内皮负责心血管系统和其他器官的内稳态,通过产生和分泌分子信号,激活和升级许多细胞表面受体的表达,包括内皮细胞本身,这是一种自我延续的状态,随着时间的推移而加速,直到特定的机制阻止信号。大多数内皮祖细胞(EPCs)驻留在骨髓内的小龛中,只有当特定的触发器被激活时(如缺血或氧化自由基的增加或其他炎症触发器被激活)才会被“按需”释放,将它们招募到最需要它们的血管再生的偏远缺血区域。通过将细胞从它们的生态位中动员起来,再生系统可以产生新的血管——血管新生或血管新生。
主要的内皮细胞
血管生成是一个涉及干细胞动员和从现有血管中生成新血管的过程。血管发生是由内皮干细胞和内皮祖细胞[2]从头开始构建新血管的过程。这个过程开始于核心边缘的一群原代细胞(血管细胞),由[3]中心的造血细胞组成。这两种细胞有共同的特征,如遗传标记胎儿肝激酶(Flk-1),具有免疫球蛋白样和egf样结构域的酪氨酸激酶1(Tie-2)和集群的区别(CD) 34。人们普遍认为,所有这些细胞都来自同一个古老的共同“父亲”[3,4]。
外周血中的造血干细胞是从骨髓中分离出来的循环干细胞[5]。Asahara发现标记CD34在所有造血干细胞上都有表达,但当这些细胞成熟并成为限定细胞时CD34就消失了[6,7]。血管内皮生长因子- Flk-1受体也出现了同样的现象,它是造血干细胞和原代内皮干细胞的特征,但在造血分化和成熟过程[8]中消失。
当内皮干细胞标记为CD34时+4周内培养成梭形细胞。在包被纤维连接蛋白的平板上培养,3天内分化成纺锤形细胞,并附着于平板[9]的底部。CD34-细胞没有附着在板的底部,在4周[9]后才开始附着在纤维连接蛋白板上。有趣的是,当两个细胞一起生长时,CD34+[6]早期广泛增殖并形成管状结构。CD34的联合生长-和CD34+细胞在12小时内产生菌落,其中大部分由CD34组成+标记的细胞,其特征是一个由圆形小细胞组成的核状岛,在这个核周围是梭形细胞,围绕着核,像“向日葵”。这些结构看起来像表皮细胞,是内皮细胞和血管[3]的起源。
在成熟和分化过程中,细胞表面标记物发生了变化。例如,CD34+生长在纤维连接蛋白94%上的细胞也有CD45+7天后消失的标记。只有16%的细胞从CD34开始+成熟后仍保留这个表面标记。27%发达Flk-1+标记,11%发展为CD34+/ Flk-1+细胞。内皮细胞标志物如E选择素,Tie-2, Flk-1, CD31和CD34在粘附细胞中更普遍,并粘附于板[6]底部。这些细胞分泌一氧化氮以响应乙酰胆碱,显然,这些细胞发展为内皮细胞是一个一氧化氮依赖通路[6]。
Asahara的另一项研究发现,这些具有表面受体Flk-1+或tie-2的内皮祖细胞参与了血管生成,这是干细胞募集到缺血损伤区域或需要血管再生区域的广义机制的一部分。
内皮祖细胞的特征
什么是真正的内皮干细胞?这个问题仍在争论中,这取决于细胞的位置以及它们的成熟和分化。这些细胞被定义为早期或年轻的内皮细胞或内皮祖细胞,在镰状细胞性贫血[11]、败血性休克[12]和系统性红斑狼疮[13]患者中发现。范式是,这些细胞是死亡的内皮细胞,在血流中脱落,但仍然不够清楚,也可能是从骨髓脱落[14-16]。为了探索这一谜题,我们对不同性别(男转女或男转女)的骨髓移植患者的外周血细胞进行了研究,发现移植后9天内皮细胞为受体的表型细胞,即这些内皮细胞属于受体的血管[17]。然而,后期出现的内皮细胞集落具有供体的表型特征,它们有能力在27天内增殖1000倍,而早期生长细胞不能以相同的速度增殖。另一种解释是,我们可能会在外周血中发现几种年轻的早期内皮细胞,它们有的来源于骨髓,有的来源于外周血血管的内皮细胞。为了区分不同种类的细胞,我们必须使用功能标记,如培养中的生长和菌落的形态,以区分我们在外周血中发现的这两组细胞的起源[18,19]。
普遍的共识是,大多数的再生细胞,建立新的血管和修复损伤的细胞来自骨髓,其中大多数(>90%)表达标志物血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)、CD34和CD45 -一种表征成熟内皮细胞[20]的标记物,在培养7天后(纤维连接蛋白镀板)冯·血友病因子标记物出现[21]。随着时间的推移,CD34+/ VEGFR-2+细胞的行为就像一群被定义为内皮干细胞的细胞。然而,许多成熟的内皮细胞在其细胞表面具有这两种标记物,因此有必要细化定义。干细胞的另一个标志是CD133,这是一种功能尚不完全清楚的糖蛋白,但它定义了具有多能分化成不同类型细胞[22]的造血干细胞。CD133只在干细胞上表达,而不在成熟细胞[23]上表达+/ CD133+增殖并形成内皮细胞菌落[23-25]。另一类细胞由CD34定义+/ VEGFR-2+/ CD133-它们分化和成为成熟内皮细胞的能力有限(图1)[26]。
图1所示。内皮祖细胞的发展由造血干细胞
内皮祖细胞的动员
为了高效,干细胞必须有能力平稳而快速地动员到需要的区域。血管内皮生长因子(VEGF)是一种强大的力量,参与动员和指导细胞再生区域。在缺血区或恶性肿瘤中,VEGF表达呈指数增长[27,28]。另一种参与动员的有效肽是缺氧诱导因子(HIF-1)[29-33]。生长因子如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在急性血管事件和急性应激中也与VEGF一起促进干细胞动员[34,35]。
雌激素对动员骨髓干细胞形成血管有积极作用。注射雌激素的小鼠其内皮细胞再生更快更有效[36,37]。雌激素的作用是通过激活一氧化氮合酶内皮型一氧化氮合酶的一氧化氮依赖途径实现的,这种酶似乎在激活和动员来自骨髓的干细胞方面起着关键作用[36,38]。
他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)已被证实可增加外周血内皮祖细胞水平和血管再生[39,40]。冠状动脉疾病患者内皮祖细胞CD34水平低+/ VEGFR-2+在治疗7天后,他汀类药物显著提高了患者的水平(翻倍)。
有阻断血管生成的药物,如血管抑制素和内皮抑制素——阻断血管再生。有一些想法是如何将干细胞从它们的生态位中分离出来,比如使用趋化因子受体4号(CXCR4)抑制剂(Blumet al。细胞疗法2009)或激活金属蛋白酶,破坏细胞和结缔组织之间的桥梁[43,44]。
众所周知,糖尿病(DM)是心血管系统的主要受累。血管生成受损、氧化应激和炎症都可能是DM及其心血管并发症复杂性的混杂因素。氧化应激被认为是内皮祖细胞功能障碍的关键因素。研究发现糖尿病小鼠血清和骨髓中高迁移率组盒-1 (HMGB-1)表达上调。晚期糖基化和产生(AGEs)诱导内皮祖细胞中HMGB-1的表达。n -乙酰半胱氨酸(NAC)对氧化应激的抑制作用抑制AGEs诱导的HMGB-1。HMGB-1可能在糖尿病诱导的EPCs氧化应激中发挥重要作用,并可能是DM[45]中导致心血管疾病的机制途径的重要组成部分。
内皮祖细胞和癌症
研究表明,内皮祖细胞在癌症中被激活并参与血管生成和血管生成,主要发生在发转移阶段。人们认为,这一过程发生在我们能够记录到远处的临床浸润(转移)之前[46-50]。关于这个问题有两种理论——一种理论认为这些内皮祖细胞会侵入肿瘤本身的内皮细胞,另一种理论认为这些细胞会侵入肿瘤周围的区域,并分泌肽和生长因子来促进血管生成。例如,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可上调血管生成和血管生成,同时已被证明可增强癌变过程[51]。癌细胞的增殖依赖于血管的供应,没有Id肽的敲除小鼠由于缺乏血管供应[52],无法在体内生长癌症肿瘤。这些基因缺失的老鼠比没有这种基因改变的老鼠活得更久。另一方面,当健康供体(健康小鼠)的干细胞注射到这些敲除小鼠体内时,它改善了血管生长,癌细胞开始以与正常小鼠相同的速度增殖。
儿童癌症治疗期间的放射治疗增加了成年后患心血管疾病的可能性。内皮祖细胞可能受到辐射的影响,并可能影响未来的血管结局。Pradhan等人的一项研究表明,在接受放射治疗的儿童癌症幸存者中,内皮集落形成细胞(ECFCs)和循环内皮细胞(CECs)都受到抑制。这表明ecfc可能是血管损伤的生物标志物,并可能有助于确定有成年心血管疾病风险的幸存者[54]。
心血管疾病中的内皮祖细胞
在[55]心肌梗死区周围,内皮祖细胞穿透血管内皮。有心肌梗死的无腺大鼠在移植前接受了G-CSF治疗的人CD34+细胞后,在梗死区周围形成了更多的血管系统,远远多于未移植这些细胞的大鼠[16]。在大鼠心肌梗死区检测到人内皮细胞,这证明了移植细胞参与心肌梗死后血管生成的能力。移植CD34+细胞[16]后,大鼠梗死区凋亡明显减少。
内皮祖细胞在血管再生中的作用
动脉粥样硬化是一种退行性过程,会导致内皮损伤和功能障碍。这是一个长期的过程,在高血压、吸烟、高脂血症、衰老和绝经后妇女等情况下会加速和加剧。这些过程导致慢性炎症、内皮损伤和功能障碍以及动脉粥样硬化斑块[55]。同时,游离氧自由基导致细胞凋亡,从而进一步加速动脉粥样硬化过程[56-58]。过去,人们认为再生过程和“损伤控制”是由驻留细胞处理的,因此邻近细胞分泌的因子可以“处理”受损的内皮细胞,并为再生[59]提供必要的供应。现在已经证实,受损内皮细胞的再生是由来自骨髓龛和驻留干细胞(驻留在血管床和血管壁内的干细胞)[60]的内皮干细胞进行的。健康的啮齿类动物接受他汀类药物治疗后,受损的内皮细胞修复速度更快,这些啮齿类动物循环中的干细胞数量显著增加。他汀类药物治疗鼠的干细胞对缺血的反应更强、更有力,且往往更快、更恰当地到达受损的内皮[61,62]。
Apo E-/-小鼠被用作侵袭性动脉粥样硬化模型。当将内皮祖细胞注射到这些敲除小鼠体内时,与对照动物相比,它们的动脉粥样硬化的侵袭性较低[63]。胆固醇水平无明显变化,内皮细胞再生速度明显加快。
年龄也会影响血管再生和修复的功能。年轻Apo E-/-小鼠的内皮祖细胞比老年Apo E-/-小鼠的干细胞具有更强的内皮细胞再生能力。移植年轻小鼠的内皮祖细胞后,Apo E-/-小鼠内膜细胞的端粒变长,这是支持先前研究发现衰老与内皮、衰老与内皮功能障碍、衰老与动脉粥样硬化之间存在联系的又一证据[64]。这些研究告诉我们内皮干细胞在血管再生中的重要性,以及衰老的一般现象——年龄较大的动物更容易发生动脉粥样硬化,因为它们的内皮祖干细胞的功能受损。
在人类中,患有动脉粥样硬化(如糖尿病或高胆固醇血症)的受试者内皮祖细胞较少,其功能受损[65-68]。在健康的人类受试者中,死亡风险(Framingham评分)与从外周血[19]中培养的内皮祖干细胞菌落的能力呈负相关。外周血内皮祖细胞水平预测血管反应性(内皮功能的一种表达),比传统危险因素更能预测未来心血管事件和死亡的风险[19]。这些来自有心血管危险因素的患者的细胞表现出加速衰老和较高的凋亡率。其中一种假设是,在极端条件下,骨髓产生和动员干细胞的能力是有一定限度的,在某一阶段之后,骨髓普遍处于衰竭状态,不再有能力产生和动员这些细胞到需要的区域。这一理论得到了动物模型(Apo E-/-小鼠)研究的支持,该动物模型中内皮祖细胞数量较少,功能受损,这是一种随着时间推移而恶化的进行性状况[63,64]。
血管内皮的保存也由内皮祖细胞保存。这些细胞已被证明与受损血管的再生内皮结合[69],与移植器官的小血管结合,使移植器官的新血管再生[70,71]。
人类研究表明,冠状动脉再狭窄复发患者的内皮干细胞数量低于无再狭窄复发患者,再狭窄事件较少[72,73]。
外泌体是旁分泌的关键成分,可能对血管疾病有保护作用。最近,李等.[74]发现内皮祖细胞衍生的外泌体在大鼠颈动脉内皮损伤后加速再内皮化。它们还能改善内皮细胞的迁移和增殖,并可能促进内皮损伤后的血管修复[74]。
干细胞移植在急性心肌梗死(AMI)中的应用
一些人类临床试验已经通过在急性心肌梗死期间将内皮祖细胞注射到冠状动脉循环中,将内皮祖细胞移植到心肌中——急性心肌梗死中祖细胞移植和再生增强(TOPCARE-AMI)[75-77],证明了移植后6个月射血分数提高了6% - 9%,收缩末端直径减小。这些研究表明,在急性心肌梗死患者的急性期,自体干细胞注射冠状动脉是一种安全可行的方法,可以改善心脏功能和患者的功能评分。心肌功能的改善是心肌梗死时受损区域功能的改善所致。
在另一项临床研究中,在急性心肌梗死(修补-AMI)中富集的祖细胞和梗死重塑后注入内皮祖细胞两次[79],发现射血分数显著改善,复发性缺血事件降低,再梗死,与未接受干细胞移植的患者相比,即使在AMI和移植后1年,接受干细胞移植的患者也需要血管重建。射血分数低于48.9%的患者获益最多。这些患者在左心室射血分数和临床血流动力学参数方面有最显著的改善。这意味着更多的临床重症患者从该手术中获益更多。
一项研究比较了两种细胞——自体骨髓全白细胞和来自外周血的内皮祖细胞——在急性心肌梗死(原发性PCI)中打开动脉4天后移植到冠状动脉,发现AMI后4个月和12个月左心室射血分数的改善没有差异(TOPCARE研究)[80]。另一项研究是在AMI后3个月将自体全白细胞或内皮祖细胞注入冠状动脉系统,发现自体全骨髓白细胞对改善左心室射血分数有更好的反应[76]。
一项包含999名患者的18项临床干细胞移植试验(细胞移植到心脏)的meta分析发现,左心室射血分数随着收缩端直径的减小而改善[78]。这些患者的MRI随访研究发现,疤痕组织明显变小,一般来说,左心室舒张末期容积变小,疤痕区域收缩改善,左心室功能改善[78]。
移植的时间是另一个问题——没有明确的结论——但是修复-AMI研究发现,在AMI后4天内进行移植的患者,射血分数和其他参数没有改善,但之后的移植(AMI后4 - 8天之间)显示左心室射血分数更好[79]。
一项人类研究发现,年龄和冠状动脉疾病会损害循环血管生成细胞(angiogenic cells, CACs)的功能[80]。CACs是一种外周血细胞,其功能能力与心血管风险呈负相关。Chen等人发现,内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因cDNA腺病毒的转导增加了植入CACs的心肌梗死后小鼠的一氧化氮产生、迁移和心功能。这一发现对于提高老年供体的效率尤为重要,老年供体的冠状动脉疾病患者的CACs中eNOS基因治疗可能改善自体细胞治疗的结果[80]。
干细胞移植治疗不稳定型心绞痛
心肌内注射CD34+采用心内膜电磁测绘系统(ACT-45CMI研究)对167例严重不稳定型心绞痛患者进行了细胞检测[80]。移植术后6个月和12个月内胸痛频率降低,运动能力显著改善,死亡率显著降低。另一组24例不稳定型心绞痛患者CD34+G-CSF在细胞体外升级后注入细胞。与接受安慰剂治疗的患者相比,接受细胞治疗的患者胸痛的频率(在强度和频率上)都有所降低,使用硝酸甘油的次数也有所减少,运动表现也更好[81]。在另一项研究中,CD34+通过冠状动脉向112例重度不稳定型心绞痛患者注射细胞,这种治疗有助于改善临床胸痛和运动时间[82]。
在另一项研究中,28名患有严重稳定型心绞痛的患者没有进一步的可选治疗,在安慰剂对照研究中,将100万或200万自体细胞注入心肌。研究发现,所有接受细胞治疗的患者临床心绞痛症状均有所改善,生活质量和运动耐受力均有所改善[83]。更多的研究支持这些发现[80,84-86],但现在看来,注射方法和方法对干预的成功很重要。最可靠和有效的方法是在NOGA系统[NOGA- xp心脏导航系统(强生公司Cordis公司的生物制剂输送系统集团;加州Irwindale)][81]。
总结
“干细胞治疗是新一代的抗生素”,再生医学和干细胞移植已经成为医学中最有前途和吸引力的领域之一,充满了希望和希望。
在心血管医学中,干细胞移植似乎是目前治疗心脏病和心力衰竭患者的一种非常有吸引力的替代方法,在预防动脉粥样硬化方面也是如此。
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