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摘要

乳腺癌放疗后皮肤乳腺血管病变的发展已被充分证明。准确区分非典型血管病变(AVL)和血管肉瘤(AS)具有重要的临床意义，因为它们的治疗和预后差异很大。由于as区域在组织病理学上与AVL无法区分，仅根据一小份活检样本的组织学进行准确分类可能具有相当大的挑战性。研究证实MYC在继发性AS中扩增，并在辐射诱导AVL中发现扩增缺失。此外，抗myc IHC已被证明是AS的敏感标记物，可作为病理学家的有用诊断工具。这篇综述文章描述并比较了AVL和辐射相关AS的临床和组织学特征，特别强调了在了解这些病变的遗传基础方面取得的进展，以及辅助检测的应用，以帮助这一具有挑战性的鉴别诊断。

关键字

继发性血管肉瘤，非典型性血管病变，MYC扩增，辐射诱发血管肉瘤

简介

乳腺癌放疗后皮肤乳腺血管病变的发展已被充分证明。准确区分非典型血管病变(AVL)和血管肉瘤(AS)具有重要的临床意义，因为它们的治疗和预后差异很大。由于as区域在组织病理学上与AVL无法区分，仅根据一小份活检样本的组织学进行准确分类可能具有相当大的挑战性。Mattoch的一项研究最好地说明了这一点et al。[1]，其中约50%的诊断为AVL的病例在切除标本检查后被重新分类为as。随着治疗范式的不断转变，从根治性乳房切除术和淋巴结清扫到乳房保存手术和辅助放射治疗，皮肤病理学家可能会遇到血管病变活检，在这种情况下发生的频率越来越高。

本文回顾并比较了AVL和辐射相关AS的临床和组织学特征，特别强调了在了解这些病变的遗传基础方面取得的进展，以及辅助检测的应用，以帮助这一具有挑战性的鉴别诊断。

血管肉瘤

继发性血管肉瘤是一种潜在的侵袭性恶性肿瘤，最常见于乳腺癌患者。1949年Stewart和Treves首次描述了根治性乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术后AS的发展，并被普遍认为是由于手术诱导的慢性淋巴水肿。乳房保乳手术配合辅助放疗在生活质量、美容效果和长期生存方面取得了成功[3-5]。因此，淋巴水肿相关As目前在乳腺癌患者中很少见，在这一患者群体中，放射后As的发病率似乎在增加[6-9]。原发性乳腺血管肉瘤很少见，通常发生在乳腺实质内，且无公认的相关因素，多见于20 - 40岁的年轻女性[10-12]。

虽然罕见，但在15年的累计发病率为每1000例0.9例，与普通人群相比，接受放射治疗的女性患皮肤AS的相对风险增加了1000倍以上。[13]。Billings等人[6]发现，从确诊到确诊的中位时间间隔为59个月，大约是其他类型继发性AS的一半时间间隔，有些病例发生在3年内。Boice[14]提出在未接受放射治疗的患者中，放射治疗诱发的肿瘤直到与肿瘤类型发生相关的年龄才会发生，因此相对较短的潜伏期可能与该组患者年龄较大有关。乳腺辐射相关性AS的预后一般较差，临床行为不可预测，局部和远处复发率较高[13]。5年生存率约为50%。

乳腺AS临床表现为红斑斑块或结节，多灶性或弥漫性乳腺受累并不少见[13]。组织学上，AS可表现为异质性特征，分化良好的区域与分化较差的部分混合或直接相邻。经常可以观察到延伸到皮下以及乳腺实质本身，并且在单个肿瘤中可以出现各种类型的组合(血管形成型、筛状、卡波状或实性)(图1)[13]。内皮细胞多层为特征，可出现腔内血或“血湖”[16]。恶性细胞表现出明显的核仁，活跃的有丝分裂活动，浸润性生长模式，真皮胶原束之间明显分离(图2-5)[17]。周围正常组织可出现辐射诱导的变化，包括均质胶原和轻度非典型真皮成纤维细胞[6]。当需要免疫组化来确定肿瘤细胞的来源时，CD31是唯一具有高敏感性和特异性的最佳标志物，但在解释时需要谨慎，因为它也可以染色巨噬细胞(图6)[13]。红细胞转化特异性相关基因(ERG)是一种核染色，与CD31一样敏感，但不像CD31那样特异性，是另一种有用的标记，可以补充CD31的细胞质/膜性染色(图7)[18]。CD34在低分化区可能为阴性(图8)[19]。细胞角蛋白异常表达是一个重要的缺陷，尤其是在上皮样AS中[13,15]。

数字1.作为。活检显示不良血管浸润皮下。他走时,20 x。

＼

数字2.作为。内皮细胞多层和“血湖”是常见特征。他走时,200 x。

数字3.作为。恶性内皮细胞包围单个胶原蛋白束。他走时,200 x。

数字4.作为。核多形性和有丝分裂活性明显。他走时,400 x。

数字5.作为。由非典型性内皮细胞排列的吻合血管通道。他走时,200 x。

数字6.作为。CD31显示内皮细胞。CD31包含IHC。

数字7.作为。ERG显示内皮细胞(核染色)。ERG包含IHC。

数字8.CD34表达异常缺失的血管肉瘤一例。

非典型血管病变

1994年，Fineberg和Rosen[17]报道了4例放射后乳腺皮肤出现不寻常血管病变的病例，他们将其命名为非典型血管病变(AVL)。迄今为止，它们的临床表现均为良性，但也有局部复发以及不同步发展的新型独立avl的报道[9,16,17,20,21]。有罕见的AVL进展为血管肉瘤的报道，这就提出了AVL是否可能是AS的前驱病变的问题[16,22]。AVL是一个特定的实体(而不是一个描述性的术语)，尽管最初是在保乳治疗中描述的，但应该注意的是，AVL的发展并不局限于特定的解剖部位或放射原因，因为也有报道在下肢、侧腹、外阴和腹部出现AVL[16,20,23-27]。

临床上，AVL表现为单个或多个肉色小丘疹或红斑斑块。虽然偶尔可能与AS的临床特征重叠，但总的来说，临床外观在进行这种区分时是非常有用的。从放射治疗到确诊的潜伏期与继发性AS相似。在组织学上，AVL是一种局限于真皮层的小的、划界的病变(图9)。它有血管通道浸润在胶原束之间(图10)。它可能有鞋钉状和深染内皮细胞，但缺乏AS中常见的明显的核非典型性(图11)。不存在有丝分裂、坏死和“血湖”，病变表面的血管通道可能更加扩张，真皮层[16]的深层变得更加压缩。常出现斑块状慢性炎症浸润。两种组织学类型已被描述，淋巴型(LT)类似淋巴管瘤，血管型(VT)由鞋钉内皮细胞[22]内衬的裂隙状血管空间组成。文献中报道的AVL大多为淋巴型，在80多例报道的淋巴型AVL中，只有2例进展为AS[16,22]。Patton et al.[22]提出VT AVL发生AS的风险似乎比LT AVL更大。 Given the spectrum of changes seen in AVL as well as in AS, the question remains as to whether these lesions are on a morphologic continuum and, therefore, whether AVL is a potential precursor to AS. A comparison of clinical and histologic features of AVL and AS are summarized in Tables 1 and 2.

数字9.AVL。在穿孔活检中，病变很小，有界限，局限于真皮层。他走时,20 x。

数字10.AVL。血管通道在胶原束之间渗透。他走时,100 x。

数字11.AVL。内皮细胞呈钉状突起和深染，但无明显的细胞核异型性。他走时,200 x。

研究	AVL			情景应用程序			情景应用程序 non-breast网站
	年龄	延迟时间(年)	病灶大小	年龄	延迟时间(年)	病灶大小	延迟 (岁)
Fineberg和Rosen	68	3．1		72	4．1
比林斯等人。	N/A	N/A		69	4．9
巴顿等人。	61	6	0.8厘米	N/A	N/A
Fernandez等人。	54	6.5		74	7.2
布伦和弗莱瑟	57	3．5	0.5厘米	68	5.5	7.5厘米	30.
Chen等。							17
Wiklund等人。							13
Ginter等人。	67.3	5.3		72.7	7.8

表1。诊断血管病变时的年龄、临床大小、AVL、继发性乳腺AS和非乳腺部位继发性AS的潜伏期间隔

缩写:AVL=非典型性血管病变;sAS=继发性血管肉瘤。

潜伏期是指从放射治疗到诊断血管病变的时间间隔。

(Fineberg和Rosen, 1994，比林斯et al .,2004年,巴顿et al .,2008年,费尔南德斯et al .,2012, Brenn and Fletcher, 2005, Chenet al .,1979的功能,但et al .,1991年,“et al .,2014)

表2。AVL和AS的组织学特征

	AVL	作为
相对界限	+++	-
管腔内的预测	+	-
相关慢性炎症	++	++
内皮细胞深染和鞋钉状	++	+++
复杂的解剖生长模式	+	+++
坏死	-	+
“血湖”	-	++
皮下浸润	-	++
显著核异型性	-	+++
内皮积层	-	+++
有丝分裂	-	+++

来自菲尼伯格，罗森，布伦和弗莱彻。(Brenn and Fletcher, 2005; Fineberg and Rosen, 1994)

缩写:AVL=非典型性血管病变;血管肉瘤;- =缺席，+ =偶尔出席;++ =在大多数情况下存在;+++ =在所有情况下都存在

辅助检测:MYC扩增和抗MYC免疫组化研究进展

考虑到AS正确诊断的临床后果以及在小活检中可能遇到的组织学特征的显著重叠，显然需要辅助检测来帮助区分这一重要区别。

在其他病理诊断困难的情况下，免疫组化(IHC)经常被用来帮助区分形态相似的实体。AVL已被提出代表淋巴病变;然而，AVL和AS均观察到单克隆抗体D2-40阳性染色，单克隆抗体D2-40是淋巴内皮的选择性标记物，因此限制了该标记物在这种情况下的应用[20,28-30]。其他免疫组化的效用来解决这一特殊的困境，除了极少数的研究[31]。

2010年，《风度》et al。[32]采用阵列比较基因组杂交，发现8q24.21染色体高水平扩增(对应基因MYC)仅在55%继发于照射和慢性淋巴水肿的AS中，但在原发性AS中没有。研究的病例包括乳房和非乳房部位。这项研究提出，原发性和继发性AS代表遗传上不同的实体，尽管最近的研究描述了一些例子MYC在不同部位的原发性皮肤AS中扩增[33,34]。后来的一项研究进一步调查了MYC包括辐射诱发的AVL，发现MYC荧光原位杂交(FISH)在100%的继发性乳腺AS中扩增，而在AVL、任何部位的原发性AS或除AS[29]以外的继发性肉瘤中均无扩增。重要的是，当观察AS切除标本时，这项研究发现MYC放大只有在AS细胞中;没有MYC在同一乳房切除标本中，AS附近的AVL病变被检测到异常。费尔南德斯和其他人加强了这些发现，显示MYCFISH在所有继发性AS病例中均有扩增，但在AVL[35]中无扩增。抗myc免疫组化在AS中均呈强阳性核染色，AVL中无阳性核染色。“嘉et al。[33]之间找到100%的一致性MYCAVL(阴性)、原发性乳腺AS(阴性)和继发性乳腺AS(阳性)的扩增和蛋白表达。阳性病例均为中强弥漫性染色(>占80%)，阴性病例则完全无染色。在解释抗myc IHC时，不应将介入的良性毛细血管误认为非免疫反应性肿瘤血管，应注意淋巴细胞可能是抗myc阳性的，如果淋巴细胞太多以至于模糊了感兴趣的血管，则可能存在问题。鱼的MYC扩增的特异性为100%，敏感性约为80%，表明阴性结果不能完全排除AS[35]的诊断。这可能是由于采样或技术错误。AVL和AS的FISH研究和抗myc免疫组化如图12-19所示。表3总结了迄今为止有关研究的结果MYC在原发性乳腺AS、继发性乳腺AS和AVL中扩增。

数字12.作为。他走时,144 x。

数字13．相应的抗myc IHC。核染色强烈且弥散。MYC IHC, 148x。

数字14.MYC FISH阳性(红色信号)扩增。

数字15.分化良好型的。真皮胶原蛋白被深染核包围，形成良好的裂隙状血管空间。伴有慢性炎症。他走时,100 x。

数字16.分化良好型的。强烈的、阳性的非典型内皮细胞核染色支持诊断。MYC免疫组化，100倍。病例和图片由Greg Hosler医学博士提供。

数字17.分化良好型的。使用MYC分离FISH探针，部分MYC基因被扩增(绿色)。

数字18.AVL。内皮细胞呈阴性。MYC免疫组化，100倍。

数字19.AVL。使用MYC分离FISH探针，未发现扩增。

表3。迄今为止关于原发性乳腺AS、继发性乳腺AS和AVL的FISH和IHC研究总结

	间期FISH MYC放大			Anti-MYC包含IHC			FISH/IHC一致性(%)
研究	pma	sma材料	AVL	pma	sma材料	AVL	pma	sma材料	AVL
方式等	0/2	资料不可用*
Guo等	0/6	22/22	0/12
Mentzel等人	0/8	25/25	0/13	0/2	21/22	1/16 __	100 (2/2)	95 (21/22)	92 (12/13)
费尔南德斯 等		6/6的患者 6/8的标本	0/3		6/6的患者 7/8的标本	0/3		One hundred. (6/6) 88 (7/8)	One hundred. (3/3)
Ginter等人	0/17	9/9	0/7	0/17	9/9	0/7	100 (17/17)	100 (9/9)	One hundred. (7/7)

缩写:pMAS =原发性乳腺血管肉瘤;继发性乳腺血管肉瘤;AVL =非典型血管病变

*在18/33(55%)例继发性AS中发现MYC扩增，包括16例来自所有部位的辐射诱导AS和2例与慢性淋巴水肿相关的AS

†一例显示局灶性阳性

(方式et al .,2010年,郭et al .,2011年,Mentzelet al .,2012年,费尔南德斯et al .,2012年,“et al .,2014)

结论

继发性乳腺AS虽然罕见，但占所有辐射诱发肉瘤的40%。随着保留乳房手术和辅助放疗对乳腺癌的持续治疗，皮肤病理学家可能会越来越多地遇到在这种情况下发生的乳腺血管病变活检。主要的鉴别诊断是继发性AS和AVL，在大型切除标本中可以相对容易地进行区分，但在最初的活检中可能相当具有挑战性。放射相关AVL和皮肤AS之间可能存在相当大的临床和组织学重叠，这使得这一重要的区分有时很困难。AS固有的组织学异质性，“avl样”的AS区域并不少见，特别是在肿瘤周围，导致采样偏倚，增加了准确分类的难度[11,16,35]。

Manner等人提出次级AS是由MYC与原发AS明显不同。随后的研究证实MYC在继发性AS中扩增，在辐射诱导的AVL中发现缺乏扩增[29,32,33,35,37]。抗myc免疫组化已被证明是AS的一个敏感标记，并且可以作为病理学家的一个有用的诊断工具，因为免疫组化比FISH更广泛使用且成本更低。此外，免疫组化可能有助于这些病变的定位和精确控制无瘤边缘[37]。

目前，这些诊断工具并不是所有皮肤科医生都能广泛使用。当遇到这些棘手的乳房血管病变时，给临床医生或外科医生打个简单的电话就会非常有帮助，尤其是在没有提供多少临床信息的情况下。如果临床表现和组织学表现之间有明显的不一致，那么可能是取样问题，重复活检将是有帮助的。另一方面，如果临床和组织学印象都是模棱两可的，进行辅助研究以作出正确的诊断是谨慎的。

AVL进展为AS的罕见报道提出了这样一个问题:AVL和AS是否在一个形态学连续体上，AVL代表一个前驱病变，或者这些病变是否是不同的生物学实体。鉴于缺乏MYCAVL的扩增，其作为真正的前体病变的作用可能受到质疑;然而，令人信服的是，尽管在极少数情况下，发展为AS的情况已经发生。因此，如果临床可行，完全切除辐射后非典型血管病变是谨慎的，强烈建议密切的临床随访[37]。

确认

我要感谢以下人员对本文的慷慨贡献:

Steven D. Billings，医学博士
皮肤病理科副主任
病理科
克利夫兰诊所
欧几里得大街9500号L25号
克利夫兰,哦

Gregory A. Hosler，医学博士，博士
Dermatopathologist
ProPath皮肤病理学
1355河本德博士
达拉斯，德克萨斯州75247

李南森，医学博士
病理学系皮肤病理研究员
阿肯色大学医学院
4301 W。马卡姆街，517号信箱
小石城，AR 72205

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