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摘要

摘要目的:评价咪喹莫特治疗扁平疣的疗效和安全性。

方法:检索Pubmed、Cochrane Register of Controlled Trials、EMbase、CBM、CNKI和万方数据库(中文)收集随机对照试验(rct)。我们根据预先确定的纳入和排除标准筛选检索到的研究，评估纳入研究的质量，并使用Cochrane协约的RevMan 5.1进行荟萃分析。软件

结果:纳入并评估了26项随机对照试验，涉及2169例扁平疣患者。第6周及≥8周时，局部用药咪喹莫特有效率明显高于对照组[RR=1.42, 95%CI (1.27, 1.60)， P <0.00001;Rr =1.43, 95%ci (1.22,1.67)， p <0.00001]。咪喹莫特乳膏的有效率高于维甲酸乳膏、他扎罗汀凝胶等抗病毒药物。[rr =1.41, 95%ci (1.25, 1.59)， p <0.00001;Rr =1.76, 95%ci (1.48, 2.10)， p <0.00001;Rr =1.71, 95%ci (1.29, 2.26)， p =0.0002]。咪喹莫特乳膏的疗效低于5-ALA-PDT (RR=0.6, 95%CI (0.5, 0.71)， P<0.00001)。

结论:有限的证据表明，局部咪喹莫特是安全有效的。需要更多大样本的多中心rct来验证这些结论。

关键字

咪喹莫特，扁平疣，平面疣，扁平疣，系统回顾，随机对照试验

简介

扁平疣是由人乳头瘤病毒(HPV)引起的疣，主要由HPV 3型、10型、28型和41型引起。它们主要影响儿童和年轻人。治疗周期通常会延长。目前的治疗方案是抗病毒、免疫调节和破坏感染组织。

咪喹莫特是一种低分子量的合成免疫应答调节剂，它不能直接对病毒感染细胞发挥抗病毒作用。咪喹莫特诱导产生抗病毒细胞因子，增强控制或消除HPV感染所需的细胞免疫。咪喹莫特常用于尖锐湿疣的治疗。近年来有报道将其用于治疗扁平疣和传染性软疣，疗效满意。本文对咪喹莫特乳膏治疗扁平疣的疗效和安全性进行了系统的综述，以期为临床决策提供依据。

材料和方法

合格标准

在搜索前确定纳入和排除标准。我们纳入了咪喹莫特与其他药物对扁平疣患者疗效和安全性的比较研究。纳入研究必须是随机对照试验(RCT)。排除病例报告、复查和不完整数据文件。

干预措施

试验组为5%咪喹莫特乳膏单独或联合其他治疗方法。

结果指标

治愈:皮损完全消失或降低>90%。明显改善:皮损>降低60%(或>降低70%);改善:皮肤病变减少率超过30%，但小于70%;无效:亲属病变减少低于30%。有效率是指治愈的总人数和明显改善的总人数。

数据源和搜索

三位评审人(Z.X.R、X.B.H、H.X.J)系统检索了MEDLINE、Cochrane中央对照试验注册库、Embase、中国知识基础设施数据库(CNKI)、中国生物医学光盘(CBM)和万方数据知识服务平台。搜索词是基于特定的药物(“咪喹莫特”、“扁平疣”、“平面疣”、“扁平疣”、“系统评价”、“随机对照试验”、“治疗”)

研究选择

为了确定纳入该综述的资格，我们搜索了所有分析咪喹莫特与对照组治疗扁平疣疗效的标题和摘要。研究设计、参与者年龄、性别或国籍均无限制。我们在最初的搜索中确定了68篇文章。其中两篇是英文，其他是中文。通过手动审查这些文章的引文，我们删除了39篇文章，包括一般综述、病例报告、调查研究、评论和其他非临床试验。我们确定了28项符合纳入标准评估的原始研究。在回顾了这28篇研究的全文后，我们排除了2篇非随机对照试验性质的文章。最终，我们选择了26项符合纳入标准的研究进行本次系统综述[4-29]。搜索过程如图1所示。

图1所示。文献检索和研究选择流程图

数据提取

研究是由两名使用相同标准的研究人员独立选择的。如果有争议性的问题，第三位研究者参与讨论。如果信息不完整或不清楚，我们会联系原作者获取信息，并确定该研究是否会被包括在内。

质量评估

我们使用RevMan 5.1 (Review Manager Version 5.1)对数据质量进行分析，包括随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲化、结果评估的盲化、结果数据不完整、选择性报告等偏倚(图2)。

数据综合分析

我们使用RevMan 5.1软件对数据进行分析。Chi square test was used to test for heterogeneity. The degree of heterogeneity between studies was assessed using the I²测试。和我²>50%认为存在显著异质性。在这种情况下，采用随机效应模型。结果以相对危险度(RR)和95%可信区间(CI)表示，检验水平α=0.05。发表偏倚通过漏斗图图形化显示(图1和图2)。

结果

所收录出版物的特点

纳入研究的基本特征如总病例数、排除和丢失病例数、年龄、病程、有效病例数及干预措施见表1。

表1。纳入研究的特征

第一作者;出版年	年龄(年)		病程		出口数量	总数	有效的	疗程	干预措施
	T	C	T	C	(T / C)	(T / C)	(T / C)		T	C
王(2014)	19-39	20 - 40	3 m-2y	2 m-2y	-	40/40	1 m: 17/15	1米,2米,3米	5%咪喹莫特乳膏，每日1次，外用，配合BCG-PSN，每周3次，每次2 ml，肌肉注射	0.1%维生素A酸乳膏，每日1次，配合BCG-PSN，每周3次，每次2 ml，肌肉注射
							2 m: 30/18
							3 m: 34/21
刘(2014)	开车		7 m - 3.5 - y		3.	37/37	24/14	6 w	5%咪喹莫特乳膏，每日1次，外用，配合BCG-PSN，隔日一次，肌肉注射	0.1%维生素A酸乳膏，每日1次，外用及BCG-PSN，隔日一次，肌肉注射
黄(2010)	8-40		1 w-2y		-	40/38	34/21	8 w	5%咪喹莫特乳膏，每日1次，外用，配合BCG-PSN，每周3次，每次2 ml，肌肉注射	0.1%维生素A酸乳膏，每日1次，外用及BCG-PSN，每周3次，每次2 ml，肌肉注射
阮(2005)	10-45		1 m-51m		4	34/33	26/18	8 w	5%咪喹莫特乳膏和0.025%维生素A酸乳膏，隔天使用，可外用	0.025%维生素A酸乳膏，每日1次，外用
左(2012)	10-43		1 m-5y		5	35/33	29/17	8 w	5%咪喹莫特乳膏和0.025%维生素A酸乳膏，隔天使用，可外用	0.025%维生素A酸乳膏，每日1次，外用
陈(2008)	6-41		3 w-4y		-	23/22	13/10	8 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用	0.1%维生素A酸乳膏，每日1次，外用
黄(2006)	12-51		2 w - 2.5 - y		-	32/26	4 w: 25/16	8 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用	0.05%维生素A酸乳膏，每日1次，外用
							8 w: 26/16
王(2006)	46		2 w-2y		-	60/58	45/32	4 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用	0.1%维生素A酸乳膏，每日1次，外用
陈(2014)	15 - 34	14-35	一半month-36m 1 m-36m		-	45/37	32/16	8 w	5%咪喹莫特乳膏和他扎罗汀凝胶，隔日一次，替代外用	0.1%他扎罗汀凝胶，每日1次，外用
熊(2012)	10-42		6 w-3y		-	46/48	42/25	8 w	咪喹莫特乳膏和他扎罗汀凝胶，隔日一次，外用替代	他扎罗汀凝胶，每日1次，外用
杨(2011)	29.9		6 m-15y		3.	34/31	26/17	8 w	5%咪喹莫特乳膏和他扎罗汀凝胶，隔日一次，替代外用	0.05%他扎罗汀凝胶，每日1次，外用
张(2010)	12-45		1 m-6y		-	47/81	33/24	8 w	咪喹莫特乳膏和他扎罗汀凝胶，隔日一次，外用替代	他扎罗汀凝胶，每日1次，外用
元(2015)	13-51		2 m-4y		-	52/42	41/23	16 w	5%咪喹莫特乳膏和阿达帕烯凝胶隔日一次，可替代外用	阿达帕林凝胶，每日1次，外用
彭(2014)	42	15-45	1 m-2y	15 d-3m		110/120	2 w: 66/55	2 w, 4 w, 6 w	5%咪喹莫特乳膏加adapalene凝胶，每日1次，外用	阿达帕林凝胶，每日1次，外用
							4 w: 77/51
							6 w: 97/80
陈(2010)	11-42		9 m-6y		-	59/57	2 w: 9/5	2 w, 4 w, 6 w, 8 w	5%咪喹莫特乳膏，每日1次，外用，配合BCG-PSN，隔日一次，每次1ml，肌肉注射	基质，每隔一天，外用和BCG-PSN，每隔一天，每次1ml，肌肉注射
							4 w39/25
							6 w: 51/37
							8 w: 56/42
她(2010)	18-47		1 m-4y		-	34/34	18/14	8 w	5%咪喹莫特乳膏，每日1次，外用与泛昔洛韦片，每日2次，0.2 g，口服	泛昔洛韦片，每日2次，0.2g，口服
Cai (2007)	7-40		一半的month-24m		-	32/31	2 w: 2/2	2 w, 4 w, 6 w, 8 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用	安慰剂，每隔一天，外用
							4 w: 4/2
							6 w: 6/2
							8 w: 10/3
王(2011)	17-38	18-40	2 m-3y	3 m-4y	-	45/40	2 w: 6/3	2 w, 4 w, 6 w, 8 w	5%咪喹莫特乳膏，每日1次，外用及转移因子，3mg，每周2次，皮下注射	转移因子，3mg，每周2次，皮下注射
							4 w: 16/9
							6 w: 25/12
							8 w: 35/16
朱(2014)	-		3 m-8y		-	30/30	23/10	6 w	5%咪喹莫特乳膏，每日1次，外用及胎盘多肽注射液，每日1次，肌肉注射	胎盘多肽注射，每日1次，肌肉注射
刘(2011)	8-42		20 d-2y		-	40/39	40/26	4 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用和IFN-a2b乳膏，每日3次，外用	IFN-a2b乳膏，每日3次，外用
唐(2015)	14-51	16-50	-		-	41/40	41/37	8 w	咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用，ALA-PDT，每7 ~ 10天1次	ALA-PDT，每7至10天1次
刘(2006)	13-36	13-40	4 m-3y	3 m-4y	-	45/45	29/15	8 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用	替巴宗搽剂，每日2次，外用
吴(2009)	就是每人日薪12到50		2 w-6y		-	35/32	30/18	8 w	5%咪喹莫特乳膏，每日1次，外用+匹多莫德散，每日2份，口服	喷昔洛韦乳膏，每日1次，外用，匹多莫德粉，每日2份，口服
王(2014)	18-26	19-25	1 y-3y	1 y-3y	-	35/35	20/35	4 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用	ALA-PDT，一周一次
苏(2015)			-		-	38/40	22/40	8 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用	ALA-PDT，每10 - 14天1次
江(2013)	18-26	19-25	1 y-3y	1 y-3y	1	15/16	10/16	3 w	5%咪喹莫特乳膏，隔日一次，外用	ALA-PDT，一周一次

质量评估

所有纳入研究均采用随机分组，仅有4项研究[4,9,10,20]详细描述。所有研究在报告分配、隐蔽性和致盲性方面均不明确。5项研究[5,7,8,14,29]报道了退出的数量。纳入研究的方法学质量评估见图2。

图2。纳入研究的方法学质量评估(2A。偏倚图风险;2 b。偏倚风险汇总)

治疗评价

总效应:纳入并评估了26项随机对照试验，共涉及2169例扁平疣患者。结果显示，咪喹莫特外用联合肌注或其他口服药物治疗扁平疣的有效率明显高于单独使用其他药物。(RR=1.35 (95% CI 1.181.54.)， P<0.00001)(图3)，10项研究[4,10-11,17-18,20-21,23,27,29]描述了4周后的疗效。各研究之间存在统计学异质性(P<0.00001, I²=82%)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组疗效显著高于对照组。差异无统计学意义。(RR = 1.81, 95% ci (0.91, 1.54), P = 0.21)(图4 a.2.1.1)。6项研究[5,17-18,20-22]描述了6周后的疗效。由于meta分析无统计学异质性(P=0.08, I²=48%)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组疗效显著高于对照组(RR=1.42, 95%CI (1.27, 1.60)， P<0.00001)(图4B)， 19项研究[4,6-21,24-26,28]描述了8周末的疗效。 As there existed statistical heterogeneity (P<0.00001, I²=80%), meta-analysis was performed using a random effects model. The results showed that the efficacy in the test group was significantly higher than that in control group (RR=1.43, 95%CI (1.22, 1.67), P<0.00001] (Figure 4A.2.1.2.).

图3。森林图测定了咪喹莫特治疗扁平疣的总疗效

图4。处理过程林场(4A;2.1.1.4周内有效;4 a。2.1.2.疗效在8周以上;4 b。6周有效)

我miquimod膏vs。维甲酸霜:共纳入8项研究[4-11]，其中试验组3项研究[4-6]为咪喹莫特乳膏联合BCG-PSN，对照组3项研究[7-9]为维甲酸乳膏联合BCG-PSN，试验组3项研究[7-9]仅使用咪喹莫特乳膏，对照组仅使用维甲酸乳膏。试验组的2项研究[10,11]为咪喹莫特乳膏联合维甲酸乳膏每日1次，对照组为维甲酸乳膏每日1次;结果咪喹莫特组有效率显著高于维a酸乳膏组(RR=1.41, 95%CI (1.25, 1.59)， P<0.00001);咪喹莫特联合BCG-PSN组有效率高于维a酸乳膏联合BCG-PSN组(RR=1.56, 95%CI (1.27, 1.91)， P<0.0001);咪喹莫特单用或联合维甲酸乳膏组的有效率均高于单用维甲酸乳膏组(RR=1.32, 95%CI (1.14, 1.54)， P =0.0003)(图5 . a .3.1.1.)。

我miquimod膏vs。Tazarotene凝胶:共纳入4项研究[12-15]，其中试验组为咪喹莫特乳膏联合他扎罗tene凝胶，每日1次，对照组为他扎罗tene凝胶，每日1次。结果显示，试验组有效率高于他扎罗汀组(RR=1.76, 95%CI (1.48, 2.10)， P<0.00001)(图5 . a .3.1.2.)。[16]报道咪喹莫特组有效率高于阿达帕烯组。

我miquimod膏vs。其他抗病毒药物:共纳入2项研究[25,26]，其中试验组为咪喹莫特乳膏单用或与匹多莫德散合用。对照组为匹多莫德散。结果显示咪喹莫特组有效率高于对照组(RR=1.71, 95%CI (1.29, 2.26)， P=0.0002)(图5 . a .3.1.3.)。

我miquimod膏vs。ALA-PDT:共纳入3项研究[27-29]，其中试验组为咪喹莫特乳膏每隔一天单独使用1次，对照组为ALA-PDT。结果显示咪喹莫特组有效率低于ALA-PDT组(RR=0.6, 95%CI (0.5, 0.71)， P<0.00001)(图5 . a .3.1.4.)。

我把药膏和其他药物混合在一起vs。其他药物:共纳入9项研究[16-24]，其中试验组为咪喹莫特乳膏单独或联合阿达帕烯、BCG-PSN、泛西洛韦、转移因子、α 2b干扰素乳膏、ALA-PDT及安慰剂。对照组分别为阿达帕林、BCG-PSN、泛西洛韦、转移因子、α 2b干扰素乳膏和ALA-PDT。结果显示咪喹莫特(或与其他药物联用)的有效率高于对照组(RR=1.46, 95% CI (1.20, 1.78)， P=0.0002)(图5B)。由于每个对照组的干预措施不同，异质性是显著的。

图5。采取干预措施的森林地块(5A;3.1.1.咪喹莫特乳膏治疗与维甲酸乳膏治疗比较的森林图;5。3.1.2.咪喹莫特乳膏与他扎罗汀凝胶治疗比较的森林图5。3.1.3.咪喹莫特乳膏与其他抗病毒药物疗效比较的森林图;5。 3.1.4. Forest plot for comparison of imiquimod cream therapy with ALA-PDT therapy; 5B. Forest plot for comparison of imiquimod cream combine with other drugs therapy with other drugs)

不良事件:22项研究[4-17,21,23-29]报道了不良事件。但不良反应较轻，停药或减量后可很快恢复。

发表偏倚

漏斗图分析显示，图基本为对称倒置漏斗，不存在显著的发表偏倚(图6)。

图6。评估发表偏倚的漏斗图

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跟进

8项研究报告了随访结果。Lium[5]随访2个月。试验组治愈患者无复发，2例明显好转患者痊愈。对照组部分患者病变加重。随访1个月，实验组2例复发，对照组7例复发。汤氏[24]严密观察两组治愈患者3个月。试验组1、2、3个月复发例数均少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，王[4]随访3个月后，观察两组均无复发。苏[28]对治愈患者随访3个月;无复发病例。姜[29]随访半年，实验组和对照组均无复发。 Liu [25] followed up for 2 months the results showed no recurrence, Wu [26] followed up for six months, 2 recurrent cases occurred in the treatment group (5.71%) and 4 in the control group (12.5%).

讨论

在搜索过程中，我们发现有很多文章报道咪喹莫特乳膏单独或与其他药物联合治疗扁平疣效果较好。但咪喹莫特乳膏治疗扁平疣的疗效和安全性尚无系统评价。本系统综述包括所有平面疣的随机对照试验。meta分析结果显示，咪喹莫特乳膏治疗扁平疣的有效率高于其他治疗方法。我们发现ALA-PDT治疗扁平疣的有效率高于咪喹莫特。然而，关于ALA-PDT使用的报道很有限。

本文在有限的证据基础上，认为咪喹莫特对扁平疣有效、安全。首先，咪喹莫特对扁平疣的研究主要是由中国人进行的，我们纳入了26项随机对照试验，这些试验均来自中国，可能会造成语言偏差。第二，纳入的研究质量不高，仅有1项研究描述了排除或失去随访。所有研究均未提及可能导致选择偏差、表现偏差和测量偏差的盲性和分配隐蔽性。第三，实验组和对照组的干预措施不同，数据提取和合并困难。第四，研究中包含的每一项干预措施都是相对较小的。因此，这些文章的结果还需要更多高质量、大范围、多中心的rct来证实和重新评价。

确认

我们感谢吴严、孙严、杨洋的优秀技术协助。本研究得到基金项目:中国自然科学基金(81301368);辽宁省教育厅基础研究重点实验室(LZ2014041)。

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