结构的病变。

关键字

伴侣，细胞，细胞保护，热休克蛋白，免疫，肿瘤发生

介绍

人体内的细胞受到各种物理、化学、放射、环境和医源性损伤，其中一些可以承受和/或其中一些产生有害影响。这些特殊的挑战是细胞及其细胞器所面临的，表现为高蛋白质负荷、分子拥挤、动态寡聚等。为克服这种环境胁迫而合成的蛋白质被称为热休克蛋白(Hsps)、应激蛋白或分子伴侣蛋白，这是一个丰富的、进化上保守的蛋白质家族，直接与蛋白质底物结合[1]。

分子伴侣被定义为“任何相互作用、稳定或帮助非天然蛋白质获得其天然构象的蛋白质，但不存在于最终的功能结构中”。分子伴侣(molecular chaperone)一词由Laskey等人于1978年首创[2]，存在于所有生物体中，对细胞存活至关重要。在过去的20年里，人们已经确定，在细胞的细胞质内，分子伴侣与其他蛋白质相互作用，折叠、再折叠或维持相互作用蛋白质的折叠。分子伴侣通过蛋白质的组装和运输，执行一些基本的细胞功能，如代谢、生长、分化、细胞间信号传导和细胞程序性死亡。因此，内务任务和应激保护的活动是基于它们通过防止导致变性和聚集的不规则相互作用来相互作用、稳定和保护结合多肽的能力[2-7]。

根据分子质量分为Hsp40、Hsp60、Hsp70、Hsp90、Hsp100和小于35 kDa的“小”Hsps。(表1)第一个被鉴定的分子伴侣蛋白是一个60 kda的蛋白，它被称为伴侣蛋白60 (chaperonin 60, cpn60)。到目前为止，有15组不同的蛋白质被归类为分子伴侣。在细胞中，几个伴侣成员之间存在复杂的相互作用，发挥不同的作用，因为它们几乎没有结构或序列同源性。例如，许多Hsp40通过作用于Hsp70而发挥作用[8,9]。

表1。伴侣按不同分子量分类。

S.No	分子Cheperones	相关的蛋白质	Co-cheperons	函数
1	Hsp 10	cpn10, hsp10，辅伴侣蛋白，早孕因子，GroES	Hsp 60	它促进与伴侣蛋白60结合的底物折叠
2	小热休克	-	-	不同种类的蛋白质。 伴侣蛋白的功能独立于三磷酸腺苷(ATP)。 它与非天然蛋白质结合
3.	Hsp 40	DnaJ相关	Hsp 70	调节hsp70蛋白活性的共同伴侣。 它与非天然蛋白质结合。
4	Hsp 60	cpn60, hsp60, hsp65, GroEL	Hsp 10	atp依赖的途径引起蛋白质的组装/拆卸。
5	Hsp 70	-	Hsp 40	防止未折叠多肽聚集 重折叠多聚体蛋白复合物蛋白质运输调节热休克反应
6	Hsp 90	-	Hsp 70	调节信号转导通路，可能具有“一般”伴侣活性
7	Hsp 100	-	Hsp 70,90	分解蛋白质低聚物和聚集体
8	Hsp 110	-	-	与hsp70家族高度同源。 函数则不太为人所知。

伴侣蛋白在蛋白质聚集中的作用

为了使新合成的蛋白质链具有功能活性，伴侣蛋白必须折叠成独特的三维结构，而折叠的方法一直是生物学中的一个基本问题。体外重折叠实验表明，蛋白质的天然折叠编码在其氨基酸序列中。对于小的、单域的蛋白质，自发的再折叠通常是有效的。相比之下，较大的蛋白质由多个结构域组成，由于部分折叠的中间产物(包括错误折叠的状态)的形成，它们往往聚集在一起，因此往往无法有效地重新折叠。非天然状态，由于形状致密，经常使疏水氨基酸残基和非结构化多肽片段暴露于溶剂中。疏水力和链间氢键允许蛋白质自结合成无序的复合物。这种聚集过程不可逆地将蛋白质从其生产折叠途径中移除，这必须由分子伴侣在体内阻止[10,11]。

无论是在新生折叠过程中，还是在压力条件下，如高温下，当一些天然蛋白质展开时，细胞伴侣装置都会抵消非天然蛋白质的聚集。广泛参与蛋白质新生折叠的伴侣蛋白，如hsp70和伴侣蛋白，通过其腺苷三磷酸酶(ATPase)活性和辅因子蛋白调控的底物结合和释放循环来促进折叠过程。伴侣结合不仅可以通过屏蔽非天然多肽(包括未组装的蛋白质亚基)的相互作用表面直接阻断分子间聚集，还可以防止或逆转分子内错误折叠。小蛋白质被认为在合成完成后迅速折叠，无需辅助，而较长的链与另一类链结合伴侣的成员混合。伴侣蛋白协助共折叠或翻译后折叠，或促进链转移到下游伴侣蛋白，从而稳定拉长链。伴侣主要通过两种不同的机制参与。一种是将新合成的链保持在释放到介质中时能够折叠的状态，另一种是提供物理上确定的隔室，其中完整的蛋白质或蛋白质结构域可以在与细胞质隔离的同时折叠。这两类伴侣以拓扑和及时有序的方式合作[12-18]。

热休克蛋白

Hsp40:它代表了一个大的蛋白家族，其功能是指定Hsp70伴侣蛋白的细胞作用。Hsp40家族成员具有不同的结构域结构，可分为3个不同的亚型。I型hsp40是大肠杆菌DnaJ、II型Hsps40结构域与DnaJ相似，III型Hsps40结构域与DnaJ不同。I型和II型Hsp40s作为atp不依赖的伴侣蛋白，结合非天然多肽，通过阻止蛋白质聚集保护细胞免受应激。III型Hsp40s似乎不是一般的伴侣蛋白，并且已经进化到含有识别特定底物的ppd(多肽结合域)[19-21]。

Hsp40蛋白的主要功能是调节三磷酸腺苷(ATP)依赖性多肽与Hsp70蛋白的结合。它通过3种机制调节Hsp70与多肽之间复合物的形成。首先，Hsp40蛋白已经进化到包含独特种类的多肽结合域(PPDs)，这些多肽结合域可以结合并将特定的客户端传递给Hsp70。其次，Hsp40蛋白通过驱动Hsp70从其ATP转化来稳定Hsp70多肽复合物。第三，Hsp40家族的特殊成员定位于同一细胞区室的不同位置[19,22-28]。

Hsp40蛋白中负责调控Hsp70 atp酶活性的结构域是j结构域，它存在于所有Hsp40家族成员中。j结构域是在大肠杆菌DnaJ和含有一个保守的HPD三肽，代表Hsp40蛋白家族的特征基序。Landry 2003在J-domain- hsp70相互作用的分子动力学研究中证明了J-domain存在于一个动态的构象群中。j结构域刺激Hsp70 atp酶活性的能力通过Hsp70多肽结合位点的肽结合而增强。由于ATP水解导致Hsp70的构象改变，因此似乎存在ATP酶和Hsp70的PPD之间的结构域间通信机制[29-33]。

Hsp60:它是第一个被识别为60kda蛋白的分子伴侣蛋白，并被赋予了基本术语chaperonin60。伴侣蛋白60家族的成员具有典型的双环结构，包括14个亚基，形成一个大的中心腔，其中未折叠的蛋白质底物通过疏水相互作用结合。hsp60属于GroE亚类蛋白，这是分子伴侣蛋白中具有良好特征的序列相关亚群。到目前为止，格罗尔大肠杆菌伴侣蛋白60是研究最广泛的分子伴侣蛋白。Ewalt等在1997年进行了实验，在正常生长条件下，GroEL折叠了所有细胞质蛋白的10-15%，在热应激条件下，GroEL折叠了30%[34-37]。

GroEL的晶体结构有三个结构域:1)顶端结构域:底物与GroES结合;2)赤道结构域:包含三磷酸腺苷(ATP)的结合位点和环结合的接触;3)中间结构域-连接顶端结构域和赤道结构域。中间结构域作为铰链，影响ATP结合时的构象变化，并导致底物结合表面在疏水和亲水状态之间交替。在疏水状态下，蛋白质底物与GroEL结合，从而检查错误折叠。当ATP与GroEL结合时，中间结构域打开，改变底物结合表面，使其变得亲水并释放蛋白质底物。hsp60寡聚物与hsp10寡聚物结合影响其功能。当ATP与hsp60结合时，Hsp10在伴侣蛋白60桶的顶部形成一个盖子，使中心腔扩大，从而帮助蛋白质折叠[35,38-41]。

经过持续的研究，Hsp60显示出另一种不同的功能。除了蛋白质折叠之外，最早的迹象是伴侣蛋白60可以在膜上产生孔。它可以刺激人单核细胞释放促炎细胞因子(Ref. 44)，刺激白细胞、成纤维细胞、上皮细胞和粘附分子的合成。伴侣蛋白60的一个非常有效的活动是骨吸收。后来，其他分子伴侣如Hsp70和Hsp90也被发现在体外模型中刺激骨吸收[1,42-44]。

Hsp70:Hsp70分子伴侣蛋白家族是最保守的蛋白家族之一，除某些嗜热古菌外，它存在于所有真核生物和原核生物中。Hsp70家族的特征，非核糖体结合成员碰巧发生在细胞质以及真核细胞器，如线粒体和内质网。细胞质中似乎含有Hsp70的同源物(Hsc70)和应激诱导形式(Hsp70)。hsp70家族成员与具有特殊个体功能的多个Hsp40家族成员(共同伴侣)共同定位在同一亚细胞室中。单个Hsp70 (DnaK)与多个hsp40 (DnaJ，一种75-残基蛋白)相互作用产生Hsp70- hsp40对，促进细胞内不同位置的特定过程，并协助捕获底物蛋白[12,20,45-51]。

hsp70具有两个主要功能域，一个在n端约40 kDa的atp酶结构域(或核苷酸结合结构域，NBD)和一个约25 kDa的c端肽结合结构域(PBD)。Hsp70-Hsp40配对开始时，DnaJ结合错误折叠的蛋白质片段，并将其转运到肽结合槽的DnaK。Hsp70 n端结构域的ATP水解将蛋白质锁定在其凹槽中。然后DnaJ解离，底物通过GrpE伴侣结合Hsp70释放。DnaK系统及其共伴侣几乎不改变错误折叠蛋白的结构，而是为底物的完全折叠提供了一个保护环境[图1]。

图1所示。图为Hsp70-Hsp40与Dnak系统的配对．

人类Hsp70家族由13种不同的蛋白质组成，在细胞质和核室中观察到，这在人类基因组计划完成后变得明显。艾博年,et al。提示两组不同的hsp70: 1)应激时期诱导的应激伴侣;2)“管家”或“CLIPS”(与蛋白质合成相关的伴侣)受应激抑制，并与翻译装置进行转录共调节[52-55]。

Gabai和moser，et al。显示出令人难以置信的Hsp70细胞保护特性。单独过表达Hsp70可预防应激性凋亡。Hsp70已被证明影响凋亡信号、效应分子激活和caspase激活下游事件的调节过程。另一方面，Hsp70也可追溯至凋亡细胞的上游形成。这是由于hsp70的过度表达阻止了线粒体中细胞色素c和凋亡诱导因子的释放。李,et al。与此相矛盾的是，这表明Hsp70的过表达对实验细胞中应激诱导的细胞色素c释放没有影响，尽管它确实阻止了caspase-3的激活[56-60]。

一半:Hsp90在真核细胞中含量丰富，当细胞受到各种胁迫时，其表达增加。它是新合成或错误折叠蛋白质折叠的关键调节剂，防止它们聚集并调节各种其他被称为“客户端”的细胞蛋白质。Hsp90包含三个结构域:n端atp结合结构域、中间结构域和羧基末端结构域。所有检测的Hsp90形式都能结合并水解ATP。水解后的Hsp90恢复到脆弱构象。

Hsp90和共伴侣蛋白通过系统途径与客户蛋白相互作用，涉及客户蛋白的atp依赖性相互作用。Hsp90被称为“分子伴侣机器”，因为没有证据支持Hsp90作为一个大的复合体单独存在。作为一种替代方法，Hsp90和co-chaperone蛋白在有序的途径中与客户蛋白相互作用。Wegele H,et al。赵r;et al。在他们的研究中发现，新合成的或错误折叠的客户端首先与Hsp40相互作用，然后Hsp70将该客户端蛋白从Hsp70转移到Hsp90。由于hsp90的不同构象变化，共伴侣结合也会发生变化[61,62]。

迄今为止，已知的Hsp90形式在支持客户折叠和刺激中发挥作用，以维持各种应激条件下的一般生物合成和稳态细胞需求。Pandey,et al。在2000年观察到Hsp90在应激诱导的凋亡途径中与Apaf-1(凋亡激活因子)结合并阻止细胞色素c介导的Apaf-1寡聚。同时，提示在应激条件下，Hsp90与细胞色素c竞争与Apaf-1结合，从而导致与Apaf-1相关的Hsp90数量减少，细胞质中细胞色素c水平升高。从而证实Hsp90可能抑制Apaf-1的过早激活[63]。

Hsp100:Hsp100家族的蛋白质，也被称为Clp蛋白。Hsp100参与蛋白质聚集体的再溶解和蛋白质的展开。Hsp100还通过特定的蛋白水解机制帮助降解不可逆的受损多肽。它在结构和功能上都与介导蛋白质周转的特定蛋白酶密切合作。据认为，Hsp100与Hsp70合作提供了有效和完全降解错误折叠底物蛋白所需的展开活性[64]。

Hsp100是一种高分子量热休克蛋白，在生理条件下以二聚体形式存在。它与Hsp90具有相似的理化性质。Koyasu年代,et al。1986年，提出热休克蛋白100是肌动蛋白结合蛋白，可以交联肌动蛋白丝。这种交联随着hsp90而加速。Hsp90和Hsp100均以剂量依赖性的方式增加丝状肌动蛋白溶液的低剪切粘度。Hsp90和Hsp100的一些分子特性和作用也与α-肌动蛋白相似。这些热敏感蛋白通过各种手段与α-肌动蛋白区分开来，如借助低角度旋转阴影技术通过电子显微镜观察分子形状[65]。

在线粒体中发现的Hsp100家族的第一个成员是Hsp78。在正常生长条件下，Hsp78突变体不表现出重大缺陷。在严重的温度胁迫下，Hsp78对线粒体功能的维持变得更加重要。尤其是线粒体蛋白质合成机制的再激活依赖于Hsp78的存在[66]。

小热休克蛋白

小热休克蛋白(sHsps)具有多种细胞功能，包括调节细胞骨架动力学、膜平衡和细胞凋亡。小型热休克蛋白不像其他热休克蛋白那样具有ATP结合位点，然而，大多数研究表明ATP以某种方式影响了热休克蛋白的结构及其与蛋白质底物的相互作用。它们可能与变性蛋白发生部分相互作用，阻止其聚集，并在需要的情况下将部分变性底物转移到其他具有atp酶活性的伴侣蛋白上[67,68]。

sHsp家族的特点是存在“α-晶体蛋白”结构域，来源于同名的哺乳动物sHsp。该中心结构域两侧是N端和c端区域。c端区通常被认为有两段，分别称为“尾”和“延”。这种延伸似乎主要存在于高等真核生物中。然而，n端区域基本上是无所不在的，并且更长。它几乎没有序列保守性，并且是同一生物体中sHsps之间大部分序列变异的原因。此外，翻译后修饰的位点主要出现在蛋白质的这一部分。因此，n端的变异性可能在细胞的sHsps单元中起作用，sHsps可以识别广泛的靶蛋白[69-72]。

五种主要的小热休克蛋白是由脊椎动物合成的。它们是αA和αBcrystallin，分子量为25 - 27kD的小热休克蛋白(Hsp25/27)，分子量为20 kD的小热休克蛋白(Hsp20)，分子量为17 kD的小热休克蛋白(HspB3)和HspB2(肌强直营养不良蛋白激酶激活剂)。与其他主要的伴侣蛋白不同，Hsp27是一种小的热休克蛋白，它可以有效地与未折叠的蛋白结合，并使其保持折叠状态。Hsp27的伴侣活性受热诱导的磷酸化和寡聚化变化的调节。它是一种有效的细胞存活因子，有助于耐热性。Guay,et al。1997年的研究表明，Hsp27与f -肌动蛋白结合，可以防止因热应激或细胞松弛素d引起的肌动蛋白丝破坏而导致的细胞骨架破坏。在加里多的研究中，et al。1999年，热休克蛋白27抑制应激和死亡受体诱导的凋亡通路的成分。表达高水平Hsp27的细胞在凋亡途径中表现为caspase激活而非细胞色素c释放。Kamradt,et al。2001年的研究表明，小热休克蛋白家族含有具有伴侣活性的α -晶体蛋白，可以保护细胞免于凋亡[73-76]。

Benndorf,et al。未磷酸化的Hsp25单体形式有效地阻断肌动蛋白聚合，而磷酸化的单体和未磷酸化的低聚物在阻止肌动蛋白聚合方面无效。这导致接受Hsp25是肌动蛋白聚合抑制剂的事实。正常情况下，Hsp25在细胞质中弥漫性分布。某些激素如胆囊收缩素、内皮素、血管紧张素II、生长因子和神经酰胺引起Hsp25重新分布和迁移到膜上，在膜上它与肌动蛋白丝和应激纤维共定位。如果热休克活动发生在ATP耗竭的情况下，Hsp25不会迁移，而是在细胞核或细胞质中形成大的聚集体(颗粒)。热休克诱导中间细丝聚集，Hsp25/27以及αB晶体蛋白与这些聚集体相互作用[77-81]。

热休克蛋白的作用

目前已知热休克蛋白存在于所有生物体中，对细胞存活至关重要。随着最近的进展，关于Hsp函数的更多信息变得可用。热休克蛋白作为细胞的管家，保护与未展开或未获得其天然构象的蛋白质的相互作用。由于伴侣蛋白可以在多个位点起作用，以确保应力引起的损伤，因此很难理解其在口腔相关病变中的特异性。

口腔中的生理作用

在口腔中，唾液是获得大量防御蛋白的主要区域。这些蛋白类似于唾液免疫球蛋白和唾液伴侣蛋白，参与先天免疫和获得性免疫。唾液HSP70 / hspa的其他重要来源是粘膜细胞、龈沟液、口腔粘膜渗出液和口内出血(即牙周袋出血、伤口、溃疡)。唾液分泌Hsp70作为主要的分子伴侣参与了许多生理和病理事件。Hsp70可以进入血液，作为机体细胞损伤、免疫炎症反应和生理或行为应激触发的祖先危险信号，能够在机体的远端部位发挥作用。唾液Hsp70可能通过持续的非特异性防御警报，在预防细菌感染和维持黏膜和牙周健康方面发挥作用[82,83]。

Hsp70/HspAs通过另一途径诱导单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等多种免疫细胞释放促炎细胞因子，巨噬细胞释放氧化亚氮，激活自然杀伤细胞和激活补体系统。Hsp70/HspAs的另一个重要功能是对细菌的防御，以及对肿瘤细胞和病毒感染细胞的免疫防御的启动器。这是通过其陪伴能力实现的，其中未络合的Hsp70/HspA与其他肽结合，作为复合物诱导受体介导的摄取到抗原呈递细胞上，并进一步将该复合物作为抗原交叉呈递到细胞毒性T细胞和NK细胞。最近的发现显示了它对细菌的调理作用，这反过来又激活了多形核中性粒细胞的杀伤活性。这些细胞保护作用通过Hsp70/HspA在粘膜细胞表面的特异性结合或与粘膜细胞的巯基脂质结构的特异性黏附素型结合或Hsp70/HspA的直接表面受体结合而发生[84-87]。

牙齿结构如成牙细胞(牙本质形成细胞)和牙髓细胞(主要是成纤维细胞)显示出高水平的热休克蛋白。在体外作者:陈哲et al。热休克蛋白在培养的牙髓细胞中有一定表达。此外，在大鼠身上进行的动物研究表明，在牙本质腔制备后的成牙过程中，热休克蛋白水平较高。hspa也被认为在新形成的成牙细胞样细胞的分化中发挥重要作用，而成牙细胞样细胞又在修复牙本质的形成中发挥重要作用[88]。

炎症的作用

热休克蛋白在牙本质细菌性龋病引起的牙髓炎症反应的有害扩展中起着重要作用，并与其他几种牙体修复材料发生反应。亨德森B,et al。人类和微生物热休克蛋白的大多数免疫刺激和调节功能都是在向免疫激活和炎症转移的平衡中发挥作用的。在慢性根尖周围炎症中，热休克蛋白在炎性细胞(即肉芽组织中的淋巴细胞和内皮细胞)中的表达增加。热休克蛋白还可以刺激骨吸收，可能是通过启动促炎细胞因子来激活破骨细胞活性[89,90]。

文献回顾的数据明确指出，存在针对人类热休克蛋白的抗体，它可能作为自身抗原协助启动自身免疫反应，从而导致牙龈炎的开始。热休克蛋白的骨吸收作用在严重牙周骨缺损的进展中也起着重要的作用，牙周骨形成袋和不可逆的破坏。维瓦斯小,et al。在非特异性口腔溃疡和牙龈伤口愈合过程中，粘膜细胞的热休克蛋白水平升高[90,91]。

费边TK,et al。Hsps在胃溃疡底部的细胞中有明显的过表达，随着愈合的进展，表达水平降低。我们认为细胞外和细胞内热休克蛋白都以以下两种方式偶联，共同作用于防御机制:1)细胞内热休克蛋白的不自主表达增加了细胞外空间热休克蛋白的分泌2)细胞内和细胞外热休克蛋白的调控由α - 1a肾上腺素受体介导3)细胞外热休克蛋白由创面液中的白细胞释放4)体内热休克蛋白的转移通过刺激创面碎片中的巨噬细胞提高创面愈合效率5)细胞外热休克蛋白激活表皮生长因子(EGF)受体和相关信号通路途径，加快愈合过程[83,92]。

感染中的作用

微生物依靠宿主细胞装置进行生产性感染。与许多其他过程一样，各种生物已被证明进化出利用或破坏宿主保护机制的机制，以支持其生命周期的完成。最近的研究表明，一些病毒通过编码自身的伴侣样蛋白来增强其传染性。

Lamb JR认为，除了生理作用外，热休克蛋白还涉及多种免疫介导疾病的发病机制，如感染(结核病、衣原体)、自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化症)、血管血栓形成(动脉粥样硬化)和恶性疾病。雷纳,et al。提示热休克蛋白在Bechet病中的分子致病机制，其中微生物对应物触发的T细胞激活和记忆反应刺激人热休克蛋白应答T细胞，从而影响该疾病的慢性和复发缓解性。动物模型研究(Isogai E;et al。2000年，研究发现口腔黏膜热休克可增加血链球菌定殖、口腔炎症细胞因子表达(IL-2、il - 6、IFN-γ和TNF-α)和轻度虹膜睫状体炎，表明应激可能是破坏粘膜防御和抗热休克反应性的关键[93-95]。

一些研究表明病原微生物的热休克蛋白与其潜在毒力之间存在联系，包括人类真菌病原体中的热休克蛋白90和热休克蛋白70白色念珠菌．1990年，Susek RE出人意料地在非致病性酵母“酿酒酵母”中发现了Hsp26，这种酵母既不需要在高温下生长，也不需要耐热性、孢子发育或萌发，尽管它在高温和其他应激条件下由于转录抑制而在细胞中积累。三个sHsps已被确定在白念珠菌也就是说,Hsp10, Hsp12和Hsp30/Hsp31，但确切的功能尚不清楚。其中只有Hsp12在转录水平上被表征。梅耶尔FL,et al。证明了sHsp参与了白色念珠菌对特定环境胁迫的适应、细胞内应激保护剂的稳态、免疫逃避以及致病性[96-99]。

像Hsp21这样的sHsps有助于适应热应激和氧化应激，但不适应渗透或细胞壁应激，并且在未折叠蛋白反应中仅起次要作用。Hsp21在适应营养有限的条件下起作用，这在体内感染中可能很重要。据推测，Hsp21也可能在一些真菌菌丝的形态发生中起作用。hsp21突变体细胞在包埋条件下和含血清琼脂上形成丝状菌落;然而，蜂群似乎比野生型小。与野生型相比，hsp21突变体的菌落大小减小主要是由于其产生的径向细丝较短。Cowen和同事最近发现热休克蛋白Hsp90在真菌形态发生和温度之间起生理联系[99,100]。

热休克蛋白的表达增加被认为是一些病毒感染的生物标志物。病毒可以在不同水平上调控宿主伴侣蛋白，包括转录、翻译、翻译后修饰和细胞定位。朱,et al。热休克蛋白GRP94的表达升高与乙型肝炎病毒(HBV)的疾病进展显著相关，并提示热休克蛋白可作为HBV诱导疾病的预后或诊断生物标志物。此外，Hsp90在肝细胞癌或hbv诱导的肝癌中也有上调表达的报道[101]。

已知病毒通过病毒的非包衣机制、构象改变或病毒受体进入细胞。病毒在宿主体内内化后，使其基因组导入细胞核进行复制。Cripe TP,et al。他们的体内和体外研究表明，Hsp70通过与病毒衣壳蛋白的关联，在多瘤病毒基因组核输入中起作用。病毒基因组的复制与病毒蛋白的表达，被宿主伴侣体很好地增强。Hsp90已被证实参与HBV基因组的逆转录。Hu J和Anselmo D认为，Hsp90有助于将HBV的两个独立的逆转录酶结构域连接在一起，从而与HBV RNA形成核糖核蛋白复合物。很少有研究表明，Hsp60参与了HBV聚合酶在被包裹入核心颗粒之前的激活，而这是在新感染的细胞中启动HBV复制所必需的[102-105]。

伴侣蛋白协助病毒蛋白和病毒粒子折叠和组装成功能构象的主要功能。盖勒R,et al。最近研究表明，Hsp90参与了多种小核糖核酸病毒(包括脊髓灰质炎病毒、鼻病毒和柯萨奇病毒)的病毒衣壳蛋白折叠和组装过程。Streblow DN的一项病毒粒子形态学研究表明，伴侣蛋白亲环蛋白a11通过与病毒gag结构蛋白的相互作用调节HIV-1的感染性。研究也承认HIV-1感染诱导Hsp70过表达，Hsp70与Hsp27相互作用，保护细胞免受病毒诱导的G2阻滞和凋亡。田中,et al。在HBV感染期间，HBx与伴侣蛋白Hsp60的相互作用导致它们在线粒体中共定位，Hsp60促进HBx诱导的细胞凋亡。这些研究都指出病毒可利用伴侣蛋白参与调节细胞凋亡的作用[106-108]。

在牙源性囊肿和肿瘤中的作用

热休克蛋白在与细胞增殖、分化和死亡相关的牙齿发育的不同阶段发挥重要作用。在钙化组织形成过程中，它似乎参与了分化和凋亡之间的平衡。热休克蛋白在牙源性囊肿和肿瘤中的应用是最有前途的研究领域。熊本H等。发现定位于人牙胚的sHsp 27对细胞生长至关重要。在他的研究中，Hsp27在成釉细胞瘤中的表达与肿瘤的发展有关。Fujita米等。通过观察成釉细胞瘤在组织病理亚型中的定位和差异表达，强调热休克蛋白27在肿瘤细胞分化中的作用[109,110]。

Andisheh-Tabdir A和Fakharian M提出Hsp 70在成釉质细胞瘤的侵袭行为和牙源性角化囊肿的高复发率中的作用。热休克蛋白70的高表达可能在牙源性囊肿和肿瘤的发病机制中起作用。洛伦佐LM等。分析有或无炎症细胞的增殖上皮细胞群和根状囊肿中热休克蛋白27的免疫组化阳性染色。大多数囊肿类型均存在上皮细胞的细胞质免疫标记，这可能在根尖周围口腔病变的发病机制中相互作用，包括诱导上皮细胞迁移和对坏死和凋亡的抵抗力增强[111,112]。

Fujita M研究了热休克蛋白在细胞分化中的作用;et al。在2013年。在牙胚、牙板、牙釉质器官的牙源性上皮中检测到Hsp 27，在牙乳头、牙滤泡间充质细胞和良恶性牙源性肿瘤中检测到少量Hsp 27。在本研究中，Hsp27在成釉细胞瘤的肿瘤细胞中强烈表达，而在基质中的成纤维细胞和血管内皮细胞中不表达。星状细胞和滤泡型实质中发生鳞状化生的细胞阳性反应率高。我们认为Hsp27参与了肿瘤细胞向鳞状化生的转化。从病变处收集的原代培养物中，成釉细胞瘤的肿瘤细胞寿命短，细胞大多具有鳞状特征。他认为肿瘤细胞的损伤发生在组织收集过程中，导致热休克蛋白的激活。同时，提示热敏感蛋白参与了成釉细胞瘤组织培养中柱状和立方体肿瘤细胞向鳞状细胞的分化。这得到了Muraki的支持，et al。[113114]。

在恶性前期和恶性肿瘤中的作用

热休克蛋白在生理/病理条件下被释放并存在于细胞外环境中。它们可以在各种细胞类型中诱导细胞因子的产生和粘附分子的表达，并可以通过受体介导的相互作用向抗原提呈细胞传递成熟信号和肽。Hsp在肿瘤细胞中的过表达有助于暴露肿瘤中积累的隐藏突变，并进一步发展为更具侵袭性的恶性/转移细胞[115116]。

高表达的热休克蛋白是实体瘤和血液恶性肿瘤的共同特征。在蛋白质组学水平上，热休克蛋白活性的增加可能使肿瘤细胞在恶性转化相关的过度信号传导下存活，从而渗透凋亡性死亡。Hsp90、Hsp70和Hsp27通过与原aspase结合抑制细胞凋亡。Hsp27在结肠癌细胞中增强致瘤性，HSP70在人乳腺肿瘤中高表达，HSP90在前列腺癌中高表达。贾米尔,等Yano M研究乳腺癌中HSP70和HSP90过表达提示预后不良。木村E,et al。&南布K，et al。HSP70和HSP27的过表达可能导致耐药和对联合化疗方案的不良反应[117-122]。

已知HSP27的表达与某些肿瘤的致瘤性、生长速度或侵袭性增加有关。朱,et al。观察到HSP27在头颈部鳞状细胞癌中的过表达，并证实HSP27表达降低与分化不良相关，而高表达则表明总生存率更高。粉丝,et al。观察到HSP60在口腔发育不良病变如口腔白斑和口腔鳞状细胞癌中的高表达。HSP60的表达被认为与组织病理特征和临床特征有关。HSP70在口腔癌前病变中高表达，与向恶性转移的高风险相关。在其他口腔发育不良病变如口腔疣状癌、口腔疣状增生、口腔扁平苔藓中也观察到高Hsp70[123,124]。

Kawanishi,et al。研究了102例食管SCCs标本中hsp27和Hsp105的表达，并指出这两个指标是有价值的预后指标。Hsp27与临床病理特征密切相关，其表达与临床分期呈负相关。只是,et al。发现Hsp27的表达率与食管SCCs (Mohtasham N)的组织学分级没有关系。et al。结论病理相同的肿瘤在不同组织中出现时可能表现出不同的生物学行为[125-127]。

伴侣的治疗方法

各种分子伴侣如(hsp70、hsp90、hsp100、hsp40)、化学伴侣(甘油等)和药理学伴侣(淀粉样蛋白、辣椒素、环孔蛋白、Vinblatin、维拉帕米等)已被实验研究并报道可以逆转蛋白质构象的突变效应并抑制表型[128]。

化学伴侣是一种低分子质量的化合物，可以稳定蛋白质构象，防止热变性和化学变性。它们在抑制错误折叠结构的形成和随后的淀粉样蛋白形成方面是有效的。化学伴侣已被证明可以逆转几种不同的错误折叠蛋白的细胞内保留，如CFTR、α -抗胰蛋白酶、水通道蛋白-2、抗利尿激素V2受体、α -半乳糖苷酶A、p53和p -糖蛋白。药理学伴侣已被证明在从蛋白酶体降解中拯救一些受体蛋白方面非常有效。药理学配体通过结合受体蛋白的特定构象并使其稳定而起作用。药理学伴侣的作用模式模型是由Morello提出的。et al。(128 - 131)。

在细胞培养模型和动物肿瘤模型中已经报道了Hsp90抑制剂的细胞毒和细胞抑癌活性。暴露于Hsp90抑制剂后，肿瘤细胞的抗凋亡信号中断，并可增强细胞毒性药物的促凋亡作用。相反，对于Hsp90抑制剂的抗癌活性来说，这种破坏是否是必需的和/或足够的，仍然不太清楚。在恶性进展的某些阶段，抑制Hsp90缓冲活性可能会揭示一些突变，这些突变可以提高人群中某些细胞的存活和恶性进展。虽然Hsp90功能的调节为癌症治疗提供了一个机制上有吸引力的靶点。在最近的报道中，上调Hsp70可以以某种方式抑制某些淀粉样蛋白的神经毒性，从而将伴侣蛋白作为治疗蛋白质错误折叠或聚集或构象疾病的有利靶点[128,132-135]。

在癌症治疗中，一直存在两个重要的挑战。1)通过改善现有药物的药理学特性来保持靶点特异性。2)确定热休克蛋白抑制剂治疗癌症的合适方法。已知的生物活性和早期临床结果表明，热休克蛋白将更有用作为对癌症和其他治疗干预反应的调节剂。这些可能是有用的肿瘤发生调节剂，这是治疗的主要障碍。

结论

随着基因组学和蛋白质组学在先进生物医学领域的发展，癌症临床研究的新发现为癌症的分子和化学生物标志物的鉴定、疾病的分类、转移、治疗方案和预后提供了许多可能性。在不久的将来，详细了解伴侣蛋白的复杂功能可能有助于探索由蛋白质错误折叠或聚集引起的疾病背后的机制。

确认

我们要感谢Buraydah私立牙科学院的管理人员、院长和副院长，感谢他们让我们的工作顺利开展．

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