通过靶向线粒体破坏癌细胞功能

摘要

虽然每种癌症类型都是独立的，但大多数癌症最初是由于致癌基因和肿瘤抑制基因的基因组突变而发生的，导致特定细胞过程的增强或中断，包括线粒体介导的事件。作为细胞存活和死亡所必需的细胞器，线粒体与包括癌症在内的多种疾病有关。癌症中线粒体DNA的特定改变可导致增殖增加和避免细胞死亡途径。由于癌细胞利用线粒体来促进疾病进展，特定靶向线粒体调控的过程和途径可能会带来有利的抗癌治疗。

关键字

线粒体癌变，线粒体通透性过渡孔

简介

尽管总体癌症死亡率自1991年达到顶峰以来下降了20%，但这组疾病在治疗和预防方面仍然具有重要意义。由于癌细胞不断复制，治疗方案往往不能完全清除患者的恶性细胞，导致肿瘤[2]的再繁殖。因此，持续的研究对于继续观察和管理这一复杂的疾病组是必要的。

癌症是由一组庞大的疾病组成，其特征是不受控制的细胞增殖和异常细胞在全身的转移。癌症的发生是由三个已知因素引起的。首先，基因组突变组成性地激活癌基因以促进不受控制的细胞生长[3]。此外，基因修饰使肿瘤抑制基因失活，使它们不能抑制细胞的强健生长。最后，基因组修复所需的稳定基因失活，允许细胞基因组[5]中更高的突变率。这三种基因突变类型都能使正常细胞发展为癌症。一旦细胞癌变，它们表现出巨大的代谢失衡[6]和对细胞死亡的抵抗[7]，这两个过程由线粒体调节。

这些细胞器由一个外膜(Outer Membrane, OM)、一个内膜(Inner Membrane, IM)、一个膜间隙、一个嵴内部和一个基质[8]组成。线粒体在细胞功能中起着关键作用，包括细胞生存、能量产生、活性氧(ROS)的稳定和细胞死亡途径的调节。由于线粒体在很大程度上参与了细胞的健康，因此预计它们参与了癌症的发生和进展[9-11]。

本文讨论癌细胞存活所需的线粒体过程。细胞死亡途径与增强的肿瘤进展相关。最后，综述了目前可用的和潜在的治疗策略。

癌细胞中的线粒体功能

奥托·沃伯格(Otto Warburg)是最早将线粒体与癌症联系起来的研究者之一。他的现象被称为Warburg效应，证明肿瘤细胞表现出增加糖酵解三磷酸腺苷(ATP)的产生和减少氧化磷酸化(OXPHOS)[12]。从那时起，对线粒体的各个方面都进行了彻底的研究，以阐明促进这种侵袭性疾病的变化。

癌症中转录因子活性的改变

癌基因和抑癌基因的突变是促进肿瘤发生和转移的主要因素。这些突变的基因编码转录因子，转录因子反过来控制导致癌症发展的基因表达模式和信号通路。几种转录因子通路参与了肿瘤的发生。

核因子-κB (NF-κB)参与炎性反应基因、细胞周期调控基因和抗凋亡基因的调控。在多种人类癌细胞中，NF-κB激活抑制细胞凋亡，导致肿瘤对化疗药物[14]的耐药性增强。大量研究表明，抑制NF-κB可诱导细胞凋亡和肿瘤消退[15-18]。接下来，激活蛋白1 (AP-1)调节许多细胞过程，包括增殖、分化、生存和死亡。AP-1家族的过表达已被证明可诱导肿瘤形成。与NF-κB相似，在许多研究中，AP-1的抑制降低了细胞活力[20]，减少了肿瘤体积[21]，提示了利用AP-1进行抗癌治疗的潜力。与癌症相关的另一个转录因子家族是信号换能器和转录激活因子(STAT)，它在细胞分化、发育、增殖、炎症和凋亡中起作用。在许多人类癌细胞系中，STAT蛋白经常被组成性激活，通过调节细胞增殖[22]和细胞死亡通路[23]促进致癌转化。在一些研究中，阻断STAT蛋白，特别是STAT3蛋白，会导致增殖下降和细胞死亡增加[24,25]。在乳腺癌和前列腺癌中，类固醇激素受体在介导睾酮、雄激素、孕酮和雌二醇[26]的致瘤作用中起着关键作用。 Finally, manipulation of steroid receptors, including inhibition of androgen receptors in prostate cancer cells [27] and silencing of estrogen-regulated genes in breast cancer cells [28], have provided novel strategies for the treatment of hormone-specific tumors.

这些转录因子以及其他转录因子通过多种途径推动癌症的发展，如改变细胞周期以提高增殖率，阻止细胞凋亡以促进恶性细胞存活，以及改变影响细胞和线粒体过程的基因表达模式。

癌症中线粒体DNA的改变

线粒体包含一个DNA分子(mtDNA)，编码正常线粒体功能所必需的基因。人类mtDNA包含37个基因，编码13个参与呼吸和OXPHOS的多肽，以及两个核糖体rna，以及22个对蛋白质合成重要的转移rna[29]。此外，mtDNA具有一个非编码区域，该区域具有一个用于控制mtDNA复制和转录的位移环[30]。由于mtDNA调节生命过程，对其基因组物质的修改可以深刻地影响健康细胞。

大量研究报告了mtDNA突变对肿瘤的影响。首先，mtDNA拷贝数已在多种癌症中进行了检测，表明mtDNA含量的变化可能以肿瘤特异性的方式进行调控[31,32]。此外，研究表明编码[33,34]和非编码[35-37]mtDNA区域的突变都与癌症的生长有关。有趣的是，这些改变与患者结局[38]密切相关，因为置换环突变通常与较低的生存率结局[39]相关。因此，癌细胞中mtDNA改变的严重程度和患者的生存似乎取决于mtDNA含量偏差和突变位置。

癌症中能量代谢的改变

在健康细胞中，ATP的制造依赖于氧气摄取、三羧酸(TCA)循环和电子传递链(ETC)。TCA循环的脱氢酶受线粒体钙(Ca^{2 +})摄入量(图1.1)，促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(氧化的NAD+为还原的NADH)[40]的还原。此外，琥珀酸脱氢酶，也称为复合物II(琥珀酸-泛醌氧化还原酶)在TCA循环[41]中催化琥珀酸氧化为富马酸。ETC复合体I (NADH-泛醌氧化还原酶)从NADH[42]获得电子，而复合体II从琥珀酸获得电子。接下来，接受的电子被转移到复合体III(泛醇-细胞色素c氧化还原酶)，并合并到细胞色素c (cytoc)中，以传递到复合体IV(细胞色素c氧化酶)[42]，然后用于氧还原为水[43]。质子在ETC过程中产生，并被OXPHOS途径中的ATP合酶(通常称为复合物V)用于从二磷酸腺苷(ADP)和无机磷酸盐[44]生成ATP。一旦产生，ATP推动细胞中的许多活动，包括信号转导，主动运输和DNA合成。因此，mtDNA突变导致的能量产生的变化可以影响这些过程。

Warburg最初发现肿瘤细胞显示出葡萄糖摄取增加，糖酵解ATP生成增强，OXPHOS[6]减少。从本质上讲，癌细胞不像正常细胞那样利用TCA循环中的丙酮酸分子为OXPHOS途径提供能量以生成ATP(图1.2-1.4)，而是将丙酮酸转化为乳酸以产生能量(图2.1)。Warburg的发现可能与ATP合酶功能失常有关，因为在一项新的研究中，肝癌细胞的高血糖降低了ATP合酶二聚体的稳定性。此外，Isidoro等人发现ATP合酶β-催化亚基在癌细胞[46]中的表达降低，进一步表明复合体V的参与。

虽然Warburg效应被广泛认可，但一些研究小组对其提出了挑战，揭示了肿瘤中的线粒体能够以较低的容量与糖酵解[47]一起运行OXPHOS。事实上，在限糖条件下，恶性细胞可以从糖酵解状态切换到OXPHOS状态，以适应细胞环境的变化[48]。在不同的环境下使用两种呼吸系统对肿瘤存活很重要。例如，葡萄糖剥夺会增加乳腺肿瘤细胞中的OXPHOS，而对照细胞则不受影响。相反，缺氧改善了对照组细胞的呼吸作用，而乳腺癌细胞[50]的呼吸作用受损，这是肿瘤细胞转向糖酵解的信号。因此，在各种条件下，癌细胞可以根据自己的特定需求来指导能量代谢系统;这可能有助于癌细胞生长和抵抗细胞死亡。

图1所示。健康细胞中的线粒体过程和途径

在正常条件下，健康细胞主要利用线粒体OXPHOS生成ATP。1) Ca^{2 +}很容易通过VDAC和Ca^{2 +}-敏感uniporter通道分别在OM和IM上;这些离子继续刺激ATP的产生。2)在糖酵解过程中，葡萄糖分子转化为丙酮酸分子。3)丙酮酸分子被线粒体吸收，用于TCA循环。4)还原形式的NADH和琥珀酸被ETC用来驱动ATP组装。5)抗氧化剂(超氧化物歧化酶，SOD)维持ETC过程中产生的ROS水平。6) MPTP由VDAC、ANT和CypD组成，排出多余的Ca^{2 +}线粒体中的离子。7)在细胞损伤过程中，不受Ca控制会导致凋亡细胞死亡(红色通路)^{2 +}和/或ROS水平。抗凋亡的Bcl-2被BH3-only蛋白抑制，这允许促凋亡的Bax和Bak相互作用。这诱导MPTP打开，释放cyto c和Ca^{2 +}进入细胞质，推动细胞有组织的崩溃。8)钙过量导致坏死(紫色通路)^{2 +}和/或ROS积累和ATP存储减少，导致ΔΨ的损失和细胞的意外破裂[123]。

癌症中的平衡氧化应激

在稳态条件下，通过增强ETC活性增强的ATP产量推动氧气还原为水。因此，这促进了ETC复合物中自由电子的泄漏，导致超氧化物、自由基和过氧化物的产生，共同称为ROS[51]。为了补偿，ROS清除酶也被激活以中和氧化剂[52]。健康细胞严格调节氧化剂和抗氧化剂之间的平衡，以防止破坏性后果(图1.5)。然而，ETC复合物活性缺陷与能量降低和ROS生成增加有关。主要是，复合体I、II和IV呼吸能力降低导致功能障碍风险增加[54]。由于ROS清道夫水平不足，破坏性的氧化剂在细胞内积累并引起损伤，如mtDNA突变[55]。因此，不受抑制的氧化应激可以促进癌症的发生和转移[56]。

在许多不同的肿瘤中观察到氧化应激升高，与配对对照[57]相比，恶性细胞中可见持续高ROS水平(图2.2)。因此，细胞能够利用线粒体ROS作为一种机制，通过一种亲癌反馈循环来增加它们癌症发展的机会。此外，线粒体外ROS的产生可以影响癌症行为，与增强的肿瘤生长和侵袭性相关[58,59]。因此，癌细胞可以利用增强的线粒体内和线粒体外ROS生成来增强肿瘤的发育和转移能力。

然而，ROS水平升高会对正常细胞和癌细胞造成严重损害。因此，肿瘤细胞能够通过激活抗氧化剂来重新平衡ROS的产生和消除(图2.3)，以恢复持续增殖所必需的最佳氧化还原状态[60]。例如，一项研究发现，增加ROS水平会抑制糖酵解酶丙酮酸激酶M2，从而激活癌细胞中解毒ROS所需的抗氧化系统[61]。因此，肿瘤细胞调节ROS水平用于癌症的初始发展和长期管理。

图2。癌症期间线粒体过程的改变

在癌细胞中，有一个从OXPHOS到糖酵解ATP生产的转变，1)通过乳酸脱氢酶(LDH)产生大量乳酸。2)高水平的ROS会引起mtDNA的致癌突变，但3)由活化的抗氧化剂(如超氧化物歧化酶，SOD)平衡。4) HK抑制MPTP的开启，从而阻断细胞死亡诱导。因此，增加致癌性和降低细胞死亡的结合促进了癌细胞的生长[123]。

减少癌症中MPTP的形成

非选择性线粒体Ca^{2 +}活化孔最初被发现在膜渗透率振荡时吸收和挤压离子[62]。目前称为线粒体渗透性过渡孔(MPTP，图1.6)，该孔通常与应激和钙引起的细胞死亡有关^{2 +}过载[63]。在健康细胞的应激条件下，在IM中形成MPTP，其诱导可导致线粒体肿胀、跨膜电位丧失(ΔΨ)、凋亡中介因子释放，并最终导致细胞死亡[64]。然而，mptp介导的细胞死亡在肿瘤细胞中被抑制，使其对治疗产生耐药性[65]。许多因素参与保护癌细胞免受mptp调节的膜破坏和细胞死亡诱导，其中一些目前正在讨论。

亲环素D (Cyclophilin D, CypD)是一种位于线粒体基质中的脯氨酸异构酶，已被确定为MPTP的调节成分[66-68]。在氧化应激或Ca^{2 +}在健康细胞中，CypD转运到IM激活MPTP，导致细胞死亡[69]。有趣的是，癌细胞过表达CypD，通过与抗凋亡的Bcl-2相互作用抑制cyto c的释放，从而抑制细胞死亡[70]。cypd介导的细胞死亡抑制也与线粒体结合己糖激酶相关(HK，图2.4)。CypD失活导致结合的HK-II释放，并增强促凋亡的Bax/ bak介导的凋亡[71]。此外，热休克蛋白与CypD的相互作用抑制了一些肿瘤中正常的CypD依赖性MPTP打开和细胞死亡[72]。因此，CypD的表达似乎是癌症生长所必需的，并受到许多分子相互作用的调控。

转位蛋白(TSPO;最初被称为外周苯二氮卓受体)是另一种公认的成分，由于其配体相互作用，首先与MPTP有关[73]。此外，OM已被证明在MPTP的形成中具有调节作用，主要是通过TSPO[74]。与CypD类似，TSPO在许多类型的癌症中升高，尤其是乳腺癌[75]。TSPO水平升高与乳腺癌侵袭性增强相关[76,77]，并与淋巴结阴性患者无病生存期缩短相关[78]。据推测，高TSPO水平可能使恶性细胞对MPTP的形成和细胞死亡更具抵抗力，与CypD相当。这似乎是合理的，尽管还需要进一步的研究来确定TSPO水平升高在癌症中的作用。

另外两个线粒体膜通道被认为是MPTP的组成部分[79]，但已被证明对MPTP的形成是不必要的。

首先，线粒体通过沿OM的电压依赖负离子通道(Voltage Dependent Anion Channels, VDAC)吸收小分子和离子[80]。VDAC最初被假设在MPTP配置中发挥作用[81]，但最近的研究结果表明情况并非如此[82,83]。在癌细胞中，VDAC通道显著上调。正如预期的那样，VDAC下调直接影响增殖[84,85]。HK表达也与VDAC量有关;在肿瘤细胞中，过表达HK-I和-II可诱导VDAC关闭并阻止MPTP打开[86]。这种hk介导的VDAC的关闭可能允许cypd诱导的MPTP抑制(图2.4)，从而增强肿瘤细胞的增殖能力。

其次，腺嘌呤核苷酸转位酶(Adenine Nucleotide Translocase, ANT)是MPTP的另一个假设成分[87]，因为它的作用是通过IM催化线粒体ATP向细胞质ADP的交换[88]。然而，研究表明它对于诱导MPTP并不是必需的[89]。在ANT的四种亚型中，增加ANT-1和-3的表达可促进癌细胞死亡[90,91]。相反，增强ANT-2和-4的表达使恶性细胞更具抵抗力[92,93]。此外，ANT-2似乎对癌细胞中糖酵解ATP的输入至关重要[94]。将ANT与MPTP连接，过表达CypD可抑制ANT-1介导的肿瘤细胞凋亡[95]。因此，ANT异构体在癌症中相反地参与MPTP调控，CypD相互作用在控制癌细胞存活中至关重要。

总的来说，这表明CypD、TSPO、VDAC和ANT之间相互作用的改变可能在促进癌症生长中发挥重要作用。因此，通过操纵这些因素中的任何一个，mptp诱导的细胞死亡可能是未来癌症治疗方法的关键。

癌症中的细胞死亡操纵

细胞经常受损、感染或恶性。当这种情况发生时，生存不再是优先考虑的。如果发生这种情况，线粒体控制信号转导途径，如凋亡和坏死，以适当破坏细胞。

细胞凋亡

有两种途径可以引发细胞凋亡。细胞表面的死亡受体通过外在途径启动细胞凋亡[96]，而线粒体则激活内在途径[97](图1.7)。凋亡信号通路刺激启动子caspases[98]，启动子caspases通过激活刽子手caspases推动死亡底物的裂解[99]。经caspases激活后，抗凋亡蛋白释放促凋亡蛋白[100]，促使细胞从打开的MPTP中释放cyto c等凋亡因子[101]。凋亡因子加剧了这一过程，导致细胞有组织的崩溃和收缩，直到细胞体被邻近细胞吞噬并被清除[102]。也被称为程序性细胞死亡，因为它可以有目的地启动;细胞凋亡是一种可被线粒体特异性激活的途径。

大多数情况下，由于突变破坏了促凋亡蛋白[103,104]或升高了抗凋亡蛋白[105]，癌细胞对凋亡的抑制增强。相反，最近的一项研究发现，促凋亡Bad水平的升高促进了前列腺癌的生长[106]。这种差异说明癌细胞根据其增殖需要严格调节所有凋亡蛋白水平。此外，在细胞凋亡启动的情况下，一些癌细胞可以逆转这一过程并存活下来。显然，肿瘤操纵细胞凋亡的许多方面来避免死亡，这使得癌症治疗无效。然而，同时靶向癌细胞特异性的凋亡抑制途径，同时使用现有的抗癌药物是一种新的途径，可以消除肿瘤中的耐药性。

坏死

在细胞损伤的情况下，一种称为坏死的计划外细胞死亡途径可以被激活(图1.8)。死亡受体适配器激活导致其转位到IM[107,108]，这干扰了ant介导的ATP/ADP交换。这种破坏导致ATP消耗和ROS积累[109]。ROS和Ca升高^{2 +}水平刺激线粒体解耦、肿胀和ΔΨ由于MPTP的打开而丢失[110111]。这些差异启动了降解酶，加剧了这一过程，直到质膜破裂[112]，细胞内内容物以无序的方式泄漏。

研究表明，坏死细胞死亡在癌细胞中受到损害，尽管具体机制仍在研究中。Nakagawa等人发现，抑制CypD可以保护恶性细胞的坏死[113]。此外，尽管Leucine zipper/EF hand-containing Tansmembrane-1 (LETM1)可诱导正常细胞坏死，但LETM1过表达在多种癌症中很常见，可抑制坏死细胞死亡[114]。由于与凋亡介导的治疗结果不一致，诱导坏死可能为治疗对凋亡诱导方法有抗性的癌细胞提供了另一种工具。

以线粒体为目标的癌症治疗策略

随着许多癌症对化疗和放疗方案产生耐药性，靶向线粒体介导的过程正在被研究，以增强现有的抗癌药物。大量的药物被批准用于癌症治疗，如顺铂[115]、紫杉醇[116]、曲妥珠单抗[117]。然而，由于细胞再生和耐药，许多抗肿瘤药物从长远来看并不能减少癌症的进展和转移。同时治疗可能有助于现有治疗的抗肿瘤效果。

细胞凋亡操纵是一个受欢迎的靶点，因为程序性细胞死亡在癌细胞中被抑制。使用反义结构物(Genasense)降低肿瘤细胞中抗凋亡蛋白的水平，在动物实验中显示出使癌细胞对凋亡介导的抗癌药物增敏的良好结果[118]，但在临床试验中效果不太理想。相反，结合并灭活抗凋亡蛋白的小分子模拟物已被提出作为替代方法[119]。本质上，抑制抗凋亡蛋白有助于使恶性细胞对现有的抗肿瘤治疗敏感(图3)。

针对MPTP，一些药物正在进行抗癌能力测试。如图3所示，将lonidamine靶向于恶性细胞线粒体会导致ΔΨ破坏和mptp诱导的细胞凋亡[120]。此外，隆尼达明和三氧化二砷联合治疗可增强ROS的生成，并导致mptp介导的人白血病细胞死亡[121]。此外，CypD似乎在顺铂介导的胰腺癌细胞死亡中发挥作用[122]。由于CypD过表达通常会增强癌细胞的抵抗力，因此观察CypD或其他MPTP成分的操作是否会对肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性产生影响将是很有趣的。

图3。治疗癌症的线粒体靶点

由于癌症线粒体发生了巨大的改变，针对功能失调的过程和途径的特定靶向可能会导致新的治疗方案(红色标记)。在癌细胞中，操纵Bcl-2抗凋亡蛋白可用于诱导凋亡。Bcl-2反义结构物和Bcl-2小分子模拟物已在动物和临床试验中用于特异性失活Bcl-2，结果各异。已观察到lonidamide破坏ΔΨ并推动mptp调节的细胞死亡。此外，三氧化二砷联合隆尼达明进一步增加ROS的输出，导致细胞凋亡。CypD的操作可能有助于癌细胞对抗癌疗法的敏化。从本质上讲，通过使用指定的治疗方法/靶区域诱导细胞死亡来破坏癌细胞的耐药性可以提供额外的抗癌治疗选择[123]。

结论

线粒体功能障碍和细胞活动的严格调控允许癌细胞生长和抵抗细胞死亡。由于癌症的有效治疗方案有限，研究已经转向靶向和/或并发治疗方案。由于线粒体功能障碍与癌症密切相关，靶向特定的线粒体过程可能会增强病变细胞对可用药物的敏感性。这种新颖的疾病治疗方法将提高治疗方案的数量和质量。

确认

这项工作得到了国家老龄化研究所(R37AG037319)和国家普通医学科学研究所(R01GM095355)的资助。

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