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摘要

电阻抗谱(EIS)是一种非侵入性、高性价比的生物阻抗评估技术。EIS方法可辅助早期乳腺癌的临床诊断。本文将介绍两种用于乳腺癌早期检测的创新仪器。这些设备，eas - probe和eas - hand - breast (eas - hb)，被用于测量10名被诊断为乳腺癌的受试者的生物阻抗。这项研究的目的是证明使用这些设备作为辅助方法，结合乳房x光检查可以增加癌症早期发现的机会。此外，从计算的生物阻抗数据中得到改进的Cole-Cole特征的推导，在确定的生理或病理状态中具有重要意义已组织。然后，利用最小二乘法(LSM)和最小绝对偏差(LAD)法对采集到的信息进行分析。进行互补模拟，以确定在现实的临床情况下探针的灵敏度。与其他乳腺癌检测工具相比，所提出的EIS-Probe和EIS-HB方法显示出有前景的有效性。

关键字

乳腺癌检测，电阻抗谱，cole-cole模型，最小二乘法，最小绝对偏差

简介

癌症是由基因不稳定和/或环境因素引起的一系列突变引起的[1,2]。体内不可控的乳腺细胞产生被称为乳腺癌[3]。2015年，加拿大预计将有超过2.5万人罹患乳腺癌。这占同年所有女性新发癌症病例的26%。尽管自20世纪80年代以来，由于新的筛查工具和治疗方法的发展，乳腺癌相关死亡人数一直在下降，但在2015年，乳腺癌被认为是导致女性癌症死亡的第二大原因。因此，对具有成本效益、准确和易于使用的设备的需求越来越大，这些设备可以帮助医疗保健专业人员在早期阶段检测乳腺癌。在所有可用的乳腺筛查方法中，临床乳腺检查(CBE)和乳房x光检查是应用最广泛的两种技术。x线乳房x线造影是目前符合乳腺癌筛查标准最高的主要筛查方法。但假阴性率较高，为4% ~ 34%。由于电离x射线，乳房x光检查也可能导致癌症生长[7,8]。

多频电阻抗谱(EIS)是早期诊断癌症的医学策略之一。这项技术是基于评估身体组织的导电性。EIS方法通过区分组织的电阻抗差异发挥作用。测量组织阻抗可以帮助我们计算不同组织的电阻抗的差异。身体阻抗计算在50个采样频率从300Hz到1MHz。由于组织界面和细胞壁的导电特性，预计电流将以低频率通过细胞外水(ECW)。由于在较高频率时没有电容迹，电流将通过所有的材料。EIS法[9]可同时测定ECW和细胞内水(ICW)。

在这篇论文中，作者提出了无创和低成本的EIS仪器(EIS- probe和EIS- hb方法)，以区分乳腺癌早期阶段的乳腺癌组织和健康的乳腺组织，并将评估该设备的敏感性水平。这些装置的特点、方法和结果将在下面的章节中解释。这个实验扩展了Grewal和Moghadam之前的研究[10-12]。由于这些设备已经在健康受试者身上进行了测试，因此这一阶段的研究重点是乳腺癌患者。本文对其临床过程和结果作了详细说明。

方法

在本研究中，我们使用了与Grewal和Moghadam之前对皮肤癌的研究相同的方法[10,11]。这项技术对皮肤癌的治疗效果很好，这促使我们对已知也患有乳腺癌的受试者进行探针敏感性的研究。本研究是在乳腺癌组织及其对侧健康部位进行的。这项合作研究是由弗雷泽卫生局和吉姆帕蒂森门诊护理和手术中心(JPOCSC)完成的。本临床实验弗雷泽健康研究伦理委员会的研究编号为FHREB2014-065，西蒙弗雷泽大学伦理委员会的研究编号为2015s0156。这项研究的负责人是Farid Golnaraghi博士(西蒙弗雷泽大学)和Rhonda Janzen博士(JPOCSC)。我们的设备拥有加拿大卫生部II类研究测试授权。

理论

在本研究中，所有的数据都是在300Hz到1MHz的有限频率范围内收集的。因此，EIS方法的活组织导纳由以下公式1[13]定义。

情商。

在哪里Y是组织的导纳。因此,G而且B分别为组织电导和电纳。G₀为最低频率的导纳(f₀）;G_∞为最高频率的导纳(f_∞)．在方程1中,f_yc为Cole-Cole弧的峰值频率。推导出的频率和色散参数用f而且α分别为(13、14)。通过绘制B(组织的电纳)与G(组织电导)，得到如图1所示的圆弧。

图1所示。科尔-科尔型圆弧

根据杨的建议et al。在2008年，一个成熟的数据拟合技术是最小绝对偏差(LAD)。该优化方法从数据点中减少每个拟合数据，并使所有这些量的总和最小，通过以下公式2[15]确定最佳拟合数据集:

情商。

当建立最佳拟合数据集时，Cole-Cole模型的四个参数G₀，G_∞，α而且f_yc是派生的。

刘et al。提出了一种提取Cole-Cole四个参数的曲线拟合方法，即最小二乘法[13]。通过使用LSM方法，由于对误差函数[16]进行加权的各种技术，我们可以找到最佳的拟合值集(图2)。

图2。Cole-Cole模型电路

如图2所示，Cole-Cole模型建立在细胞内电阻与膜电容串联的基础上，膜电容与细胞外电阻平行。在这个模型中,α= 1表示膜电容是理想的，前者在复平面正截面上是一个完整的半圆。每当α不等于1，则得到一个圆心低于实轴的圆弧。计算三个主要的Cole-Cole参数，如公式3所示

情商。

本研究的目的是在使用两种不同的拟合方法(LAD和LSM误差函数)时，比较ei - probe和ei - hb技术之间的灵敏度水平(图3)。

图3。仪器设置照片(eas - probe)

仪表安装

在本研究中，使用了两种不同的电阻抗设置来评估活体组织的电特性。第一个装置是ei - hb装置，包括两个来自Covidien的预凝胶传感电极(导电粘合剂水凝胶)，阻抗分光镜HF2IS和反阻抗放大器HF2TA (TA)，均由苏黎世仪器公司制造。在1µHz到50 MHz的范围内，HF2IS提供两个输出(高频输出)，对于多达8个正弦的线性混合。HF2IS的采样速率为210 M样品/s。采用扫频法获得多频映射。复电导率和介电常数可以通过频率扫描得到。该装置能够评估多个频率，具有很高的灵敏度和准确的阻抗测量。该装置具有相移精确、动态预留量高、零漂移和正交性等四个特点，是其他有效模拟装置中较好的选择。通过使用这种设置，也可以从噪声和低电压集中得到频率响应。

测量生物组织电学特性的常用方法有两点和四点测量技术。本研究采用两点测量法提取乳腺组织阻抗。输出信号1伏振幅(V_z)由HF2IS生成。在这种设置中，一个电极(参考电极)固定在HF2IS输出端并位于患者的手掌上，而另一个电极(测量电极)连接到HF2IS输入端并粘附在患者的乳房上。Cole-Cole模型通过与组织接触的测量电极评估输出信号来定义组织的特性。参比电极使用阻抗分光镜的输入电压(1伏)到组织。为了获得组织在300Hz - 1MHz范围内的阻抗谱，输入电压在该范围内扫过。我_z是由测量电极测量的流过组织的电流。通过这两个V_z而且我_z，则阻抗谱可由下式求得:

Eq。4

导电性胸肌被视为等电位板[17]。当前(我_z)通过患者的手掌到手臂，到达胸肌。因此，通过将测量电极连接在乳房上，传入的电流(我_z)可以被感知。癌症乳房和健康乳房的功能不一样。复阻抗公式计算如下:

情商。

该装置对组织的电阻抗的大小和相位进行评估，用它们来说明组织的阻抗。提出了MATLAB软件作为微控制器和HF2IS数据的接收端。

第二种设置(eas - probe)硬件设计与第一种设置相近，但其电极和安装位置不同。在该装置中，两个E206 Ag/AgCl电极球(2.0mm电极)被用作参考电极和测量电极。图3显示了探头的照片。参考电极和测量电极在这个探头上的距离是3厘米。在测量乳房电阻抗时，参比电极向乳房组织施加一伏特振幅的正弦波，测量电极(距离参比电极3厘米)捕捉电流(我_z)，它正在穿过乳腺组织。输入电压的频率从300Hz切换到1mhz。在开始每次测试之前，将Spectra 360电极凝胶应用于参考电极和测量电极，作为电极和皮肤之间的连接器，以减少它们之间的连接阻抗的影响。

检查程序和患者信息

患者被要求平卧，放松。测试地点的皮肤用酒精准备垫清洁。对于第一个探针，预先凝胶电极被安装在乳房表面，然后由技术人员收集数据。对于第二次设置(EIS- probe)，在使用前将导电凝胶放置在探针的EIS电极上。技术人员对每个乳房施加恒定的压力，类似于超声波测试。为了防止测量误差，每次测试都要重复三到五次。同样的程序也在每个病人的健康对侧部位进行比较。

图4显示了自愿参加实验的患者(受试者编号2至10)的肿瘤位置。所有患者在参与本研究前均表示同意。

图4。每个参与实验的病人肿瘤的位置

表1为自愿参加实验的患者信息。1号患者因乳房过大，既往活检经验丰富，无法用于本实验。

表1。10名参与实验的患者的信息

病人	肿瘤的位置	肿瘤类型	肿瘤大小	年龄	性
1	不确定的	不确定的	不确定的	53	女
2	左胸，3-4点钟方向	分成小叶的质量	2.2 * 1.7 * 1.7厘米	62	女
3.	左胸，1点钟方向	性导管癌	-	84	女
4	右胸，9点钟方向	乳房癌	7毫米	79	女
5	左胸，两点钟方向	BIRADS	2.5 * 1.7 * 3.5厘米	44	女
6	右胸，1点钟方向	固体	2.4厘米	42	女
7	右胸，10-11点钟方向	BI-RADS 4摄氏度	23 * 22 * 15毫米	59	女
8	左胸，12点钟方向	分成小叶的病变	最大暗淡1.6厘米。	56	女
9	左胸，2-3方向	固体损伤	11 * 7 * 5毫米	63	女
10	左胸，5点钟方向	浸润性导管癌	1.7 * 1.2 * 2.4厘米	53	女

利用LAD和LSM方法对采集的数据进行了特征提取。以下部分将对这些方法的结果进行全面解释。

结果

本研究采用LAD和LSM两种误差函数对每台设备的数据进行分析。研究了提取Cole-Cole参数的误差函数，并在此基础上定义了EIS-Probe和EIS-HB方法的灵敏度已对癌症患者进行实验。

在图5中，计算出的每个被测物的电导与EIS-HB方法和EIS-Probe的电纳之间的关系。

图5。9例患者癌变部位和健康部位Nyquist图a)使用EIS- hb法b)使用EIS探针

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本节还提供了使用两种评估方法的EIS-HB方法和EIS-Probe的图。对于这两种设置，我们用LAD和LSM评价方法从多频率测量数据中提取出Rint、rex和Cm (Cole-Cole电路的三个元素)柱状图。这些数据通过对每个患者使用50个频率在300Hz-1MHz范围内的样本进行重构。

EIS-HB /小伙子技术

图6至图9的x轴表示患者数量，y轴表示癌变组织的Cole-Cole参数比值(R_在，R_ext而且C_米)根据每个受试者的健康组织的科尔-科尔参数。这些测试根据每个人的情况进行了三到五次，以防止进一步的错误。

图6。R_在，R_ext和C_米9例患者柱状图采用EIS-HB法和LAD误差函数

图7。R_在，R_ext而且C_米9例患者柱状图采用EIS-HB法和LSM误差函数

图8。R_在，R_ext而且C_米9例患者柱状图采用EIS-Probe和LAD误差函数

图9。R_在，R_ext而且C_米9例患者柱状图采用EIS-Probe和LSM误差函数

癌变内阻、外阻、膜电容分别与健康内阻、外阻、膜电容的比值如图6所示。该图展示了基于LAD误差函数分析的ei - hb器件的数据。

图6显示，7名受试者(患者#1、#4、#5、#6、#7、#8和#10)的健康组织与癌组织相比具有更高的内部阻力，而外部阻力则减少到5名受试者。

7例被试癌区膜电容高于健康区膜电容。

EIS-HB / LSM技术

的R_在，R_ext而且C_米癌变乳房除以健康乳房的所有患者的数值如图7所示;采用EIS-HB法和LSM评价技术对9例患者进行了比较。

的趋势R_在9个病人中有7个是一致的(健康>癌)。健康位点的外部抗性(R_ext)也高于其癌变部位的外部抗性。另外，7例癌性部位的膜电容低于其健康部位的膜电容。

EIS-probe /小伙子技术

第一个装置的柱状图显示肿瘤的存在和在Cole-Cole参数上的一致趋势。为了更好的特征提取和更简单的测试过程，我们使用EIS-Probe捕获三个Cole-Cole电路元件(R_在，R_ext而且C_米)．图8是用LAD法在相同频率范围(300Hz-1MHz)下，对既往患者健康细胞的癌性细胞内电阻、细胞外电阻和膜电容进行评估。

癌变的网站的R_在七分之一的病人比他们的R_在对侧健康部位的R_ext而且C_米6名患者和5名患者(共9名患者)分别遵循相同的趋势。

EIS-probe / LSM技术

图6显示了癌变乳房的Cole-Cole参数与健康乳房的比值。R_在，R_ext而且C_米9例(LSM评价)。通过已实验表明，LSM的结果具有良好的应用前景，在相同的患者中具有较好的一致性。在实验的最后一部分，我们以与前面测试程序相同的方式呈现测试结果。在这种情况下,R_在，R_ext而且C_米(癌变部位/健康部位)由LSM提取，如图9所示。

的R_在8名受试者的癌癌部位与对侧健康部位相比价值较低。的C_米在7名受试者(2至8名患者)中显示出与Rint相同的趋势R_ext6例患者的癌灶高于对侧健康灶。

讨论

在本文中我们采用EIS测量人体乳腺组织电阻抗特性的探针。通过集成软件，该探针已成功地用于一组癌症患者的组织特性表征。

总的来说，使用EIS-Probe和EIS-HB方法，结合LSM误差函数，增加了癌症检测的机会。如图6至图9所示，乳腺癌乳房数据与其对侧部位之间有显著差异。

在本实验中，癌乳腺的膜电容低于健康乳腺。两者趋势一致，灵敏度为77.8%，与目前有效的癌症检测技术相比，这是一个很高的灵敏度百分比。

健康乳房的细胞内阻力值较高，这与文献[18]一致。EIS-HB装置的灵敏度为77.8%，符合这一趋势，而eis探针的灵敏度高于第一次设置(88.9%)。

EIS-Probe法和EIS-HB法对细胞外耐药性的敏感性分别为66.7%和55.6%。在使用EIS-Probe时，癌组织的细胞外电阻值较高。相比之下，当使用EIS-HB法时，癌组织的细胞外耐药性值较低。

因此，膜电容和细胞内电阻是所有三个Cole-Cole参数中最可靠的特征(使用EIS-Probe或带有LSM的EIS-HB方法)。在本研究中，一致性趋势和高灵敏度使其成为癌症诊断的可行选择。此外，这两种开发的装置可以作为辅助设备与乳房x光检查和超声检查结合使用，以增加癌症早期发现的机会。

用LAD方法分析两种器件的数据时，总性能都有所下降。EIS探头的灵敏度C_米，R_ext而且R_在分别为55.6%、66.7%和77.8%。通过使用LAD误差函数，EIS-HB设置描述了比EIS-Probe更高的总体灵敏度。在这种情况下，膜电容和细胞内电阻的灵敏度相同，为77.8%，而细胞外电阻的灵敏度较低，为55.6%。尽管LAD方法的结果不太令人满意，但在两种装置中，科尔-科尔参数从癌症乳房到健康乳房遵循相同的趋势。

设置(EIS-Probe和EIS-HB方法)具有较高的灵敏度，同时使用LSM误差函数提取其三个主要的Cole-Cole特征。因此，强烈建议使用LSM函数来评估乳腺组织的生物阻抗。

在进一步的研究中，eis探针还需要进一步改进。问题是，EIS-Probe是压力敏感的。对于EIS-HB方法来说，这个问题不是一个有效的问题，因为电极贴在乳房表面，因此，在数据收集过程中不涉及人员接触。然而，EIS-Probe需要在测试过程中施加恒定的压力，这为人为错误留下了空间。通过在EIS-Probe的手柄上附加一个合适的压力指示器，我们可以克服这个问题。

结论

EIS-Probe和EIS-HB方法是一种廉价、无创的恶性组织检测设备。总体目标是确保早期诊断、更容易的预后和更低的死亡率。

通过对健康受试者的测试，验证了EIS-Probe和EIS-HB方法的性能。因此，研究的下一阶段是在癌症患者身上测试这种设备。在目前的实验中，利用乳房的电阻抗来提取乳房的电特性(Cole-Cole参数)。该测试已在10名被诊断为乳腺癌的患者身上进行;但1号患者由于乳房较大，既往多次活检，数据不可靠。

数据表明，当使用LSM误差函数对数据进行分析时，EIS-Probe和EIS-HB方法的性能最好。使用LAD技术检查收集的数据在从对侧部位检测恶性乳腺方面不如LSM成功。

综上所述，LSM误差函数具有较高的灵敏度，是我们未来实验的选择。EIS-Probe和EIS-HB方法能够评估组织的电学特性，包括细胞内电阻、细胞外电阻和膜电容。此外，通过确定组织参数的变化，他们能够从健康组织中检测出癌变组织。为了开发这些设置，需要一个自动分类器来在没有人类交互的情况下对恶性组织和健康组织进行分类。

EIS-Probe和EIS-HB方法可作为乳房x线摄影和超声的辅助工具，在各种乳腺癌的早期阶段进行检测。正如它所显示的，这些技术适用于临床环境，并准备在更大的癌症患者群体中进行测试。

确认

作者感谢所有参与这项研究的人。作者希望感谢Jim Pattison诊所的Jana Park、Sara O’shaughnessy、Susan Chunick和Parveen Sangha对弗雷泽健康的友好帮助。该项目的财政支持部分由加拿大自然科学和工程研究理事会(NSERC)提供。

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